Неконтролирано, често и отдалечено: нова платформа за персонализирано цифрово фенотипиране на дългосрочната памет при хората

Резюме

Тестовете за дългосрочна памет обикновено се използват за улесняване на диагностицирането на неврологични заболявания, свързани с хипокампа, като болестта на Алцхаймер, поради тяхната относително висока специфичност и чувствителност към увреждане на медиалните темпорални лобове в сравнение със стандартните често използвани клинични тестове. Патологичните промени при болестта на Алцхаймер започват години преди поставянето на официалната диагноза, отчасти поради твърде късното изследване. Това проучвателно проучване за доказателство на концепцията имаше за цел да оцени осъществимостта на въвеждането на неконтролирана цифрова платформа за непрекъснато тестване на дългосрочната памет за дълги периоди извън лабораторната среда. За да се справим с това предизвикателство, разработихме нова дигитална платформа, hAge („здравословна възраст“), която интегрира двойно пространствено редуване, разпознаване на изображения и визуално-пространствени задачи за честа дистанционна неконтролирана оценка на пространствена и непространствена дългосрочна памет, извършвана непрекъснато за период от осем седмици. За да демонстрираме осъществимостта на нашия подход, тествахме дали можем да постигнем достатъчни нива на придържане и дали представянето на hAge задачите е сравнимо с представянето, наблюдавано при аналогичните стандартни тестове, измерени в контролирана лабораторна среда. 191 здрави възрастни (67% жени , 18-81 години) участва в проучването. Отчитаме приблизително 42,4% ниво на придържане с минимални критерии за включване. В съответствие с констатациите, използващи стандартни лабораторни тестове, ние показахме, че ефективността на задачата за пространствено редуване е отрицателно корелирана с периодите между опитите и нивата на ефективност при разпознаване на изображения и визуално-пространствени задачи могат да бъдат контролирани чрез промяна на приликата на изображението. Важно е, че ние показахме, че честото ангажиране със задачата за двойно пространствено редуване води до силен практически ефект, идентифициран преди като потенциална мярка за когнитивен спад при пациенти с MCI. И накрая, ние обсъждаме как объркването на начина на живот и мотивацията може да представлява сериозно предизвикателство за когнитивната оценка в неконтролирани среди в реалния свят.

Добавка Cistanche tubulosa близо до мен-Подобряване на паметта

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche за подобряване на паметта и предотвратяване на болестта на Алцхаймер

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Въведение

Невропсихологичните тестове предоставят мощен инструмент за улесняване на диагностицирането на болестта на Алцхаймер (AD) и други форми на деменция [1–3]. В ранния стадий на AD патологията на Тау е почти изключително ограничена до регионите на медиалния темпорален лоб (MTL) [4], което е от решаващо значение за епизодичната [5–7], вербалната [8] и визуално-пространствената памет [6, 9 ], разпознаване на изображения [6, 10] и навигация [11, 12]. Следователно невропсихологичните тестове, насочени към тези функции, се оказаха особено подходящи за ранно откриване на AD и разграничаването му от други неврологични състояния като депресия [1, 2]. Такива тестове обикновено се прилагат на всеки 8–24 месеца в изследователски лаборатории и клиники от обучен специалист за проследяване на промени в състоянието [1, 3]. В резултат на това прилагането на такива тестове е ограничено по мащаб, честота и продължителност, което беше особено изострено по време на пандемията от COVID-19 [13]. Това създава спешна необходимост от въвеждане на нови подходи, приложими в мащаб и честота. Тук представяме нова дигитална платформа, наречена hAge („здравословна възраст“) за напълно неконтролирана дистанционна и честа дългосрочна оценка на пространствената дългосрочна памет в етологично значими среди в реалния свят (т.е. домове на участниците, работни места и т.н.). ). Платформата hAge се основава на стандартни специфични за MTL тестове, изпълнявани във форма, подобна на игра, която включва чести взаимодействия с продължителност няколко секунди през целия ден. hAge включва задачи за разпознаване на образи, визуално-пространствени и пространствени редуващи се задачи, предназначени да изследват дългосрочната памет и е известно, че са силно чувствителни към увреждане в MTL [6, 9, 14] и префронталните области [9, 15], и двете компрометирани в ранните и средни стадии на AD [4]. Предполага се, че разпознаването на изображение може да бъде чувствително или към образуването на хипокампа, или към екстра-хипокампалните MTL региони (периринални, странични енторинални и парахипокампални корти), в зависимост от стратегията, която индивидът използва за решаване на задачата. Задачата за разпознаване на изображение може да бъде решена с помощта на стратегия за опознаване (т.е. изображението е било видяно преди срещу ново) или припомняне. Използването на когнитивно по-малко взискателна стратегия за опознаване е предложено да разчита на извънхипокампалния MTL (периринални и енторинални региони) [16, 17], докато се смята, че използването на когнитивно по-взискателна стратегия за припомняне зависи от хипокампуса [10 , 17], но вижте [18]. Показано е, че задачата за визуално-пространствена памет зависи както от хипокампуса, така и от префронталните области [9]: тъй като и двете изображения са познати, стратегията за познаване не може да се използва за решаване на задачата за визуално-пространствена (т.е. изображение на място) памет. Трябва да се отбележи, че работата както при разпознаването на образи, така и при задачите, свързани със зрително-пространствената памет, се очаква да бъде нарушена при пресимптоматични пациенти с AD [16, 17] поради уврежданията в перириналните и енториналните региони в ранните стадии на заболяването (Braak етапи I и II) [ 4], докато увреждането на задачата за пространствено редуване е вероятно да бъде очевидно само в по-късните етапи на заболяването (стадии III и IV на Braak), когато се наблюдава увреждане на хипокампа [4]. Прилагането на тези задачи заедно може да помогне за определяне на стадия на заболяването и засегнатите региони. За да демонстрираме осъществимостта на нашия подход, тествахме дали можем да постигнем достатъчни нива на придържане и дали представянето на hAge задачите е сравнимо с представянето, наблюдавано при аналогичните стандартни тестове, измерени в контролирана лабораторна среда. Въз основа на предишни проучвания при хора и гризачи [9, 19] очаквахме изпълнението на задачата за пространствено редуване да намалее с по-дълги интервали от време между опитите. Освен това прогнозирахме, че производителността може да бъде модулирана чрез коригиране на трудността на задачите, например избиране на по-сходни изображения или въвеждане на по-сложни правила за редуване. Също така очаквахме подобрения на производителността при многократно излагане, известни като практически ефекти [20–22]. И накрая, очаквахме да открием, че представянето може да има отрицателна корелация с възрастта [23, 24]. Всички тези мерки са били използвани преди това за оценка на когнитивния спад и риска от развитие на AD при пациенти с MCI [20–22, 25]. По-специално, доказано е, че пациентите с лека AD и амнезия MCI се представят значително по-зле при разпознаване на образи и визуално-пространствени задачи от контролите; и че разликата в представянето се увеличава с интервала между опитите [25]. Нещо повече, доказано е, че повтарящото се ангажиране с различни задачи на когнитивната памет (напр. Тест за зрително-пространствена памет, Тест за устно обучение на Хопкинс и др.) води до подобрено дългосрочно представяне при контролите, но едва ли има подобрение при пациенти с MCI с амнезия [20–22] .

