Невропатологични и биомаркерни находки при болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер: от протеинови агрегати до синаптична дисфункция

Резюме.

Има нарастващи доказателства, че болестта на Паркинсон (PD) и болестта на Алцхаймер (AD) споделят невропатологични отличителни белези, докато подобни видове биомаркери се прилагат и за двете. В този преглед имахме за цел да проучим приликите и разликите между PD и AD както на нивата на невропатологията, така и на биомаркерите, като се фокусираме специално върху протеиновите агрегати и дисфункцията на синапса. По този начин, амилоид-пептид (A) и тау лезии от типа на Алцхаймер са чести при PD, а -синуклеин тип Lewy агрегати са чести находки при AD. Съвременните невропатологични техники, добавящи към рутинната имунохистохимия, могат да разширят познанията ни за тези заболявания отвъд протеиновите агрегати и до техните пресинаптични и постсинаптични терминали, с потенциални механични и дори бъдещи терапевтични последици.

През последните години учените откриха силна връзка между синаптичната дисфункция и имунитета. Синаптичната дисфункция е увреждане, което възниква в нервната система, което засяга мисленето, паметта, чувствата и други аспекти на човешкото тяло и сериозно засяга ежедневния живот и работа на хората. Имунитетът се отнася до защитната способност на организма срещу нахлуването на различни патогени, които могат да защитят здравето ни.

Проучванията показват, че връзката между синаптичната дисфункция и имунитета е взаимозависима и взаимодейства една с друга. От една страна, имунната система може да регулира синаптичната функция и да намали честотата на синаптичната дисфункция. От друга страна, синаптичната дисфункция може да повлияе на имунитета и да увеличи риска от инфекция при хората.

Имунната система намалява случаите на синаптична дисфункция чрез серия от регулаторни механизми. В имунната система има имунни клетки, наречени макрофаги, които могат да премахват отпадъците и вредните вещества в синапсите и да поддържат нормалната функция на синапсите. В допълнение, определени молекули в имунната система могат да се свързват с молекули в невроните, за да регулират активността на невроните и да защитят здравето на невроните.

От своя страна синаптичната дисфункция може също да повлияе на състоянието на имунитета. Няколко проучвания показват, че хората със синаптична дисфункция имат лошо функционираща имунна система и са предразположени към инфекции от микроби и вируси. В допълнение, синаптичната дисфункция ще доведе до емоционална и умствена нестабилност при пациентите, което ще повлияе на нормалната работа и работата на имунитета.

Затова трябва да обърнем внимание на връзката между синаптичната дисфункция и имунитета, особено когато сме в състояние на стрес и напрежение, трябва да обърнем специално внимание на физическото си здраве, да поддържаме добро отношение, активно да се справяме с проблемите, да поддържаме физическо и психическо равновесие и добро здраве. Хранителните навици и фитнесът насърчават тяхното здраве, така че те и техните семейства да имат здрав, силен имунитет и далеч от болести. Вижда се, че трябва да подобрим паметта. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Преводът на невропатологичните открития в клиниката остава предизвикателство. Маркерите на цереброспиналната течност (CSF) и позитронно-емисионната томография (PET) на A и tau са надеждни за диагностика на AD. Обратно, CSF маркерите на -синуклеин не са толкова последователни. По отношение на PET маркерите, все още няма налична PET сонда за -синуклеин, докато AD PET маркерите варират от последователни доказателства за тяхната специфичност (амилоидно изображение) до по-голяма несигурност за тяхната надеждност поради свързване извън целта (tau изображение). Синаптичните маркери на CSF са привлекателни, но все още се нуждаят от повече доказателства, които понастоящем предполагат, че това може да са неспецифични маркери за прогресия на заболяването. Може да се обобщи, че има невропатологични доказателства, че протеинови агрегати на AD и PD присъстват както в сомата, така и в синапса. По този начин, няколко CSF и PET биомаркери отвъд -синуклеин, тау и А могат да уловят тези различни лица на свързаната с протеин невродегенерация. Остава да се види какви са надлъжните резултати и потенциалната стойност като сурогатни маркери на тези биомаркери.

