Невромеланин при болестта на Паркинсон: тирозин хидроксилаза и тирозиназа част 3

Като алтернатива, NM в DA невроните обикновено се счита за действащ за невропротекция, тъй като NM инактивира токсичните видове свободни радикали чрез способността си да хелатира преходни метали, особено желязо. Желязото също се натрупва в DA неврони [112,115–117].

DA невроните са вид неврони в мозъка, които често са тясно свързани с поведение като награда, внимание и мотивация. Въпреки това, тъй като изследванията продължават да се задълбочават, учените са открили, че DA невроните също могат да бъдат тясно свързани с паметта.

Изследователите веднъж откриха в експерименти с мишки, че активирането на DA неврони може да подобри представянето на мишките при задачи за пространствено и обектно разпознаване, което илюстрира положителното въздействие на DA невроните върху способността за памет. Освен това при хората е установено, че DA невроните са свързани с формирането и поддържането на паметта и също така играят важна роля в ученето и когнитивните функции.

По-конкретно, DA невроните споделят невронна верига, наречена "хипокампално-вентрална 'VTA' област" (HP/VTA), за която се смята, че има дълбок ефект върху паметта и емоционалното поведение. Когато човек учи нови неща, DA невроните се активират и освобождават химикали като допамин, за да подобрят ефекта на учене и да подобрят паметта на мозъка за стимула. Ето защо, когато учите, ще се чувствате развълнувани и щастливи, а също така е лесно да запомните какво сте научили.

В допълнение, изследванията показват, че DA невроните също могат да ни помогнат да съхраняваме по-добре информация чрез контролиране на погледа на очите, което също е известно като „визуално индуцирана модулирана памет“. Изследователите са открили, че когато очите ни сканират обекти, които искаме да запомним, DA невроните се активират и ни помагат да съхраняваме по-добре тази информация.

Накратко, въпреки че ролята на DA невроните в мозъка е много сложна, нейното въздействие върху паметта е много положително и положително. Затова трябва да се грижим добре за нашите неврони и да подобряваме паметта и когнитивните си функции чрез учене, упражнения и здравословен начин на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Желязото е свързано с NM във формата на двувалентно (II) желязо, редокс-активна форма, която участва в подобна на Fenton реакция за получаване на токсични видове свободни радикали. NM също елиминира различни токсични вещества в цитоплазмата.

По този начин NM може да действа за невропротекция също in vivo. Въпреки това, по време на развитието на PD, освобождаването на токсични вещества, свързани с NM поради вътреклетъчно разграждане на NM, може да доведе до активиране на микроглия за освобождаване на цитотоксични цитокини, които предизвикват невровъзпаление и невродегенерация [78,118]. PD възниква спонтанно само при хора.

За да се произведе фенотип на PD в различни модели на PD при бозайници като мишки и плъхове, които почти нямат NM в мозъка, е необходимо да се задейства невродегенерацията на DA от някои токсични химикали като 1-фенил-4- метил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP), който инхибира митохондриалния комплекс I [97].

Групата на Вила съобщава, че натрупването на N в DA неврони по време на стареене над прага причинява смърт на DA неврони и фенотип на PD [119–121]. Те създадоха плъши модел на човешки PD чрез свръхекспресия на човешки NM в десния SNpc чрез стереотаксично инжектиране на адено-асоцииран вирусен (AAV) вектор, експресиращ човешка тирозиназа [119].

Плъховете показват зависимо от възрастта производство на човешки NM в черните DA неврони, до нива при възрастни хора. Вътреклетъчната N-агрегация над специфичен праг е свързана с зависим от възрастта фенотип на PD, включително хипокинезия.

Повишаването на лизозомната протеостаза намалява вътреклетъчния NM и предотвратява невродегенерацията при свръхекспресиращи тирозиназа плъхове. Вътреклетъчните нива на NM могат да определят прага за започване на PD. Освен това, извънклетъчният NM, изтекъл от deadNM-съдържащи DA неврони, може да активира микроглията, за да произведе невровъзпаление и допълнително да насърчи DA клетъчната смърт [122].

NM е горещ кандидат да предизвика PD и/или да доведе до прогресираща дегенерация на PD, но има нерешени проблеми, произтичащи от лечението на PD с леводопа: (1) Посмъртните данни не показват увеличение на NM при оцелелите NM, съдържащ допаминергични неврони на SN след дългосрочно лечение с леводопа и (2) дългосрочно лечение с леводопа не е показало значително увеличение в прогресията на PD.