Ефекти на Cistanche-Anti Алцхаймер

Методи

Участници

Nulla mi mi, Fig venenatis sed ipsum varius, volutpat euismod diam. This study has been approved by the University of Cambridge Psychology Research Ethics Committee (PRE.2020.053). Written informed consent was obtained from all study Participants, and the data were analyzed anonymously. Participants were recruited via the Cambridge Psychology Research sign-up system and the Join Dementia Research database. Volunteers were included in the study if they declared that they met the following criteria: (1) above 18 years old; (2) had no visual or hearing impairments; (3) had no learning disabilities or dementia; (4) had no history of neurological and psychiatric disorders; (5) had access to a Windows PC. Engagement rules were provided in the Participant Information Sheet and the Participant Consent Form and clarified via email, phone call, or Zoom session upon request. Participants were explicitly asked to participate in the study for eight weeks and were offered a small £10/week payment if they engaged with the program on average >15 пъти на ден, заплаща се в края на всяка седмица чрез банков превод или чек. След осем седмици участниците бяха уведомени, че техният период на участие е приключил, но те можеха да продължат да използват приложението. Програмата се проведе в две отделни 8-седмични фази (фаза 1 и фаза 2). Данните за участие се съхраняват на локални потребителски компютри. Данните бяха криптирани и качени на защитен уебсайт на университета в Кеймбридж няколко пъти на ден. След приключване на проучването данните бяха анонимизирани чрез изтриване на таблицата, свързваща самоличностите и псевдонимите на участниците.

огромни задачи и дизайн

The hAge program was designed to simultaneously test three different types of medial temporal lobe (MTL) dependent tasks [14] over a long period in a completely unsupervised way. The first set of tasks was variants of a spatial alternation task (Fig 1A, a yellow inset). The second set involved either image recognition or image-in-place (also known as visuospatial) recognition tasks (Fig 1A, a red inset). Both sets were run simultaneously on the Participants' computers. The hAge program (research.pdn.cam.ac.uk/hkage) was custom-written in Python for Windows OS. The hAge interface comprised two images and two pairs of buttons, labeled [choose] and [huh??], displayed in the same grey window presented at random time intervals (Fig 1A). The time interval between the window appearances (inter-trial interval) varied from *25 seconds to *3 hours (Fig 1B). The program window was invisible at all other times to prevent any 'rehearsal'. A gentle repetitive sound was played to signal that the program was activated. The program window remained active until the engagement was completed (i.e. Participants indicated their choices). The Participant could also ignore the prompting and re-engage at their own time. During the engagement period, the Participants were presented with both the spatial alternation and the image recognition tasks within the same window (Fig 1A, yellow and red insets, respectively). In Phase 1 (see below for details), to make a correct choice on the spatial alternation, Participants had to alternate their responses between the trials by clicking the left or right [choose] buttons. In Phase 2 (see below for details), the Participant had to alternate on every second choice. The concurrently presented image recognition task required Participants to click one or both of the [huh??] buttons if they thought the image beneath the button had changed since the last engagement. If both images changed or swapped places, the Participants were required to click both [huh??] buttons. Participants were given instructions on how to conduct the tasks before commencing their engagements. Previously, it has been shown that subjects with MTL lesions were impaired even on 'classic' working memory tasks (e.g. remembering digit or/and letter sequences [26, 27]) compared to controls whenever (1) there was interference between the tasks, (2) subjects were operating at their working memory capacity, or (3) there was a long maintenance period between the tasks (see review by Jeneson and Squire [14]). These results suggest that declarative long-term memory is required to retrieve information, which dropped out from the focus of attention due to distractors or long (>няколко секунди) интервали между опитите [14, 28]. Разсейването и дългите междупробни периоди са ключовите свойства на нашата платформа за тестване.

Фигура 1. Фаза 1 тестване на осъществимостта. A: Фаза 1 hAge проектиране на задача. Програмата се състои от три типа задачи: 1) пространствено редуване (SA), по време на което Участниците щракват върху един от бутоните [избор] (жълта вложка), редувайки се между ляво (L) и дясно (R) при всяко участие; 2) разпознаване на изображение (IR) и 3) визуално-пространствена (VS) задача (червена вмъкване): Участниците щракнаха върху бутона [а??] над изображението, което се възприема като променено (ляво или дясно IR, l-IR и r- IR, съответно). И двата левия и десния бутон [а??] бяха щракнати, когато и двете изображения се промениха (d-IR) или разменят страните (VS). B: През повечето време участниците се ангажираха с програмата малко след като тя стана активна. Черната плътна линия показва действителното разпределение на интервалите между опитите (ITIs±sd). Червената пунктирана линия показва твърдо кодираното нормализирано ITI разпределение, при което прозорецът hAge става активен. C: Жени (вляво) и мъже (вдясно) разпределение по възраст преди прилагане на критерии за изключване. D: Ежедневни нива на ангажираност през цялото проучване. Зоната на наградено участие (8 седмици) е показана в оранжево. Червено и черно маркират съответно нивата на ангажираност на жените и мъжете. E: Всички възрастови групи показаха високо представяне на IR и VS задачи. F: Изпълнението на задачата SA беше отрицателно свързано с периода между опитите във всички възрастови групи. Средно представянето в по-младата група беше значително по-лошо (обозначено със звездичка) в сравнение с по-възрастните групи. G: Средният резултат за произволност, отчетен от самите тях, показва колко често участниците са кликнали върху случаен бутон, за да завършат ангажимента си с програмата. 1 до 5=„никога“ до „много често“. H: Средният резултат за ангажираност, отчетен от самите тях (вляво) показва колко мотивирани са били участниците да постигнат необходимата дневна квота за ангажираност, а средният резултат за представяне показва колко мотивирани са били участниците да се справят добре, когато дават своите отговори. 1 до 5=„немотивиран“ до „изключително мотивиран“. I: Средният резултат от задълженията, оценен от самите тях, показва колко са били претоварени участниците с други професионални и/или социални/лични задължения. 1 до 5=„изобщо не“ до „изключително преобладаващо“. Различните цветове представляват различни възрастови групи и се поддържат по цялата фигура.