Ключови думи:

-Синуклеин, болест на Алцхаймер, амилоид-, биомаркери, гръбначно-мозъчна течност, патология тип Lewy, молекулярно изображение, болест на Паркинсон, синаптична дисфункция, тау.

ВЪВЕДЕНИЕ
Отчасти произтичащи от факта, че деменцията е много честа при болестта на Паркинсон (PD) [1], има нарастващи невропатологични доказателства, че PD и болестта на Алцхаймер (AD) споделят няколко общи характеристики [2, 3]. Традиционните следсмъртни невропатологични изследвания в днешно време се допълват от изследвания на биомаркери, за които се твърди, че отразяват основната патология in vivo, вариращи от биохимични изследвания в цереброспиналната течност (CSF) до молекулярно изобразяване на отлагане на протеин като амилоид- (A) или тау. И двата типа проучвания подкрепят през последните години схващането, че неврофибриларните лезии от типа на заплитане, съставени от хиперфосфорилиран тау и по-специално А-съдържащи агрегати, са чести при PD и се свързват с наличието и риска от, както и времето на деменция [2, 3]. ]. Всичко това предполага своеобразна смяна на парадигмата, отклонявайки се от общата концепция в края на 20-ти и началото на 21-ви век, че само кортикалната патология на Lewy обяснява деменцията при PD, до схващането, че патологиите на Lewy и Alzheimer са уместни при PD-деменция . В допълнение, има и последователни данни за съпътстващото присъствие на -синуклеин-съдържащи агрегати от тип Lewy в значителна част както от спорадични, така и от фамилни AD, особено в амигдалата [4, 5].

Въпреки това остава неизвестна каква е точната механична роля на съпътстващите патологии на Леви и Алцхаймер, наблюдавани в следсмъртни изследвания, като общата критика е, че те най-често отразяват находки в крайни случаи (освен ако аутопсиите не се извършват при пациенти, умиращи преждевременно на несвързано заболяване) и че те може да не отразяват непременно това, което първоначално е предизвикало симптомите (в този случай по-важно, но не изключително, деменция).
Що се отнася до доказателствата, получени чрез in vivo проучвания на биомаркери за съвместното съществуване както на патологиите на Леви, така и на Алцхаймер, те все още са спорни, тъй като все още не е ясно дали използваните биомаркери отразяват основната патология или по-скоро са следствие от някои други молекулярни процеси. По този начин, в проучванията, оценяващи биомаркерите на CSF, основното безпокойство е, че те може да отразяват неспецифични промени (най-вече загуба на аксон или невронална дегенерация, в случай на тау [6]) или присъщи процеси, свързани с разтворимите видове на участващия протеин (като синаптична дисфункция в случай на А [7] и -синуклеин [8]), а не съответните болестни протеинови агрегати.

Тук преразглеждаме невропатологичните и биомаркерните доказателства от последните години, фокусирани върху патология и синаптична дисфункция, свързани с болестни протеини, свързани с PD и AD (-синуклеин, A и тау), за да ги поставим в перспектива и да предложим бъдещи насоки.

НЕВРОПАТОЛОГИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА АСОЦИАЦИЯ НА ПАТОЛОГИЯТА ОТ ТИП БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР С ПАТОЛОГИЯТА НА LEWY ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН

В предсинуклеиновата ера, когато оценката на кортикалните телца на Lewy беше възможна, но по-трудна и по-малко надеждна, някои проучвания откриха лезии от типа на Алцхаймер като корелация на деменция при PD [9–12]. С откриването на -синуклеин като ключов компонент на телцата на Леви, неврити на Леви и други видове лезии [13] и последващото въвеждане на -синуклеинова имунохистохимия, приливът се обърна и няколко проучвания благоприятстваха кортикалната патология на Леви като основна (и почти единствен) невропатологичен корелат на когнитивната дисфункция при PD. Въпреки това през последното десетилетие няколко клинико-патологични проучвания последователно показват, че съпътстващата патология на Алцхаймер е значително свързана с когнитивна дисфункция при PD, както по отношение на повишен риск, така и по-кратки интервали от време от началото на заболяването до развитието на деменция. Всички тези проучвания са подробно прегледани [2, 3] и са обобщени в таблица 1 [9–32]. Накратко, големи проучвания са установили, че освен кортикална патология от тип Lewy, патологията на плаката е определящ фактор за когнитивното увреждане при PD, тъй като отлагането на A е свързано с риска и времето за развитие на деменция [22, 28, 29] и с продължителността на заболяването [30]. Други са идентифицирали тау патологията като определящ фактор за прогресия към деменция [32]. Тези несъответствия по отношение на преобладаващата роля на А или тау най-вероятно са следствие от методологични различия (например, включване на всички форми на А плаки, като дифузни и зрели плаки [25, 27], срещу отчитане само на невритните плаки като А патология [31]).

НЕВРОПАТОЛОГИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА СЪПЪТНО СЪЩЕСТВУВАЩИ ЛЕЗИИ ОТ ТИП НА LEWY ПРИ БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР

Подобно на съпътстващата патология от тип AD при PD, патологията от тип Lewy също е широко проучена при AD. Интересното е, че връзката между патологията на Lewy и AD привлече интереса на изследователите преди действителното откриване на специфична патология на Lewy при AD, тъй като изследването на така наречения неамилоиден компонент на плаките (NACP) [33] започна много преди идентифицирането на алфа- синуклеин като основна съставка на телцата на Леви [13]. Впоследствие няколко проучвания последователно показват, че както при спорадична, така и при генетично обусловена AD (като при PSEN1 фамилна AD и синдром на Даун) патологията на Lewy е често срещана, особено в амигдалата, но също и в обонятелната луковица, както е обобщено в таблица 2 [ 34–38].

ОБОБЩЕНИЕ НА КО-ПАТОЛОГИЯТА ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН И БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР

Съвпадението на патологиите на Алцхаймер и Леви в структури като амигдалата и обонятелната луковица, които обикновено се засягат и при двете състояния (т.е. PD и AD) е научно интригуващо и, както гореспоменатото съвместно съществуване на патологиите на Алцхаймер и Леви, е в съответствие с експерименталните доказателства в подкрепа на патологичния синергизъм. По този начин, тези протеини са способни на кръстосано засяване и насърчаване на взаимното агрегиране [39], най-вероятно не във всички случаи, но по-специално, когато са налице някои протеинови щамове [40]. Въпреки че тези експериментални работи не са лишени от критика (най-вече по отношение на това до каква степен могат да се преведат в това, което се случва при хората и болестта), те осигуряват основа за по-нататъшни проучвания, за да се разбере как тези протеини образуват свързани със заболяването агрегати и в крайна сметка да се тестват специфични анти -агенти за агрегиране на протеини. Обсъждането на такива експериментални проучвания е извън обхвата на този преглед и ние се позоваваме на прегледи, публикувани другаде [3].

НЕВРОПАТОЛОГИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА СИНАПТИЧНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ PD И AD

Синаптичната дисфункция е сравнително нов играч в областта, тъй като не е толкова лесно оценим като протеиновата агрегация, за която имунохистохимията предоставя стабилен инструмент, макар и не лишен от ограничения.

Нарушенията с телцата на Lewy могат да се разглеждат като клинико-патологичен спектър, обхващащ PD, PD-деменция (PDD) и деменция с телца на Lewy (DLB), а не група от наистина различни състояния. В този спектър използването на неконвенционални техники за светлинна микроскопия позволи чувствително и селективно откриване на пресинаптични-синуклеинови агрегати и визуализация и полу-количествено определяне на постсинаптични дендритни шипове. Например, в проучване, прилагащо блот с вградена в парафин тъкан (PET) и тест за филтриране на протеинови агрегати (PAF), Kramer и Schulz-Schaeffer наблюдават с PET блот голямо количество много малки синуклеинови агрегати, които, използвайки PAF анализ, най-често се откриват в пресинаптичните терминали. Това откритие се отразява от почти пълна загуба на постсинаптични дендритни шипове, в рязък контраст с относително малкото количество кортикални тела на Lewy, особено в сравнение с тежестта на когнитивното увреждане, наблюдавано при PDD и DLB [41]. Съответно, тези автори предлагат пресинаптично-синуклеинови агрегати и загубата на дендритни шипове като критични събития за невродегенерация при разстройства, свързани с Lewy [41, 42].