Теорията за NM е подходяща за фенотиповете на човешкия sPD. В допълнение, има много доказателства за цитотоксичността на -синуклеин [10,19,123].

Наскоро ролята на NM в индуцирането на експресия и агрегация на -синуклеин беше предложена като механизъм за този пигмент за модулиране на невронната уязвимост при PD [124]. -Синуклеинът реагира с тирозиназата и химичните модификации на третирания с тирозиназа -синуклеин силно влияят на неговите агрегационни свойства и повишават токсичността, а -синуклеинът може да повлияе на синтеза на NM [125,126].

Редокс химията на желязото насърчава агрегацията на -синуклеин, а агрегатите протеин-метален комплекс са пряко включени в производството на ROS, изостряйки оксидативното увреждане [127]. Освен това, DA невроните лесно експресират MHC-I и индукцията на MHC-I се насърчава чрез активиране на микроглия или от -синуклеин, или от NM, както и от интерферон-гама или висок цитозолен DA и оксидативен стрес [128].

Активираната микроглия в мозъците на PD експресира основни молекули на комплекса за хистосъвместимост клас II (MHC-II). Броят на МНС-II положителните микроглии в SN и пътамена се увеличава с напредването на невронната дегенерация на SN [129].

Предложена е еволюционна теория, за да се обясни специфичната за човека PD въз основа на по-голямото развитие на човешкия мозъчен кортекс от това на базалните ганглии [130–132]. Клинично, PD е системно заболяване и е трудно да се обяснят дегенеративните процеси, особено във автономната нервна система, изключително чрез теорията на NM, въпреки че има натрупващи се доказателства, че патогенезата на PD е сложна и включва нарушения на енергийния метаболизъм, оксидативен стрес, протеазомни аномалии, натрупване на синуклеин, промени в метаболитите на чревната микробиота и невровъзпаление [133,134]. В този контекст, еволюционната гледна точка върху NM системата и -синуклеиновата система също представлява интерес.

4. Изводи

Смята се, че невромеланинът (NM) се синтезира по следния път: тирозин →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (неензимно оксидиране или тирозиназа) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

Намирането на невромеланин-специфична тирозиназа (активност) и DAC-автомераза (активност) остава за бъдещи изследвания като важен проблем в патофизиологията на PD. Счита се, че NM действа както за невропротекция, така и за клетъчна смърт на DAneurons в зависимост от вътреклетъчните нива на натрупване.

Патофизиологията на NM около -синуклеин е друг важен проект за изясняване на причината за PD.

Авторски принос: Концептуализация, всички автори; писане - подготовка на оригинална чернова, TN; писане - преглед и редактиране, KW, SI, HW и AN; визуализация, KW и AN Всички автори прочетоха и се съгласиха с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване не получи външно финансиране.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: Не е приложимо.

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Съкращения

Препратки

1. Какабелос, Р. Болест на Паркинсон: От патогенезата до фармакогеномиката. Вътр. J. Mol. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Балестрино, Р.; Шапира, AHV Болест на Паркинсон. Евро. акад. неврол. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Гуаданьоло, Д.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Генотип-фенотипни корелации при моногенна болест на Паркинсон: преглед на клинични и молекулярни находки. Отпред. неврол. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Лойд, КГ; Дейвидсън, Л.; Hornykiewicz, O. Неврохимията на болестта на Паркинсон: Ефект от терапията с L-DOPA. J. Pharmacol.Exp. Там. 1975, 153, 453–464.

5. Нагацу, Т.; Като, Т.; Нумата (Судо), Й.; Икута, К.; Сано, М.; Нагацу, И.; Кондо, Й.; Инагаки, С.; Иизука, Р.; Хори, А.; et al. Фенилетаноламин N-метилтрансфераза и други ензими на метаболизма на катехоламини в човешкия мозък. Clin. Чим. Acta 1977, 75, 221–232. [CrossRef]

6. Нагацу, Т.; Sawada, M. Биохимия на постморталните мозъци при болестта на Паркинсон: Исторически преглед и перспективи. J.Neural Transm. Доп. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Fahn, S. Медицинското лечение на болестта на Паркинсон от Джеймс Паркинсон до Джордж Коциас. пн. Разстройство. 2015, 30, 4–18. [Кръстосана препратка]

8. Нагацу, Т.; Sawada, M. L-DOPA терапия за болестта на Паркинсон: минало, настояще и бъдеще. Паркинсонизъм. Relat. Разстройство. 2009, 15, S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com