Две фази на тестване на възрастта

Програмата hAge беше тествана в две фази (фаза 1 и фаза 2). Използвахме Фаза 1 като пилотен експеримент за доказване на принципа, за да проверим осъществимостта на нашия подход. За тази цел внедрихме най-простите версии на задачите: изображенията в задачите за разпознаване на изображения и визуално-пространствените задачи бяха извлечени от напълно различни категории (напр. хора срещу магистрали и т.н.), а правилото на специалната задача за редуване беше да се редуват последователни избори, за да направите правилен избор. Изображенията се редуваха средно веднъж на ден. Във фаза 1 използвахме небалансирано съотношение на задачи за разпознаване на единично изображение (забележка: планирахме да използваме това, за да проверим дали страничното отклонение ще повлияе на типа промени, очаквани от участниците; установихме, че е така, но това е извън обхвата на текущата работа): 53% от едната страна (напр. изображение отляво е променено, l-IR) и 13% от противоположната страна (напр. изображение отдясно е променено, r-IR; за всеки човек, беше решено на случаен принцип коя странична отклонение е въведена и същото отклонение беше използвано навсякъде; изборът на отклонение беше балансиран между участниците). 13% от случаите съответстват на двете променени изображения (D-RI), а 20% от случаите съответстват на визуално-пространствена задача (VS), където идентичностите на изображенията остават същите, но техните местоположения са разменени. Във фаза 2 направихме някои промени в програмния код, за да коригираме технически проблеми, докладвани от участниците. Въз основа на техните отзиви ние също променихме звука за активиране на програмата (вижте по-долу). И накрая, всички задачи бяха значително по-трудни, за да се осигури по-голямо разпространение на резултатите за представяне. А именно, едновременно показаните изображения бяха изтеглени от една и съща категория (самолети, кучета, магистрали или сгради) и задачите бяха изпълнявани по-често в сравнение с Фаза 1: средно 5 промени на изображението на ден. 40% и 25% от случаите включваха една промяна на изображението (както във Фаза 1, въведохме отклонението към една от страните и изборът на отклонение беше балансиран между участниците); 17% от случаите представляват случаи, при които и двете изображения са променени (d-IR); и 17% от случаите съответстват на визуално-пространствена задача, при която идентичността на изображението остава същата, но техните местоположения са разменени. Във фаза 2 задачата за единично редуване беше променена на задача за двойно пространствено редуване, което изискваше Участникът да редува страните при всеки втори избор. И в двете фази на участник незабавно беше предоставена обратна връзка относно това дали изборът му е правилен по отношение на задачите за редуване, но не и по отношение на разпознаването на изображения или визуално-пространствените задачи.

Супермен билки цистанче-- Против болестта на Алцхаймер

Критерии за включване

To provide a reliable longitudinal assessment of long-term spatial memory, we only included data from Participants who had engaged with the spatial alternation task for at least 6 out of 8 weeks with a daily engagement of >10/day. The duration and daily engagement were decided prior to the data collection. The image recognition or visuospatial tasks were included only when the former criterion was met and when the total number of engagements in the image recognition or visuospatial tasks was >10 times in total (for each of these tasks). To assess learning (practice) effects on the image recognition tasks, the performances were split into two equal blocks (early vs late) and were included in the final analysis if there were at least ten measurements on each task per block. During Phase 2 frequency of image changes was increased from *1 change/day (Phase 1) to *5 changes/day (Phase 2) to assess learning effects. We also excluded a small number of Participants (n = 17, S1 Table in S1 Appendix) who showed abnormally high (average performance >90% във всички ITI) или необичайно ниски нива на производителност (<60%) under the assumption that they likely misunderstood the task by using external reminders (high performers, n = 7) or choosing mostly randomly (low performers, n = 10). The criteria for outliers were chosen a priori before commencing the study. It must be noted that the main results do not change if we do not exclude these Outliers. The final number of Participants included in the final analysis is shown in S2 Table in S1 Appendix and in the participation flowchart diagram (S1 Fig in S1 Appendix).

Задачи за пространствено редуване и двойно пространствено редуване

Изпълнението на алтернативните задачи беше оценено на пет различни интервала между опитите (ITI): (1)<2min; (2) 2–5 min; (3) 5–10 min; (4) 10–30 min, and (5) 30min-5.5 hours (the maximum ITI set by the program was 3 hours; however, in some cases, Participants engaged with the App at some later times, Fig 1B) to ensure adequate sampling for each interval (>100 проби на интервал). Медианата на всички стойности в съответния бин се показва като позиция на този бин в графиките. ITI се показват като регистрационни файлове (мин.), за да се улесни визуализацията на данните. Изпълнението на задачата за двойно редуване беше разделено на печеливша смяна (участниците трябваше да редуват предварително избрана страна, за да направят правилен избор) и печеливша задача за оставане (участниците трябваше да се придържат към предварително избрана страна, за да направят правилен избор) .

Статистически анализ

Данните бяха анализирани с помощта на MATLAB (The MathWorks Inc.). Всички статистически тестове са посочени в основния текст и в допълнителните методи. Зависимостта на ефективността от ITIs беше оценена с помощта на ANOVA с повтарящи се измервания. T-тестът на двойната извадка беше използван, за да се оцени дали има значителна разлика в представянето на задачите с единично и двойно редуване и между компонентите на печелившата оставане и печелившата смяна на задачата с двойно редуване. Средната производителност за всички ITI беше използвана за сравнения. Един примерен t-тест беше използван за оценка дали има значителна разлика между IR и VS задачи в различни фази. Еднопосочен ANOVA с корекция на Bonferroni беше използван за оценка на значимостта на ефекта на различни възрастови групи. Задачите за разпознаване на единични и двойни изображения бяха комбинирани за статистически анализ. Тестът Kruskal-Wallis H беше използван за сравняване на резултатите от въпросника между различни възрастови групи. Нивото на шанс за разпознаване на изображения и визуално-пространствени задачи беше изчислено, като се приеме, че при повторно активиране на прозореца на програмата, участник ще избере произволно, че едното или и двете изображения се променят, с еднаква вероятност между всичките четири визуални задачи.

Корелационен анализ

Коефициентът на рангова корелация на Spearman беше използван за оценка на промяната в представянето на задачите за двойно пространствено редуване през дните.