Фокусирайки се също върху проби от случаи на DLB, ColomCadena и колеги приложиха микроскопска техника, наречена масивна томография (която комбинира ултратънки тъканни срезове с имунофлуоресценция за визуализиране и количествено определяне на малки структури като синапсите), за да оценят пресинаптичния фосфорилиран - -синуклеин в cingulate cortex и striatum от 5 DLB случая и ги сравнява с 5 AD и 5 контролни случая. Тези автори откриват, че 19% до 25% от фосфорилираните-синуклеинови агрегати са в пресинаптичните терминали със синаптичните терминали, които се локализират, като тези малки агрегати са по-големи от терминалите без такива агрегати. Имаше също градиент в присъствието на фосфорилирани синаптично-синуклеинови агрегати, като тяхното по-голямо присъствие пресинаптично предполага основна роля за пресинаптичното отделение [43].

Други автори са имали за цел да оценят други синаптични промени, като неоптимален енергиен метаболизъм и увреждане на оксидативния и ендоплазмения ретикулум при предклинична PD, като използват изследване на случайни тела на Lewy [44]. И накрая, остава въпрос на дебат до каква степен леводопа влияе върху синаптичната дисфункция при PD, тъй като в продължение на десетилетия мнозина правят наблюдения в подкрепа на идеята, че леводопа е вредна [45], докато други не [46].

Синаптичната дисфункция също се разглежда в патофизиологията на AD. В този смисъл загубата на дендритни шипове е свързана със загуба на синаптична функция [47–49]. Интересно е, че А, както в неразтворимите си (по-големи агрегати, филаменти), така и в разтворимите си (олигомери) форми, се предполага, че предшества и води до дисфункция на дендритни шипове в експериментални и патологични изследвания чрез няколко механизма, вариращи от намалено образуване на шипове, стабилност, и пластичност (инхибирано дългосрочно потенциране и засилена дългосрочна депресия), до аномалии в протеините на синаптичните скелета и нарушен транспорт на органели [50–56]. Тау хиперфосфорилирането и активирането на микроглия, които според хипотезата за амилоидната каскада са събития, вторични на патология на А, изглежда също допринасят за гръбначна недостатъчност при AD [57]. Наскоро постсинаптичният протеин неврогранин е намален в мозъчната тъкан при AD [58].

Следователно, синаптичната дисфункция при PD, DLB и AD изглежда е привлекателна цел както за подобряване на познанията за механизмите на заболяването, така и за разработване на нови терапии, тъй като запазените синаптични шипове на свой ред са свързани с устойчивост срещу невродегенерация [59]. Ако хипотезата за синаптичната недостатъчност е валидна, теоретично би било възможно да се възстанови синаптичната дисфункция. Въпреки това, за разлика от А и тау патологиите, неговата невропатологична оценка не е проста, тъй като това изисква гореспоменатите сложни методологии. По отношение на биомаркерите (вижте следващите раздели) е спорно дали наличните биомаркери (като А, тау и -синуклеин) могат да се използват като индиректни индикатори за синаптична дисфункция или трябва да се използват по-специфични маркери (като правилни синаптични протеини). По този начин синаптичната дисфункция до момента остава изследвана и очаква допълнителни проучвания, както невропатологично, така и с биомаркери, особено по отношение на приликите, които синаптичната дисфункция може да има между PD и AD.

БИОМАРКЕРНО ДОКАЗАТЕЛСТВО ЗА ОСНОВНА ПРОТЕИНОПАТИЯ И СИНАПТИЧНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ PD

Една от основните цели на изследването на биомаркери при невродегенеративни разстройства като PD и AD е да се получи информация за основната невропатология in vivo в началото на болестния процес, за разлика от традиционните постмортални невропатологични оценки, които най-често предоставят информация за края на етап заболяване. Има няколко различни типа и източника на биомаркери както за PD, така и за AD, но тези, които най-пряко отразяват (или поне целят да отразяват) основната патология, са биомаркерите за CSF и позитронно-емисионната томография (PET).

