Невромеланин при болестта на Паркинсон: тирозин хидроксилаза и тирозиназа част 2

Периферният меланин в човешката кожа и коса се класифицира в два основни пигмента, т.е. черни до кафяви пигменти, наречени еумеланин (EM) и жълти до червеникавокафяви пигменти, наречени феомеланин (PM); EM се синтезира в отсъствието на цистеин, а PM се синтезира в присъствието на цистеин.

Меланинът е естествен пигмент, който има много ефекти върху човешкото тяло, като антиоксиданти, избелване и т.н. Сега проучванията са установили, че меланинът може също да помогне за подобряване на паметта, което ни позволява да постигнем по-добри резултати в ученето и паметта.

На първо място, меланинът помага за насърчаване на кръвообращението, което прави кръвообращението в различни части на тялото по-плавно, така че мозъкът да може да получава достатъчно храна и снабдяване с кислород. Това играе много важна роля за подобряване на паметта. Защото мозъкът се нуждае от много кислород и хранителни вещества, за да поддържа нормалното си функциониране, особено по отношение на ученето и паметта.

Второ, меланинът също е добро антиоксидантно вещество, което може ефективно да устои на свободните радикали в човешкото тяло. Изследванията показват, че свободните радикали могат да увредят нашите мозъчни клетки, като по този начин влияят на паметта ни. Следователно меланинът може да ни помогне да защитим мозъчните си клетки и да ги направим по-здрави, като по този начин подобряваме паметта си.

Освен това меланинът насърчава секрецията на растежни фактори, които помагат на нашите неврони да се свързват по-добре, като по този начин укрепват свързаността на невронната мрежа. Това е много важно по отношение на ученето и паметта, защото нашата памет се основава на невронни мрежи. Само когато тези неврони са свързани, могат да се формират спомени.

За да обобщим, меланинът играе много важна роля за подобряване на паметта. Може да насърчи кръвообращението и да помогне на мозъка ни да получи адекватно хранене и снабдяване с кислород; може също да устои на увреждането на свободните радикали и да защити здравето на мозъчните клетки; накрая, меланинът може също да насърчи свързването на невроните и да засили свързаността на невронните мрежи. Ето защо трябва правилно да консумираме меланин в ежедневието си, за да постигнем по-добро учене и ефекти на паметта. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Синтезът на NM в DA неврони е чрез допамин хинон (DAQ), докато синтезът на периферен меланин в кожата и косата е чрез DQ [29–31] (Фигура 4).

Още една разлика между синтеза на NM и периферния меланин е наличието на меланинов синтез на тирозиназа, който е ограничаващият скоростта ензим в синтеза на меланин в периферната кожа и коса [32–35], и наличието в синтеза на NM на тирозин хидроксилаза (тирозин{{ 3}}монооксигеназа (TH)), който е ограничаващият скоростта ензим на синтеза на катехоламини (DA, NE и епинефрин (EN)) в DA и NE неврони.

TH е анирон-съдържаща тетрахидробиоптерин (BH4)-зависима монооксигеназа [36-39] (Фигура 2). Меланинът в човешката кожа и коса се синтезира чрез окисляване на L-тирозин до DQ от мед-съдържащ ензим тирозиназа, в който DOPA е авто -активатор [32–35].

Тъй като се предполага споделена генетична чувствителност между кожен злокачествен меланом и PD [40–43], беше извършен анализ на редки варианти на гени за кожен злокачествен меланом при PD. Много редкият вариант на гена на тирозиназата, вариантът TYR p.V275F, е апатогенен алел за рецесивен албинизъм и е по-често срещан в случаите на PD, отколкото контролите в три независими кохорти.

Необходими са по-нататъшни проучвания в по-големи кохорти на PD, за да се определи точно ролята на тези гени/варианти в патогенезата на заболяването [40,42]. Наличието на NM се съобщава в мозъците на 25 субекта с албинизъм, за които обикновено се приема, че нямат тирозиназна активност [44].

Фигура 4. Път на биосинтеза, водещ до производството на еумеланин, феомеланин и невромеланин. (DAQ) DAquinone; (NEQ) NEquinone; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-дихидроксииндол; (5SCDA) 5-Сцистеинилдопамин; (5SCNE) 5-S-цистеинилнорепинефрин; (DQ) DOPAхинон; (DC) DOPAchrome; (DHICA) 5,6-дихидроксииндол-2-карбоксилова киселина; (5SCD) 5-S-цистеилдопа; (Tyr) тирозиназа; (Tyrp2)тирозиназа-свързан протеин 2; (Tyrp1) протеин, свързан с тирозиназа 1. Имената на ензимите са показани в курсив за по-голяма яснота. (O) представлява окислителите.

При биосинтезата на меланин на човешката кожа при липса на цистеин, DQ, образуван от тирозин, катализиран от тирозиназа, се превръща допълнително в допахром (DC) и след това чрез 5,6-дихидроксииндол (DHI) или 5,6-дихидроксииндол -2-карбоксилна киселина (DHICA), като последната се катализира от свързан с тирозиназа протеин 2 (Tyrp2, допахром таутомераза) [45,46].