Събиране на обратна връзка

В края на осемте седмици участниците бяха информирани, че тяхното участие е приключило и те повече няма да получават никакви плащания, въпреки че могат да продължат да използват hAge, ако желаят, и събраните данни ще бъдат използвани в проучването. Също така помолихме участниците да попълнят кратък формуляр за обратна връзка и демографски въпросник (S2 Фигура в S1 Приложение). Фаза 2 Участниците, които са изпълнили критериите за включване, бяха допълнително помолени да попълнят кратък последващ въпросник относно техния начин на живот и мотивация (тук под мотивация имаме предвид желанието да се придържат към изискванията на задачата), докато използват програмата hAge (S1 Файл в приложението S1) и бяха поканени да участват в дискусията на фокус групата (файл S2 в приложението S1), за да помогнат за по-доброто разбиране на техния опит при изпълнение на задачите и стратегиите, които са използвали за решаването им. Въпросникът се състоеше от 5 въпроса, които бяха по 5-точковата скала на Likert. От 72 души, на които е изпратен имейл, 45 (62,5%) отговориха на въпросника. От 45 анкетирани 16 са от по-старата, 10 от средната и 19 от по-младата възрастови групи. 10 участници бяха избрани за последващите фокус групи. Всяка фокус група се състоеше от 3–4 участници и двама изследователи, участващи в проучването, а срещата продължи *1 час. Общо проведохме 3 срещи на фокус групи.

Резултати

Фаза 1: Демонстриране на осъществимостта на hAge за надлъжна, дистанционна и неконтролирана оценка на дългосрочната памет

In total, 151 healthy adults (18–81 years old; mean±s.d.: 48±20 years old; 63% females, Fig 1C, S2 Fig, S3 Table in S1 Appendix) took part in Phase 1, of whom 22% (67% females, S3 Fig in S1 Appendix) passed the inclusion criteria (S1, S2 Figs in S1 Appendix; engaged with the App for at least six weeks, see Methods) and were used for subsequent analysis. It must be noted that the majority of Participants were excluded due to an 'insufficient' number of days they engaged with the program (S4 Fig in S1 Appendix; less than 42 out of 56 days; with the majority of Participants engaging for at least *30 days) and not due to the low number of daily engagements. The age distribution was comparable between these two populations. On the other hand, we also found that many Participants continued to play beyond the requested 8-week period (Fig 1D, S4 Fig in S1 Appendix) at high daily engagement levels, with many reporting that they liked using the program and wished to continue playing (S4 Table in S1 Appendix), supporting the feasibility of such active frequent unsupervised testing. To assess whether performance on various memory tasks varied as a function of age, Participants were divided into older (>65 години), средни (50–60 години) и по-млади (<50 years old) age groups. All age groups showed high performance on image recognition and visuospatial tasks with no significant difference between the groups (Fig 1E; average combined IR and VS tasks: F(2,30)=0.44, P = 0.65, one-way ANOVA test). The majority of errors on the visuospatial task resulted from missing the change. In line with our initial hypothesis, we also found that performance on the spatial alternation task rapidly decreased with longer ITIs (Fig 1F; F(4,124)=43.67, P = 6.4 × 10−13 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measure ANOVA). However, unexpectedly, the average combined performance was lowest in the younger group, with no differences between the middle and older groups (Fig 1F, mean±s.m.e.: 72.8 ± 1.5%, 79.3±2.5%; 80.0±1.9% in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.009, F(2,30)=5.53, one-way ANOVA) even though the performance on analogous clinic-based memory tests typically negatively correlates with age [29]. Based on previous studies [30, 31] and the results from the follow-up Questionnaire (S1 File in S1 Appendix), the higher absolute performance of the middle and older groups may be attributed to differences in commitment levels, with older and middle groups likely dedicating more cognitive effort in an attempt to correctly complete the task. Namely, when the Participants were asked if they often made a random choice to end the engagement and return to their previous activities, the younger group did this significantly more often compared to older and middle age groups (Fig 1G, randomness score mean±s.m.e.: 2.4±0.3, 1.4 ±0.2; 1.4±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.01, X2 (2, 42) = 9.2, Kruskal-Wallis H test). Interestingly, the groups' subjective perception of commitment and motivation was not significantly different (Fig 1H). In addition, the younger group tended to have higher levels of perceived distraction, possibly due to more active lifestyles, although the difference was not significant (Fig 1I, obligations' score mean±s.m.e.: 2.5±0.2, 1.6±0.3; 2.1±0.2 in younger, middle and older age groups respectively; P = 0.099, X2(2, 42)=4.63, Kruskal-Wallis H test). The assumption of lower commitment levels in a younger group was further corroborated by a steep decline in the average performance of a younger group on the spatial alternation task, which happened after the required 8 weeks after which participants were notified about the end of their participation and weekly participation payments were discontinued; and which was not observed in the older and middle groups (S5 Fig in S1 Appendix). On the other hand, the observed decline in the younger group could also be explained by the higher cognitive load as most of the Participants from the younger group were also using their computers for work.