При PD очевидният избор като CSF или PET маркер е -синуклеин. През последното десетилетие броят на проучванията върху нивата на различни видове -синуклеин в CSF (предимно общи и олигомерни) бързо се увеличи, макар и със забележителни несъответствия, най-вероятно свързани с няколко преданалитични и аналитични фактора. Въпреки това, като цяло тенденцията е, че нивата на общия синуклеин в CSF са понижени при PD и други синуклеинопатии спрямо контролите и други невродегенеративни състояния [60, 61], като обратното се случва при нивата на CSF на олигомерен синуклеин [62].

Независимо от това, тълкуването на CSF маркерите изглежда е по-трудно по отношение на свързаното с PD когнитивно увреждане. По този начин малко проучвания са установили, че нивата на олигомерния синуклеин в CSF също са склонни да се повишават при PDD и DLB [63, 64] (това е в съответствие с неговата тенденция като диагностичен маркер), но общият синуклеин в CSF показва противоречиви резултати, с няколко напречни и надлъжни проучвания дори предполагат, че високият (вместо нисък) общ -синуклеин в CSF може да бъде корелат на когнитивното увреждане [64–66]. Всички тези констатации са довели до спекулации, че ниският общ CSF -синуклеин може да бъде диагностичен маркер при настройката или на секвестрация на -синуклеин в рамките на интраневроналните агрегати, или на компенсаторно обратно поемане на протеина за поддържане на синаптичната хомеостаза. Обратно, с напредване на заболяването и по-голямо увреждане на невроните и клетъчна смърт, нивата ще се повишат поради изтичането на протеини от вътреклетъчното пространство към CSF.

Как това би се свързало с нивата на CSF на свързаните с AD протеини (тау и A) при PD не е ясно. Съобщава се, че общият синуклеин в CSF корелира положително както с нивата на CSF A, така и с нивата на тау в CSF [63, 66], но ниският CSF A е последователно свързан с лош когнитивен резултат [67–69], докато се съобщава, че CSF tau е нормални или ниски [63] в ранните стадии на заболяването, но повишени в част от случаите на PDD в късен стадий [70, 71]. Следователно, при PD ниските нива на A в CSF, както при AD, може да отразяват секвестрация на A в извънклетъчните паренхимни отлагания на A (сенилни плаки), докато нивата на общия синуклеин в CSF ще варират от ниски до повишени, успоредно с това, което се случва с tau на CSF и отразява нарастващото невронално ниво загуба.

Алтернативно, всички тези тенденции и корелации може да не са свързани с агрегацията и отлагането на тези протеини и техния трафик от вътрешното или извънклетъчното пространство към CSF и по-скоро отразяват други процеси, например синаптична дисфункция, както беше споменато по-горе. И все пак, тази гледна точка би била оспорена от PET маркерни изследвания, които са налични и сравнително надеждни за А [72] и тау [73], но все още не и за -синуклеин. Следователно, досега публикуваните данни от проучвания за изобразяване на A при PD и DLB варират от незначително поглъщане при PD и умерено повишено свързване при DLB [74, 75] до по-последователно показване на корелация на изобразяване на A и нива на CSF A надлъжно с когнитивния резултат в PD [76, 77]. Съвсем наскоро се появиха подобни данни за tau при PD и DLB в две независими проучвания, въпреки че поглъщането на tau PET корелира с амилоидното изображение само в едно от проучванията, а не и в другото [78, 79]. Следователно, ако молекулярното изобразяване на A и tau показва анатомично, че има A и tau лезии в мозъците на пациенти с PD и DLB и находките от PET и CSF са значително корелирани, разумно е да се предположи, че CSF и PET A и tau маркерите отразяват , поне отчасти, основната патология. Няколко доклада за находки от аутопсия при пациенти, които преди това са били подложени на изследвания на CSF или PET, също биха подкрепили това схващане [68, 80, 81], но все още е необходимо повишено внимание при изобразяването на тау, тъй като скорошен доклад от аутопсия показа наличието на изкл. -таргетно свързване (невромеланин, хориоиден плексус, кръвоизливи) за тау PET маркера 18F-AV-1451 [82].

