Нови прозрения за имунните функции на подоцитите: Ролята на комплемента

Резюме

Подоцитите са диференцирани епителни клетки, които играят съществена роля за осигуряване на нормална функция на гломерулната филтрационна бариера (GFB). В допълнение към техните адхезивни свойства за поддържане целостта на филтрационната бариера, те имат и други функции, като синтез на компоненти на гломерулната базална мембрана (GBM), производство на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF), освобождаване на възпалителни протеини, и експресия на компоненти на комплемента. Те също така участват в гломерулното пресичане чрез множество сигнални пътища, включително ендотелин-1, VEGF, трансформиращ растежен фактор (TGF), костен морфогенетичен протеин 7 (BMP-7), латентен трансформиращ растежен фактор -свързващ протеин 1 (LTBP1) и извънклетъчни везикули. Нарастващата литература предполага, че подоцитите споделят много свойства на вродения и адаптивен имунитет, поддържайки многофункционална роля в осигуряването на здрав гломерул. Като следствие се смята, че дисфункцията на "имунните подоцити" участва в патогенезата на няколко гломерулни заболявания, наричани "подоцитопатии". Множество фактори като механични, окислителни и/или имунологични стресори могат да предизвикат клетъчно увреждане.

Ползи от Cistanche tubulosa- укрепване на имунната система

Системата на комплемента, като част както от вродения, така и от адаптивния имунитет, може също така да определи увреждането на подоцитите чрез няколко механизма, като генериране на реактивни кислородни видове (ROS), производство на цитокини и стрес на ендоплазмения ретикулум, което в крайна сметка засяга целостта на цитоскелета, с последващо отделяне на подоцити от GBM и начало на протеинурия. Интересното е, че се установява, че подоцитите са както източник, така и мишена на увреждане, медиирано от комплемента. Подоцитите експресират протеини на комплемента, които допринасят за локалното активиране на комплемента. В същото време те разчитат на няколко защитни механизма, за да избегнат това увреждане. Подоцитите експресират фактор Н на комплемента (CFH), един от основните регулатори на каскадата на комплемента, както и свързани с мембраната регулатори на комплемента като CD46 или мембранен кофакторен протеин (MCP), CD55 или ускоряващ разпада фактор (DAF) и CD59 или дефензин. Допълнителни механизми, като аутофагия или базирана на актин ендоцитоза, също са включени, за да се осигури хомеостаза на подоцитите и защита срещу нараняване. Този преглед ще предостави преглед на имунните функции на подоцитите и техния отговор на имуномедиирано увреждане, като се фокусира върху патогенната връзка между комплемента и увреждането на подоцитите.

ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ключови думи подоцит, комплемент, имунна система

Заден план

Подоцитите са високоспециализирани епителни клетки на гломерула и представляват основен компонент на GFB [1]. Те имат сложна архитектура, включваща голямо клетъчно тяло, обърнато към уринарното пространство, и интердигитираща мрежа от разширения (първични и вторични процеси), завършващи като (третични) крачни процеси на GBM [2]. Нормалната функция на подоцитите се гарантира от усъвършенстван актинов цитоскелет, локализиран главно в процесите на краката [3]. Подоцитите се характеризират с изключително сложна архитектура, регулирана от множество протеини, групирани в две основни подоцитни структури: нарязана диафрагма (SD) и фокални сраствания (FA). SD е уникална високоспециализирана клетъчно-клетъчна връзка между два процеса на крака на подоцитите (фиг. 1), включително ключови протеини като нефрин, подоцин или синаптоподин [4, 5]. SD представлява не само селективна по размер бариера за предотвратяване на филтриране на големи макромолекули, но и сигнална платформа с критични функции, като регулиране на актиновия цитоскелет и иницииране на сигнални пътища за модулиране на пластичността на процесите на краката [6]. FA са сложни структури, които са в състояние да свържат актиновия цитоскелет на процесите на краката към GBM, благодарение на два основни молекулярни компонента: интегрини и GTPases. Освен че допринасят за GFB, подоцитите играят важни функции като синтез и възстановяване на GBM (заедно с ендотелни клетки), производство на VEGF и тромбоцитен растежен фактор (PDGF) [6–9]. Освен това нарастващата литература предполага, че подоцитите имат много функции във вродената и адаптивната имунна система [10–13]. Те експресират цитокинови и хемокинови рецептори, за да отговорят на различни разтворими медиатори. Те също са способни да синтезират възпалителни медиатори, като интерлевкин-1 (IL-1), които могат да допринесат за локално възпаление. Доказателствата в литературата предполагат възможна роля и в адаптивната имунна система, тъй като антиген-представящите клетки (APC) инициират специфични Т-клетъчни отговори, като дендритни клетки или макрофаги [14, 15]. Освен това подоцитите експресират няколко компонента на комплемента, като рецептор на комплемента тип 1 (CR1) и тип 2 (CR2) и регулатори на комплемента като CD46, CD55 или CD59, и те могат да произвеждат протеини на комплемента локално, включително компонент на комплемента 3 (C3) и CFH [16–18]. Независимо от това, ролята на компонентите на комплемента, експресирани или секретирани от подоцитите в регулирането на локалната реакция на комплемента, не е напълно разбрана. Увреждането на подоцитите е включено в патофизиологията на няколко гломерулни заболявания, като гломерулонефрит с имунен комплекс, болест на минималната промяна (MCD), фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS) и колапсираща гломерулопатия [19, 20] и доказателства от литературата предполагат, че комплементът система може да бъде първично или вторично включена в увреждането на подоцитите [21–23].