Фаза 2: Оценяване на представянето при по-предизвикателни задачи

Втората, по-предизвикателна версия (Фаза 2) на програмата hAge с модифицирани SA, VS и IR задачи увеличи когнитивното търсене, необходимо за решаването им. Въз основа на констатации от аналогични стандартни тестове, ние предположихме, че участниците ще покажат намалена производителност на всички задачи. Това е важно, тъй като високата средна производителност, наблюдавана по време на Фаза 1, може да доведе до ефект на тавана и да ограничи използваемостта на нашия подход. Вместо проста SA задача, внедрихме правило за двойно пространствено редуване (DSA) (вижте Методи). Освен това, съвместно показаните изображения в IR и VS задачи бяха извлечени от една и съща категория изображения, което ги направи значително по-сходни и следователно по-предизвикателни за забелязване на промяната (Фигура 2A). Общо 72 възрастни (19–73 години; средна ± sd: 53 ± 15 години; 67% жени) са участвали във фаза 2 на освобождаване (Фигура 2B), от които 54% ​​са преминали критериите за включване (22–73 години стари, 74% женски; фиг. 2C и 2D). 44% (32/72) също участваха във Фаза 1, за да позволят директно сравнение. Важно е, че от 40 нови участници, участващи във Фаза 2, 53% (21/40) са преминали критериите за включване, което предполага, че модификациите са въведени във Фаза 2 (поправяне на технически проблеми, промяна на звуците при активиране и модифициране на когнитивните задачи) успяха значително да подобрят нивата на придържане в сравнение с Фаза 1. Все пак трябва да се отбележи, че не можем да изключим, че подобреното придържане може да бъде повлияно от включването на по-мотивирани Участници от Фаза 1, които са променили техните лични карти и не са идентифицирани като такива. Освен това, включените участници във Фаза 1 и Фаза 2 имаха някои разлики във възрастовото разпределение (S3 Фигура в Приложение S1), което също може да е довело до някои разлики в нивата на придържане. Както се очакваше, участниците, които участваха във фаза 1 и фаза 2, се представиха значително по-лошо при dSA в сравнение със задачата SA (средна разлика ± sme: 9,7±0,2%; P=0.017, t=-2 .53, df=27 t-тест за сдвоена извадка), вероятно поради увеличено натоварване на паметта, изискващо запомняне на последния избор и реда в последователността на избора. Подобно на фаза 1, производителността на задачата dSA намалява с увеличаване на ITI (Фигура 2E и 2F(4, 148)=13.76, P=1.05 × 10−6 с корекция на Greenhouse-Geisser , повторено измерване ANOVA). Въпреки това, за разлика от фаза 2, вече няма значителна разлика в средното представяне между различните възрастови групи (Фигура 2E; P=0.11, F(2, 36)=2.38, едно- начин ANOVA). Интересното е, че изпълнението на задачата dSA варира в зависимост от вида на избора, който участниците са направили. А именно, в един случай правилният избор беше обратен на предварително избрания, изискващ редуване (спечели смяна), докато в друг случай Участникът трябваше да повтори предишния избор (печели-останай). Средната производителност на задачата win-shift беше значително по-ниска в сравнение със задачата winstay (Фигура 3A, средна разлика±sme: 7.6±1.3%, P=4.1 × 10−4, t=-3 .87, df=38, сдвоен примерен t-тест), което предполага, че на участниците им е било по-трудно да запомнят редуването в сравнение с задържането на една и съща страна. Няма значителна разлика в представянето на задачите за печелене на смяна и печелене на оставане (относителното представяне) между групите (Фигура 3B, средно ±sme: P=0.22, F(2,36){{90 }}.58, еднопосочна ANOVA). След това проучихме дали нашата надлъжна оценка ни позволява да открием някакви практически ефекти, използвани преди това за оценка на когнитивния спад при пациенти с MCI [20–22]. За да отговорим на този въпрос, ние разгледахме дали е имало някакви промени в изпълнението на задачите win-shift и win-stay с течение на времето. Наистина, представянето на по-възрастните и средните групи на задачата winstay се подобри значително с натрупването на опит (Фигура 3C, ρ=0.40, P=0.0013; и ρ=0.36, P=0.004, съответно; корелация на ранга и реда на Spearman), докато средното представяне на задачата win-shift остава подобно във времето (ρ =-0.03, P=0.80 и ρ=0.002, P=0.99, съответно; корелация на ранг-ред на Spearman). Трябва да се отбележи, че представянето не се е подобрило с опита в по-младата група при задачи за печелене на оставане или печелене на смяна (ρ=0.089, P=0.49 и ρ =0.14 , P=0.27, съответно; корелация на ранг-ред на Spearman). Както се очакваше, цялостното представяне на разпознаването на изображения и визуално-пространствените задачи (Фигура 4A) беше значително по-ниско във Фаза 2 в сравнение с Фаза 1 при всички участници, които взеха участие и в двете фази на проучването (Фигура 4B; средна разлика ± sme: 49,0 ±5,4%, P=5.4 × 10−8, t=-7.5, df=26 t-тест за една проба). Новата задача предостави голямо разнообразие от резултати, избягвайки ефектите както на тавана (100% производителност), така и на минимума (ниво на шанс *5%, вижте Методи). Както във фаза 1, няма значителна разлика в представянето между различните възрастови групи (комбинирано средно представяне на IR и VS задачи средно±sme: 71,2±1,2%, 51,4±1,1% и 53,1±1,1% в по-възрастните, средните и по-млади групи, съответно P=0.091, F(2, 35)=2.57). Като цяло, като се има предвид относително високата прилика на изображението, повечето грешки за всички възрастови групи са възникнали, когато участниците не са успели да забележат никаква промяна, което е по-изразено в средните и по-младите групи, докато другите видове грешки остават подобни между групите (Фигура 4C ). По-голямата част от такива фалшиви отрицателни резултати са направени по време на задачата VS, докато най-малкото са възникнали при задачата d-IR, отразявайки различните нива на трудност на тези задачи (Фигура 4D). Няма общо забележимо подобрение в VS или IR задачи във всяка възрастова група с течение на времето (Фигура 4E).

Фигура 2. Ефективност на програмата hAge от Фаза 2. О: Фаза 2 hAge беше значително по-предизвикателна в сравнение с Фаза 1. Задачата SA беше променена на задача за двойно пространствено редуване (dSA), където участниците трябваше да се редуват при всеки втори избор, за да изберат правилната страна (LLRRLLRR). Едновременно представените изображения на IR и VS задачи бяха извлечени от същите категории. B: Разпределение на жените (вляво) и мъжете (вдясно) по възраст. C: Ежедневни нива на ангажираност през цялото проучване. Зоната за възнаградено участие е показана в оранжево. D: Нивата на придържане при различна продължителност и ежедневно участие в програмите Фаза 1 (черно) и Фаза 2 (червено). Оста x съответства на броя седмици на ангажираност. Плътните линии показват минималното дневно ниво на ангажираност, равно на 10, използвано в анализа. Прекъснатите линии съответстват на минималните дневни нива на ангажираност, зададени на 4, 6, 8 (над плътни линии) и 12, 14, 16, 18 и 20 (под плътни линии). Както се очакваше, нивата на придържане спадат с увеличаването на дневния ангажимент и общата необходима продължителност на ангажимента. E: Както в задачата за Фаза 1 SA, представянето на задачата за dSA беше отрицателно свързано с периода между опитите във всички възрастови групи. Няма значителна разлика в представянето между различните възрастови групи.

Фигура 3. Различно представяне на дневни задачи за печелене на смяна и печелене на оставане. О: Всички възрастови групи показаха различно представяне на задачи за печелене на смяна (редуване на избора) срещу печелене на оставане (запазване на същия избор) dSA задачи. Б: Нямаше разлика в относителната производителност (разлика между производителността при задачи за победа и престой) между различните възрастови групи. C: Цялостното представяне (вляво) не се е променило с опита във всяка възрастова група. Въпреки това, докато изпълнението на задачата за печелене на смяна, изискваща запомняне на алтернативни избори, не се подобри с опита, представянето на задачата за печелене на оставане (т.е. запомняне да се задържи същия избор) продължи значително да се подобрява в по-възрастните и средните групи но не и в по-младата група.