В обобщение, към днешна дата публикуваните CSF и PET проучвания като цяло са в съответствие с гореспоменатите невропатологични проучвания, тъй като забележителна част от пациентите с PD имат съчетани патологии на Lewy и Alzheimer и че те клинично корелират с когнитивно увреждане.

Това оставя отворен въпроса за специфичните маркери на синаптичната дисфункция при PD. В тази област доказателствата са много ограничени, като наличната информация до момента идва от протеомни подходи и основани на хипотези проучвания [83–86]. В едно протеомно изследване на CSF беше установено, че синаптичните маркери, наред с други протеини, се различават между различните форми на атипичен паркинсонизъм, PD и контролите [83]. Последващ мета-анализ на 27 протеомични проучвания, които откриват общо 500 диференциално експресирани протеини, заключава, че пресинаптичните протеини, участващи в сливането на мембраната на везикулите, като SNAP25, могат потенциално да се използват като биомаркери за PD [84]. В този смисъл едно следсмъртно проучване установи асоциации на когнитивен спад при DLB и AD с нивата на Rab3A в долния париетален лоб и тези на SNAP25 в префронталния кортекс, съответно [85]. Същата изследователска група наскоро публикува проучване на тези протеини в CSF и открива повишени нива на CSF на SNAP25 и неврогранин, които корелират с тежестта на когнитивните и моторни симптоми [86].

Обобщение на публикуваните чувствителност и специфики на -синуклеиновите маркери е предоставено в допълнителна таблица 1.

БИОМАРКЕРНО ДОКАЗАТЕЛСТВО ЗА ОСНОВНА ПРОТЕИНОПАТИЯ И СИНАПТИЧНА ДИСФУНКЦИЯ ПРИ AD

При AD, както и при PD, натрупаните доказателства за биомаркери на -синуклеинова патология наистина са ограничени до изследвания на CSF, тъй като, както вече беше обсъдено, все още няма валидирана PET сонда, специфична за -синуклеин. Проучванията, налични до момента, също показват несъответствия по отношение на общия синуклеин в CSF. По този начин някои проучвания не са открили разлики в общия синуклеин в CSF между синуклеинопатии (PD и DLB) и AD [87–89], докато други показват връзка между ниските нива на общ синуклеин в CSF при AD и резултати от глобални когнитивни тестове като като мини-тест за изследване на психическото състояние, което предполага, че представлява общ маркер за загуба на синапс [8]. И все пак няколко публикувани доклада сочат повишени нива на общия --синуклеин в CSF при AD [90–93], свързвайки го с агресивна невродегенерация при това състояние, по подобен начин на високите нива на CSF тау и {{12 }} протеини в условията на агресивна невронална смърт, както се наблюдава при болестта на Кройцфелд-Якоб или самата AD.

По отношение на индикаторите на CSF за синаптична дисфункция при AD, синаптичните протеини, частично припокриващи се с тези, споменати по-горе за PD, са оценени широко при AD, преди да бъдат изследвани при PD. Съответно, няколко проучвания съобщават за повишени нива на неврогранин [94–96], синаптотагмин [97] и контактин [98] в цереброспиналната течност при AD както в неговата клинично изявена фаза, така и в продромалния му стадий, отразено от леко когнитивно увреждане с биологични доказателства за подлежаща AD (т.е. аномалии на CSF tau и A), което предполага, че те може да са независими и допълващи се биомаркери на AD [99–101] Съответно, скорошен мета-анализ препоръчва включването на неврогранин в панела от биомаркери на AD [102]. Въпреки това има нерешени въпроси по отношение на специфичността, тъй като както се случва с протеини като тау, повишените нива на неврогранин в CSF може просто да отразяват увреждане на невроните при агресивни състояния като болестта на Кройцфелд-Якоб [103].

Що се отнася до синаптичните производители на CSF при PD, напоследък нивата на неврогранин в CSF са оценени при паркинсонови разстройства, като е установено, че те са намалени при PD, PDD, MSA и PSP спрямо AD и контролите, без корелация с двигателни или когнитивни мерки, въпреки че [104]. За разлика от това, в друго проучване повишените нива на неврогранин в CSF отразяват намалената CSF Ain PD и в този случай се съобщава за значителна корелация с познавателната способност (измерена чрез MMSE) [105]. Следователно са необходими повече проучвания за изясняване на действителните асоциации на тези синаптични маркери при дегенеративни паркинсонови разстройства.