Тирозиназата има оптимално рН от 7,4 и нейната активност се потиска значително при по-ниски стойности на рН [47]. Изследвани са ефектите на pH (5.3–7.3) върху превръщането на DC в DHI и DHICA и последващото окисление на DHI и DHICA до образуване на EM. Cu2+може също да катализира този процес [48].
Окислителната полимеризация на DHI и DHICA в различни съотношения произвежда ЕМ от черно до тъмно кафяво. Окислителната полимеризация на DHI се катализира директно от тирозиназа или индиректно от DQ, докато окислението на DHICA изглежда се катализира от свързан с тирозиназа протеин 1 (Tyrp1; DHICA оксидаза) поне при мишки [49,50].

Въпреки това, човешкият хомолог TYRP1 може да не действа по същия начин, както при мишки [51], и неговата точна ензимна функция при хора все още не е ясна.

В присъствието на цистеин DQ се превръща в 5-S-cysteinyldopa (5SCD) и 2-S-cysteinyldopa (2SCD), докато присъства цистеин [52,53]. Окисляването на CD протича чрез редокс обмен с DQ за образуване на хинонова форма.

Циклизирането и неговото пренареждане дават бензотиазинови междинни съединения, които се окисляват до образуване на PM [54,55] (Фигура 4).

За разлика от меланоцитите в кожата и косата, в нигростриаталните DA неврони, присъствието на тирозиназа за окисляването на DA все още е спорно [56–61]. В някои проучвания тирозиназната имунореактивност не е открита в човешки SN неврони [58,61], докато в други проучвания е доказано, че тирозиназата се експресира при ниски нива в човешкия мозък [57,59,60].

Едно проучване установи, че иРНК, протеин и ензимна активност на тирозиназа присъстват, но на едва забележими нива [60]. Както е описано по-горе, DA, който е прекурсор на NM в DA невроните, се синтезира от тирозин от два ензима: тирозин се окислява до L-DOPA от TH [36,38,39] и след това L-DOPA бързо се декарбоксилира до DA от ароматна L-аминокиселина декарбоксилаза (AADC, наричана още DOPA декарбоксилаза (DDC)).

Тъй като и TH, и AADC са цитозолицензими, DA, образувана в цитоплазмата, която е силно реактивна и лесно се автоокислява, бързо се транспортира в и стабилно съхранява в синаптичните везикули чрез везикуларен моноаминов транспортер-2 (VMAT-2) .

Има две хипотези за синтеза на NM от DA в DA неврони. Често срещана хипотеза е, че DA, синтезиран от тирозин от TH и AADC чрез DOPA, е неензимно преобразуван чрез автоокисление, вероятно с катализа от желязо или мед до еумеланов NM (euNM) и феомеланов NM (pheoNM) по подобни пътища като EM и PM синтез, катализиран от тирозиназа [23, 61,62].

Съобщава се, че в присъствието на цистеин, DA се окислява от Fe2+/Fe3+ или Mn2+, за да образува изомери на цистеинилдопамин (CDA) и свързани метаболити [63]. Cu2+ може също да окислява DA [62,64]. В допълнение към тези преходни метали е известно, че катализираните окисления, реактивните кислородни видове (ROS) като супероксиданион [65], хидроксилен радикал [66] и водороден пероксид в присъствието на пероксидаза [67] насърчават окисляването на DOPA за получаване на { {10}}S-cysteinyldopa (5SCD) и 2-S-cysteinyldopa (2SCD).

Другата хипотеза предполага наличието на тирозиназа за синтеза на pheoNM (както е обсъдено по-горе). В тази връзка, 5SCDA, основният изомер на CDA, е открит за първи път в човешкия мозък през 1985 г. [68]. След това се открива в хомогенати от бели дробове на плъх, приготвени в присъствието на DA [69]. Бяха открити повишени нива на 5SCDA в стриатума на морско свинче и нивата нарастват с възрастта [70].

Това е индикация за окисление на DA, протичащо в SN, което в крайна сметка води до образуването на NM (pheoNM). Съобщава се, че L-DOPA е субстрат на TH в присъствието на SH съединения в in vitro анализ на активността.

Теоретично, окисляването на L-DOPA от TH може да допринесе за образуването на NM (pheoNM) [71]. При липса на цистеин се смята, че DAQ се превръща в допаминхром (DAC) и след това чрез 5, {{3} }дихидроксииндол (DHI) (Фигура 4) към euNM.

Интересно е, че в Drosophila, ензим, катализиращ превръщането на DAC в DHI, наскоро беше пречистен и идентифициран [72]. По този начин би било интересно дали тази активност на тавтомеризация присъства в SN, тъй като DAC изглежда невротоксичен чрез свързване с протеини [62,64].

В присъствието на цистеин се смята, че DAQ се превръща в 5SCDA и 2SCDA и след това се превръща в pheoNM [25,27,73]. Смята се, че в NE невроните в LC, NE и цистеинил-NE са включени съответно в euNM и pheoNM [31].