Определяне на минимални критерии за включване

In the analysis above, we used only Participants who passed our a priori defined inclusion criteria, which, due to the exploratory nature of the current study, was set out as rather conservative (at least 42 days of participation with a daily engagement of >10 engagements/day) to ensure adequate statistical power. Next, we aimed to establish a set of minimal requirements for the number of engagement days and daily engagement levels, which would not qualitatively change the main conclusions of the current study. To address this question, we analyzed how the performance on the AC task changed as a function of ITI on the first day of engagement in the Phase 1 dataset (144/151 Participants; Participants had to engage in the AC task at least twice on the first day to be included: Three Participants engaged less than two times on the first day of participation from the younger, three from the older and one from the middle group). We found that one day of engagement was sufficient to demonstrate that the performance on the AC task dropped significantly with longer ITIs (Fig 5a, F(4, 328)=3.24, P = 0.0196 with Greenhouse-Geisser correction, repeated measures ANOVA) with no difference in average performance across age groups (F(2, 139)=1.3, P = 0.27 one-way ANOVA). The average daily engagement level of included Participants was equal to (mean± s.d.) 19±12. Using these newly adjusted inclusion criteria (>19 ангажименти на първия ден), очакваното ниво на придържане е 42,4% (64/151). След това се стремихме да установим минималния брой дни, необходими за надеждно откриване на подобрението в представянето с практиката. Използвайки набора от данни от фаза 2 (39/72; с първоначалните априори установени критерии), открихме, че в по-старата възрастова група практическият ефект става значителен след приблизително две седмици (Фигура 3C; ρ=0).63 , P=0.019; среден брой дневни ангажименти (средно±sd): 21±13); но отнема приблизително един месец (30 дни), за да стане ефектът от практиката значителен в средната възрастова група (ρ=0.45, P=0.013; средният брой дневни ангажименти в тази група (средно ± sd): 13 ± 7). Обърнете внимание, че средната дневна ангажираност е била по-ниска в средната възрастова група в сравнение с по-възрастната група през първите две седмици, което може да е довело до повече време, докато ефектът от практиката стане очевиден.

Фигура 4. Изпълнение на фаза 2 IR и VS задачи. О: Пример за задачи отляво l-IR (горно вмъкване) и VS (долно вмъкване). Всички изображения са извлечени от една и съща категория „самолети“. B: Представянето на Фаза 2 IR и VS задачи беше по-ниско от Фаза 1. C: Типът грешки на IR и VS задачи за всяка възрастова група. Грешките „липсваща промяна“ се появяват значително по-често от други грешки в по-младите и средните възрастови групи (P<0.01 after Bonferroni correction). There was no significant difference between different types of errors in the older group. D: Breakdown of choices associated with different types of errors (specified in legend). Task types are shown on the x-axis. fucking-diametersign denotes no image change taking place. All age groups missed the change in VS task significantly more often compared to other image recognition tasks (P<0.012 after Bonferroni correction), while the missing change occurred significantly more seldom when both images changed (P<10−5 after Bonferroni correction, top left). The Participants tended to significantly overreact to no change (fucking-diameter-sign) by incorrectly pressing left (L), right (R), or both (LR) buttons (P<10−5 after Bonferroni correction, top right). E: The performance on different IR and VS tasks did not noticeably improve with experience: the first half of total engagements are shown in the dark, and the latter half in light colors for each age group.

Фигура 5. Изпълнение на Фаза 1 с коригирани минимални критерии за включване. О: Изпълнение на първия ден от ангажиментите на всички участници във Фаза 1, които са използвали програмата поне два пъти през този ден (n=144). Представянето беше отрицателно свързано с периода между опитите във всички възрастови групи. Няма значителна разлика в представянето между различните възрастови групи. B: Изпълнение на IR и VS задачи, като се използват до четири ангажимента с всеки тип задача.

И накрая, ние проучихме дали минимална извадка от четири при всяко разпознаване на изображение и визуално-пространствения тест биха били достатъчни, за да покажат подобна производителност като на Фигура 1E, получена при използване на по-големи размери на извадката. Наистина открихме качествено подобни резултати (Фигура 5b), използвайки целия набор от данни от Фаза 1 (151 участници с до четири ангажимента на участник във всеки тип задача).

Опит с билка Cistanche-Подобряване на паметта

Дискусия

Here we described a novel digital game-like platform for remote longitudinal unsupervised and frequent assessment of long-term memory known to rely on the hippocampal-trans-entorhinal circuitry in humans and other mammals [6, 8–10, 14, 32–35]. Based on Phase 1 results, we report a 42.4% Participant adherence level, which is comparable to other similar state-of-the-art unsupervised platforms [36–38]. We anticipate that the adherence levels will be further improved by implementing our approach on mobile devices and making it available on a wider range of operating systems, not just Windows PCs. Furthermore, given that our analysis of inclusion criteria showed that shorter periods of engagement should be sufficient to make a reliable characterization of MTL-related memory, presenting future studies with shorter duration requirements may further increase adherence rates. Our results show that in line with previous findings on analogous spatial memory tests conducted in clinics and research laboratories, the performance on spatial alternation and double spatial alternation tasks negatively correlates with inter-trial intervals. Importantly, unlike other tests, we could simultaneously sample the whole range (20 seconds—3 hours) of intertrial intervals. Furthermore, the task difficulty levels could be dynamically adjusted to optimize the spread of scores and avoid both ceiling and floor effects. Namely, the difficulty level could be controlled by introducing more complex rules of spatial alternation or by making the images more similar in image recognition and visuospatial task. Notably, we found strong practice effects on double spatial alternation tasks in older and middle age groups (>50 years old). Previously, improvements in similar spatial memory tasks were identified as potential measures for assessing cognitive decline in MCI patients [20–22]. Unexpectedly, we found that the younger group performed worse than the older group in the Phase 1 AC task. This suggests that even though remote testing may solve frequency and scalability limitations associated with standard neurophysiological assessments, it brings an entirely different set of challenges related to testing in uncontrolled environments. We hypothesize that participants' ability to solve a given task in real-world environments is often significantly influenced by other factors not directly related to long-term memory, such as cognitive load, external distractions, motivation, and compliance. The analysis of questionnaire data further supported this hypothesis. Namely, we found that the younger group tended to randomly press the buttons to proceed with their ongoing activities significantly more frequently than older and middle age groups (Fig 1G). Given such confounds, we anticipate that such unsupervised active testing may be more suitable for older age groups (>50 години), които може да са мотивирани от желанието си да получат безпристрастна оценка на техните когнитивни способности, което може да има клинично значение. Интересът към клиничното значение в по-възрастните групи беше потвърден по време на дискусиите във фокус групите. Ние също така предполагаме, че относителните, а не абсолютните мерки за ефективност може да са по-подходящи в неконтролирана среда. Това може да се постигне чрез създаване на персонализирано двойно пространствено редуване, разпознаване на изображения и визуално-пространствени задачи с различна степен на трудност чрез коригиране на времевите интервали между изборите (задача за двойно пространствено редуване), прилагане на различни правила за избор или чрез настройка на сходството между представените изображения както беше направено във фаза 1 и фаза 2 за разпознаване на изображения и визуално-пространствени задачи. Такава персонализирана пренастройка ще наложи различни когнитивни изисквания, необходими за решаване на задачите, като същевременно поддържа други външни фактори подобни. И накрая, добавянето на допълнителни валидирани мерки за мотивационни фактори, за да има независим начин за оценка на личната мотивация и нивата на намеса, може да помогне за разграничаване на ефективността, свързана с паметта, от други неконтролирани фактори. Това могат да бъдат няколко прости въпроса в края на всеки ден, евентуално комбинирани с пасивни показания като време за ангажиране, брой ангажименти и времето за реакция, за което е известно, че се влияе от мотивацията [39]. В обобщение, нашите резултати показват, че hAge представя обещаващ нов подход за масово тестване на MTL-зависима дългосрочна памет при етиологични условия по отдалечен и неконтролиран начин. За да се потвърди неговата полезност за клинична диагностика в голям мащаб, той ще трябва да бъде тестван в клинични популации и внедрен на мобилни устройства вместо настолни компютри. Това трябва драстично да повиши неговата гъвкавост и ниво на придържане и да позволи свързването на резултатите от изпълнението с външни фактори, рутинно измервани от мобилни устройства (напр. сън, упражнения, местоположение и т.н.). Освен това, платформата ще трябва да бъде валидирана спрямо добре установени AD биомаркери и корелирана с изображения на MTL и префронтални области.