Понастоящем тези маркери се изследват не само в CSF, но и в кръвни екзозоми, което би осигурило по-достъпен източник в сравнение с CSF [106].

Преглед на публикуваните чувствителност и специфики на τ и A маркери е обобщен в допълнителна таблица 1.

ДРУГИ БИОМАРКЕРИ В ИЗСЛЕДВАНИЯТА НА AD И PD

Въпреки че не е в обхвата на този преглед, нарастващият интерес към неврофиламентите и маркерите на невровъзпалението като биомаркери както при AD, така и при PD трябва също да се спомене. Неврофиламентът е идентифициран като маркер за прогресия на заболяването или прогностичен маркер при няколко неврологични състояния от множествена склероза [107] до амиотрофична латерална склероза [108] и, което е важно, както при AD [109], така и при PD [110]. Пробив в изследването на този биомаркер е демонстрацията, че нивата му в плазмата значително корелират с тези в CSF [111], което го прави много по-достъпен биомаркер. Що се отнася до маркерите на невровъзпалението, има изследвания както на невронно-специфични (YKL-40 [112]), така и на неспецифични маркери (цитокини [113]) като диагностични и прогресивни биомаркери при AD и PD.

ИЗВОДИ

Има убедителни доказателства, че PD и AD споделят невропатологични отличителни белези, тъй като A и тау лезиите от типа на Алцхаймер са чести при PD и, обратното, -синуклеинови агрегати от тип Lewy са чести находки при AD. Съвременните неконвенционални техники, преодоляващи ограниченията на рутинните имунохистохимични техники, са обещаващи за разширяване на познанията ни за въздействието на тези свързани с болестта протеинови агрегати отвъд сомата на невроните, до техните пресинаптични и постсинаптични терминали, с потенциални механични и дори бъдещи терапевтични последици.

Още по-голямо предизвикателство е пренасянето на това знание в клиниката. CSF и PET маркерите на A и tau работят сравнително добре в полето на AD, но техните двойници в PD далеч не са еднакво надеждни, като новите обещаващи подходи са тези на агрегометричните техники, като преобразуване, предизвикано от треперене в реално време (RT-QuIC ) [114]. По отношение на PET маркерите, освен факта, че все още няма налична PET сонда за -синуклеин, AD PET маркерите варират от последователни доказателства за тяхната специфичност (амилоидно изображение) до по-голяма несигурност за тяхната надеждност поради свързване извън целта (тау изображения). Синаптичните маркери на CSF са привлекателни, но доказателствата все още са оскъдни и най-вероятно това ще бъдат неспецифични маркери за прогресия на заболяването. За всички тези CSF и PET маркери трябва да се помни, че „маркерите не винаги са създатели“ и следователно е необходимо повишено внимание, когато се тълкуват асоциациите като причинно-следствени.

В обобщение и връщайки се към въпроса, повдигнат в заглавието на този преглед (какви са съответните прилики между PD и AD? Протеиновите агрегати? синаптична дисфункция? или и двете?), от невропатологична гледна точка протеиновите агрегати присъстват и в двете сома и синапс. По този начин, няколко CSF и PET биомаркери могат да уловят тези различни аспекти на свързаната с протеин невродегенерация. По-конкретно, нивата на CSF-синуклеин, тау и А могат да отразяват освен подлежащите протеинови агрегати, а също и разтворимите фракции на тези протеини на ниво синапс (Таблица 3).

БЛАГОДАРНОСТИ

Институцията на YC получава подкрепа от програмата CERCA на Generalitat de Catalunya (Барселона, Каталуния). TR се подкрепя от грант за научни изследвания от Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (код на грант: 512385). Това изследване беше частично подкрепено от Националния институт за здравни изследвания (NIHR) Queen Square Biomedical Research Unit в деменция, базиран в University College London Hospitals (UCLH), University College London (UCL). Изразените възгледи са тези на авторите, а не непременно тези на NHS, NIHR или Министерството на здравеопазването.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите нямат конфликт на интереси, за да докладват.