Потенциалът за повърхностно окисление на човешки NM разкрива сферична архитектура с PM ядро ​​и EM повърхност [74]. Тази специална подредба на NM може да защити невротоксичния pheoNM чрез заобикалящия защитен euNM, стига euNM да присъства достатъчно. Смята се, че euNM действа като фотозащитен антиоксидант, а pheoNM като фототоксичен прооксидант [74].

NM е съставен заедно със сложни агрегати от окислени DA продукти, протеини и липиди, които са най-изобилни в SNpc [27,75,76]. NM пигментите се съдържат в органели с двойна мембрана заедно с липидни капчици и протеинова матрица [77].

Доминиращите липидни компоненти са долихол и долихоева киселина. Значителен брой гликолипиди, глицерофосфолипиди, глицеролипиди и сфинголипиди също са открити в NM [78,79].

Тези NM-съдържащи органели са специфичен тип лизозоми, получени от сливане с автофагични вакуоли [80]. Органелът, съдържащ невромеланин, има много бавен оборот по време на живота на неврона и представлява вътреклетъчно отделение на крайната дестинация за множество молекули, които не се разграждат от други системи [81].

3. Невромеланин (NM): Причината за болестта на Паркинсон?

Патофизиологията на PD остава неизвестна. Съществуват две хипотези за клетъчна смърт на DA неврони, базирани на два хистопатологични белега при PD, т.е.

Синуклеиновата хипотеза за възможния молекулярен механизъм на невронна смърт на DA неврони в sPD може да се обобщи, както следва: Митохондриалният оксидантен стрес от различни екзогенни или ендогенни фактори може да доведе до митохондриална дисфункция, особено сложни недостатъци [82–87], окисляване на DA в цитоплазмата [ 64,88,89], и образуване на натрупване на окислен DA, особено токсичен 3,4-дихидроксифенилацеталдехид (DOPAL), образуване на токсичен ROS, натрупване на цитотоксични фибриларни агрегати на -синуклеинови олигомери, дисфункция на митофагия/автофагия и невровъзпаление [90 –97].

Смята се, че DOPAL се натрупва в PD поради ниската алдехид дехидрогеназна активност, която окислява DOPAL до DOPAC в SN при PD [98] и DOPAL генерира потенциални реактивни междинни продукти като причинители на неговата невротоксичност [99,100]. От 1990 г. е установено, че телата на Lewy се състои основно от -синуклеинов протеин и че фибриларните олигомери, произведени от неправилно нагъване на протеина, са невротоксични и може да са свързани с причината за смъртта на DA клетки [95,101,102].

През 1997 г. е установено, че мутация на -синуклеиновия ген (SNCA) причинява фамилна PD (PARK1) [9,10]. Прион-подобни свойства на -синуклеин са предложени от Braak (хипотеза на Braak); -синуклеинът, произведен в червата или обонятелната луковица, може да се разпространи през вагусовия нерв или обонятелния път до средния мозък и базалните ганглии чрез трансфер от клетка към клетка [103–105]. - Синуклеиновите агрегати могат да се разпространяват от неврон на неврон, очевидно предавайки болестния процес през мозъка. Въпреки това, как точно -синуклеиновите агрегати се изграждат и разпространяват по този начин все още не е известно.

Друг въпрос е, че -синуклеинът не е специфичен за PD и се среща също така при болест на телцата на Lewy (LBD) и множествена системна атрофия (MSA) [106]. Предполага се, че агрегатите на -синуклеин при различни синуклеинопатии, PD и MSA, представляват различни конформационни щамове на -синуклеин [107].

Дори и с тези въпроси относно хипотезата за -синуклеин, -синуклеинът е обстойно изследван относно смъртта на DAneuron при PD. Протеинът p62 обикновено подпомага автофагията, система за управление на отпадъците, която помага на клетките да се отърват от потенциално вредни протеинови агрегати. В клетъчни и животински модели на PD, p62 е S-нитрозилиран при необичайно високи нива в засегнатите неврони.

Тази промяна на р62 инхибира автофагията, причинявайки натрупване на -синуклеинови агрегати, което от своя страна води до секреция на сегрегати от засегнатите неврони и някои от тези агрегати се поемат от близките неврони [108].

Има много препратки в подкрепа на цитотоксичните ефекти на -синуклеин in vitro, особено в системи за клетъчни култури [10, 20, 95]. Намаленият и оптимизиран вътреклетъчен пептид, извлечен от библиотека, предотвратява първичната нуклеация и токсичност на -синуклеин, без да повлиява липидното свързване [109].

Съобщава се за животински модел на PD с продромални симптоми като при PD при хора [110].

Синуклеиновият ген, SNCA, е рисков ген за sPD. Трансгенна мишка с бактериална изкуствена хромозома, съдържаща SNCA и нейния регион, регулиращ генната експресия, за да поддържа тогавашния модел на експресия на -синуклеин, показва продромални симптоми при човешки PD като RBD и аносмия без двигателни симптоми [110,111]. Този миши модел е подобен на човешкия sPD и показва, че -синуклеинът сам по себе си може да причини PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com