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

Препратки

1. Swainson R. и Hodges JR и Galton CJ и Semple J. и Michael A. и Dunn BD et al. Ранно откриване и диференциална диагностика на болестта на Алцхаймер и депресията с невропсихологични задачи. Деменция и гериатрични когнитивни разстройства, 12 (4), стр. 265–280, (8 2001). https://doi.org/10. 1159/000051269 PMID: 11351138

2. Fuld PA и Masur DM и Blau AD и Crystal H. и Aronson MK Оценка на обектната памет за проспективно откриване на деменция при нормално функциониращи възрастни хора: прогнозни и нормативни данни. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 12 (4), стр. 520–528, (8 1990). https://doi.org/10. 1080/01688639008400998 PMID: 2211974

3. Elias MF и Beiser A. и Wolf PA и Au R. и White RF и D'Agostino RB Предклиничната фаза на болестта на Алцхаймер: 22-годишно проспективно проучване на Framingham Cohort. Архив по неврология, 57 (6), стр. 808–813, (6 2000). https://doi.org/10.1001/archneur.57.6.808 PMID: 10867777

4. Braak H. и Braak E. Невропатологично стадиране на промените, свързани с Алцхаймер. Acta Neuropathology gica, 82 (4), стр. 239–259, (1991). https://doi.org/10.1007/BF00308809 PMID: 1759558

5. Сковил Уилям Бичър и Милнър Бренда. Загуба на скорошна памет след двустранни хипокампални лезии. Вестник по неврология, неврохирургия и психиатрия, 20 (4), стр. 11–21, (1957). https://doi.org/10.1136/ jnnp.20.1.11 PMID: 13406589

6. Squire Larry R. и Zola-Morgan Stuart и Chen Karen S. Човешка амнезия и животински модели на амнезия: Показване на пациенти с амнезия при тестове, предназначени за маймуни. Поведенческа неврология, 102 (2), стр. 210–221, (1988). https://doi.org/10.1037/0735-7044.102.2.210 PMID: 3130073

7. Backman L. и Small BJ и Fratiglioni L. Стабилност на предклиничния дефицит на епизодична памет при болестта на Алцхаймер. Мозък: Вестник по неврология, 124 (Pt 1), стр. 96–102, (1 2001). https://doi.org/10. 1093/мозък/124.1.96 PMID: 11133790

8. LANGE KELLY L. и BONDI MARK W. и SALMON DAVID P. и GALASKO DOUGLAS и DELIS DEAN C. и THOMAS RONALD G. и др. Намаляването на вербалната памет по време на предклинична болест на Алцхаймер: Изследване на ефекта на APOE генотипа. Вестник на Международното невропсихологично общество: JINS, 8 (7), стр. 943–955, (11 2002). https://doi.org/10.1017/s1355617702870096 PMID: 12405546

9. Owen AM и Sahakian BJ и Semple J. и Polkey CE и Robbins TW визуално-пространствена памет за краткосрочно разпознаване и учене след ексцизии на темпорален лоб, ексцизии на фронтален лоб или амигдало-хипокампектомия при човека. Neuropsychologia, 33 (1), стр. 1–24, (1 1995). https://doi.org/10.1016/ 0028-3932(94)00098-A PMID: 7731533

10. Stern CE and Hasselmo M. Recognition Memory—an overview book, (2010). Elsevier Ltd.

11. Бърджис Нийл и Магуайър Елинор А и О'Кийф Джон. Човешкият хипокампус и пространствената и епизодична памет. Neuron, 35 (4), стр. 625–641, (8 2002). https://doi.org/10.1016/S0896-6273(02)00830-9 PMID: 12194864

12. О'Кийф Джон и Надел Лин. Хипокампусът като когнитивна карта. (1978). Oxford University Press.

13. статия Хиляди пациенти чакат диагноза деменция по време на Covid кризата. Пазителят, (5 2021).

14. Jeneson Annette и Squire Larry R. Работна памет, дългосрочна памет и функция на медиалния темпорален лоб. Учене и памет (Cold Spring Harbor, NY), 19 (1), стр. 15–25, (1 2012). https://doi.org/ 10.1101/lm.024018.111 PMID: 22180053

15. Фунахаши Шинтаро. Работна памет в префронталната кора. Науки за мозъка, 7(5), стр. 49,(5 2017). https://doi.org/10.3390/brainsci7050049 PMID: 28448453

16. Barbeau E. и Didic M. и Tramoni E. и Felician O. и Joubert S. и Sontheimer A. et al. Оценка на паметта за визуално разпознаване при пациенти с MCI. Неврология, 62 (8), стр. 1317–1322, (4 2004). https:// doi.org/10.1212/01.WNL.0000120548.24298.DB PMID: 15111668

17. Argyropoulos Georgios PD и Dell'Acqua Carola и Butler Emily и Loane Clare и Roca-Fernandez Adriana и Almozel Azhaar et al. Функционална специализация на медиалните темпорални лобове в човешката памет за разпознаване: дисоцииращи ефекти на увреждане на хипокампа срещу парахипокамп. Церебрална кора (Ню Йорк, Ню Йорк: 1991), стр. bhab290, (9 2021).