ДОПЪЛНИТЕЛЕН МАТЕРИАЛ

Допълнителният материал е достъпен в електронната версия на тази статия: https://dx.doi.org/ 10.3233/JPD-202323.

ПРЕПРАТКИ

[1] Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, KraghSørensen P (2003) Разпространение и характеристики на деменцията при болестта на Паркинсон: 8-годишно проспективно проучване. Arch Neurol 60, 387-392.

[2] Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ (2013) Деменция при болест на Паркинсон: Конвергенция на a-синуклеин, тау и амилоид-ß патологии. Nat Rev Neurosci 14, 626-636.

[3] Compta Y, Parkkinen L, Kempster P, Selikhova M, Lashley T, Holton JL, Lees AJ, Revesz T (2014) Значението на а-синуклеин, амилоид- и тау патологии в прогресията на болестта на Паркинсон и свързаната с нея деменция. Neurodegener Dis 13, 154-156.

[4] Lippa CF, Fujiwara H, Mann DM, Giasson B, Baba M, Schmidt ML, Nee LE, O'Connell B, Pollen DA, St George-Hyslop P, Ghetti B, Nochlin D, Bird TD, Cairns NJ, Lee VM, Iwatsubo T, Trojanowski JQ (1998) Телцата на Lewy съдържат променен алфа-синуклеин в мозъците на много пациенти с фамилна болест на Алцхаймер с мутации в гените на пресенилин и амилоиден прекурсорен протеин. Am J Pathol 153, 1365-1370.

[5] Hamilton RL (2000) Телца на Леви при болестта на Алцхаймер: Невропатологичен преглед на 145 случая, използвайки алфа-синуклеинова имунохистохимия. Мозъчен патол 10, 378-384.

[6] Otto M, Wiltfang J, Tumani H, Zerr I, Lantsch M, Kornhuber J, Weber T, Kretzschmar HA, Poser S (1997) Повишени нива на тау протеин в цереброспиналната течност на пациенти с болест на Кройцфелд-Якоб. Neurosci Lett 225, 210-212.

[7] Zahs KR, Ashe KH (2013) - Амилоидни олигомери при стареене и болестта на Алцхаймер. Предно стареене Neurosci 5, 28.

[8] Ohrfelt A, Grognet P, Andreasen N, Wallin A, Vanmechelen E, Blennow K, Zetterberg H (2009) Алфа-синуклеин в цереброспиналната течност при невродегенеративни разстройства - маркер за загуба на синапс? Neurosci Lett 450, 332-335.

[9] Hakim AM, Mathieson G (1979) Деменция при болестта на Паркинсон: невропатологично изследване. Неврология 29, 1209- 1214.

[10] Boller F, Mitzutani T, Roessman U, Gambetti P (1980) Болест на Паркинсон, деменция и болест на Алцхаймер: клинико-патологични корелации. Ann Neurol 7, 329-335.

[11] Jendroska K, Lees AJ, Poewe W, Daniel SE (1996) Амилоид бета-пептид и деменцията при болестта на Паркинсон. Mov Disord 11, 647-53.

[12] Mattila PM, Roytt ¨ M, Torikka H, ​​Dickson DW, Rinne JO ¨ (1998) Кортикални тела на Lewy и промени от типа на Алцхаймер при пациенти с болестта на Паркинсон. Acta Neuropathol 95, 576-582.

[13] Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Hasegawa M, Goedert M (1998) алфа-синуклеин във филаментозни включвания на телца на Lewy от болестта на Паркинсон и деменция с телца на Lewy. Proc Natl Acad Sci USA 95, 6469-6473.

[14] Mattila PM, Rinne JO, Helenius H, Dickson DW, Roytta M (2000) Алфа-синуклеин-имунореактивните кортикални тела на Леви са свързани с когнитивно увреждане при болестта на Паркинсон. Acta Neuropathol 100, 285-290.

[15] Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, Ewbank D, Schmidt ML, Lee VM, Clark CM, Glosser G, Stern MB, Gollomp SM, Arnold SE (2000) Алфа-синуклеинови кортикални тела на Леви корелират с деменция при болестта на Паркинсон . Неврология 54, 1916-1921.

For more information:1950477648nn@gmail.com