18. Wixted John T. Теория на двойния процес и теория за откриване на сигнали на паметта за разпознаване. Психологически преглед, 114 (1), стр. 152–176, (1 2007). https://doi.org/10.1037/0033-295X.114.1.152 PMID: 17227185

19. Beracochea Daniel J. и Jaffard Robert. Ефекти от иботенични лезии на мамиларни тела върху спонтанно и възнаградено пространствено редуване при мишки. Journal of Cognitive Neuroscience, 2(2), стр. 133–140,(4 1990). https://doi.org/10.1162/jocn.1990.2.2.133 PMID: 23972022

20. Duff Kevin и Lyketsos Constantine G. и Beglinger Leigh J. и Chelune Gordon и Moser David J. и Arndt Stephan et al. Ефектите от практиката предсказват когнитивния резултат при амнестично леко когнитивно увреждане. The American Journal of Geriatric Psychiatry: Официален вестник на Американската асоциация за гериатрична психиатрия, 19(11), стр. 932–939,(11 2011). https://doi.org/10.1097/JGP. 0b013e318209dd3a PMID: 22024617

21. De Simone Maria Stefania и Perri Roberta и Rodini Marta и Fadda Lucia и De Tollis Massimo и Caltagirone Carlo et al. Липса на практика Ефекти върху задачите на паметта предсказват конверсия към болестта на Алцхаймер при пациенти с амнестично леко когнитивно увреждане. Вестник по гериатрична психиатрия и неврология, стр. 0891988720944244, (7 2020). PMID: 32734799

22. Jutten Roos J. и Grandoit Evan и Foldi Nancy S. и Sikkes Sietske AM и Jones Richard N. и Choi Seo-Eun et al. Ефекти от по-ниска практика като маркер за когнитивно представяне и риск от деменция: Преглед на литературата. Алцхаймер и деменция (Амстердам, Холандия), 12(1), стр. e12055, (2020). https://doi.org/10.1002/dad2.12055 PMID: 32671181

23. Нилсон Ларс-Гаран и Адолфсон Ролф и Бакман Ларс и де Фриас Синди М. и Моландер Бо и Нюберг Ларс. Betula: Проспективно кохортно изследване на паметта, здравето и стареенето. Стареене, невропсихология и познание, 11(2-3), стр. 134–148,(6 2004). https://doi.org/10.1080/13825580490511026

24. Nilsson Lars-Goran и Backman Lars и Erngrund Karin и Nyberg Lars и Adolfsson Rolf и Bucht Gosta et al. Проспективното кохортно проучване Betula: Памет, здраве и стареене. Стареене, невропсихология и познание, 4 (1), стр. 1–32, (3 1997). https://doi.org/10.1080/13825589708256633

25. Alescio-Lautier B. и Michel BF и Herrera C. и Elahmadi A. и Chambon C. и Touzet C. et al. Визуална и визуално-пространствена краткосрочна памет при леко когнитивно увреждане и болест на Алцхаймер: роля на вниманието. Neuropsychologia, 45 (8), стр. 1948–1960, (4 2007). https://doi.org/10.1016/j. Neuropsychologia.2006.04.033 PMID: 17275041

26. Ericsson K. Anders и Kintsch Walter. Дългосрочна работна памет. Психологически преглед, 102 (), стр. 211–245, (1995). https://doi.org/10.1037/0033-295X.102.2.211 PMID: 7740089

27. Баддели Алън. Работна памет: теории, модели и противоречия. Годишен преглед на психологията, 63 (1), стр. 1–29, (2012). https://doi.org/10.1146/annurev-psych-120710-100422 PMID: 21961947

28. Kaminski Jan. Междинната памет като мост между работната и дългосрочната памет. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 37(20), стр. 5045–5047, (5 2017). https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0604-17.2017 PMID: 28515306

29. Gazzaley Adam и Cooney Jeffrey W. и Rissman Jesse и D'Esposito Mark. Дефицитът на потискане отгоре надолу е в основата на увреждането на работната памет при нормално стареене. Nature Neuroscience, 8 (10), стр. 1298–1300, (10 2005). https://doi.org/10.1038/nn1543 PMID: 16158065

30. Healey M. Karl и Campbell Karen L. и Hasher Lynn. Когнитивно стареене и повишена разсеяност: разходи и потенциални ползи. Напредък в изследването на мозъка, 169 (1), стр. 353–363, (2008). https://doi.org/ 10.1016/S0079-6123(07)00022-2 PMID: 18394486

31. Martinson Brian C. и Crain A. Lauren и Sherwood Nancy E. и Hayes Marcia и Pronk Nico P. и O'Connor Patrick J. Обхват на населението и отклонение при набиране на персонал в RCT за поддръжка при физически активни възрастни възрастни. Вестник за физическа активност и здраве, 7 (1), стр. 127–135, (1 2010). https://doi.org/ 10.1123/jpah.7.1.127 PMID: 20231764

32. Mahut H. и Zola-Morgan S. и Moss M. Хипокампалните резекции увреждат асоциативното обучение и паметта за разпознаване при маймуните. Journal of Neuroscience, 2 (9), стр. 1214–1220, (9 1982). https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.02-09-01214.1982 PMID: 7119874

33. Zola SM и Squire LR и Teng E. и Stefanacci L. и Buffalo EA и Clark RE Нарушена памет за разпознаване при маймуни след увреждане, ограничено до областта на хипокампа. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, 20(1), стр. 451–463,(1 2000). https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.20-01-00451.2000 PMID: 10627621

34. Кафкас Алекс и Монталди Даниела. Как системите с памет откриват и реагират на новостите? Neuroscience Letters, 680 (1), стр. 60–68, (7 2018). https://doi.org/10.1016/j.neulet.2018.01.053 PMID: 29408218

35. Broadbent Nicola J. и Squire Larry R. и Clark Robert E. Пространствена памет, памет за разпознаване и хипокампус. Сборник на Националната академия на науките, 101 (40), стр. 14515–14520, (10 2004). https://doi.org/10.1073/pnas.0406344101 PMID: 15452348

36. Кутро Антоан и Силва Рикардо и Манли Ед и де Коти Уил и Сами Сабър и Бобот Вероник Д. и др. Глобални детерминанти на способността за навигация. Current Biology, 28 (17), стр. 2861–2866.e4, (9 2018). https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.06.009 PMID: 30100340

37. Ланкастър Клеър и Койчев Иван и Блейн Жасмин и Чинър Ейми и Уолтърс Леона и Хиндс Крис. Оценка на осъществимостта на честата когнитивна оценка с помощта на приложението за смартфон Mezurio: Проучване с наблюдение и интервю при възрастни с повишен риск от деменция. JMIR mHealth и uHealth, 8(4),(4 2020). https://doi.org/10.2196/16142 PMID: 32238339

38. Ланкастър Клер и Койчев Иван и Блейн Жасмин и Чинър Ейми и Чатъм Кристофър и Тейлър Кирстен и др. Галерия Игра: Базирана на смартфон оценка на дългосрочната памет при възрастни с риск от болестта на Алцхаймер. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 42(4), стр. 329–343,(5 2020). https://doi.org/10.1080/13803395.2020.1714551 PMID: 31973659

39. Eckner James T. и Chandran Sri Krishna и Richardson James K. Изследване на ролята на обратната връзка и мотивацията в оценката на времето за клинична реакция. PM and R: списанието за нараняване, функция и рехабилитация, 3 (12), стр. 1092–1097, (12 2011). https://doi.org/10.1016/j.pmrj.2011.04.022 PMID: 21852221