Фиг. 1 Основни компоненти на прорезната диафрагма и кръстосаното взаимодействие подоцит-ендотелни клетки при здрави спрямо увредени подоцити. Подоцитната прорезна диафрагма, гломерулната базална мембрана (GBM) и ендотелните клетки са основните компоненти на гломерулната филтрационна бариера. Изтриването/отделянето на подоцитите, вторично на механични, окислителни и/или имунологични тригери, се характеризира със загуба на целостта на диафрагмата от тиня, разрушаване на актиновия цитоскелет и фокални адхезии и прекъсване на физиологичния кръстосан разговор подоцит-ендотелни клетки (пунктирани стрелки ). Съкращения: GBM, гломерулна базална мембрана; Ang, ангиопоетин; ANGPTL, ангиопоетиноподобен протеин; IGF, инсулиноподобен растежен фактор; IGFBP-rP1, протеин 1, свързан с инсулиноподобен растежен фактор, свързващ протеин; ET-1, ендотелин-1; HGF, хепатоцитен растежен фактор; IL-1, интерлевкин-1; NO, азотен оксид; TNF-a, фактор на туморна некроза-a; VEGF, съдов ендотелен растежен фактор

Имунният подоцит: вродени и адаптивни функции

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Все повече доказателства предполагат, че подоцитите играят роля във вродения имунен отговор поради тяхната експресия на Toll-подобни рецептори (TLRs), особено TLR4, подтип, способен да разпознава бактериален липополизахарид (LPS). Тези рецептори се регулират нагоре в животински модели на криоглобулинемичен мембранопролиферативен гломерулонефрит и те биха могли да медиират гломерулно увреждане чрез модулиране на експресията на хемокини [12]. TLR са разположени на клетъчната повърхност или вътреклетъчно и могат да бъдат експресирани от различни видове клетки, като дендритни клетки, макрофаги и моноцити, фибробласти, В и Т клетки и ендотелни и епителни клетки. Те играят съществена роля в разпознаването на молекулярни модели, свързани с патогени; по-специално, TLR на клетъчната повърхност могат да разпознават главно компоненти на микробната мембрана като LPS, липиди и протеини, докато вътреклетъчните TLR разпознават главно нуклеинови киселини от бактерии и вируси [24]. В допълнение, TLR могат да бъдат активирани от ендогенни лиганди, освободени по време на стрес или тъканно увреждане, като протеини на топлинен шок, иРНК и некротични остатъци [25]. Култивираните човешки подоцити конститутивно експресират TLR на клетъчната повърхност (т.е. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 и 10) [26], което предполага възможна роля в защитата срещу микробни агенти; обаче, de novo експресия на вътреклетъчен подтип TLRs също е докладвана в подоцити на пациенти с гломерулно заболяване. По-специално, пуромицин аминонуклеозид (PAN), често използван за индуциране на неимунно увреждане на подоцити in vitro, може да регулира нагоре вътреклетъчната експресия на TLR9 и да активира NF-кВ и p38 MAPK в човешки обезсмъртени подоцити, използвайки ендогенна mtDNA като TLR9 лиганд за улесняване на апоптозата на подоцитите [27]. ]. Това предполага двувалентна роля на TLR в подоцитите, както като основни играчи в отговор на чужди патогени, така и като медиатори на увреждане на подоцитите. Нещо повече, подоцитите могат да експресират MHC клас I и II гени [28, 29], както и B7-1 (или CD80, участващи в Т-клетъчното активиране) [15, 30] и FcRn (IgG и рецептор за транспортиране на албумин , използвани от подоцитите за интернализиране на IgG от GBM) [31, 32]. По-специално, експресията на MHC клас II върху подоцитите е необходима за развитието на имуномедиирано бъбречно увреждане, тъй като представянето на MHC II от подоцитите е необходимо за индуциране на CD4+T-клетъчно управлявано гломерулно заболяване [14]. Съобщава се, че тези клетки могат да действат като антиген-представящи клетки (APC), тъй като могат да експресират няколко свързани с макрофагите маркери [33, 34] и са в състояние да обработват антигени, за да инициират специфични Т-клетъчни отговори [15], поддържайки тяхната многофункционална роля в имунологичната патогенеза на гломерулните заболявания. Освен това, експресията на функционални хемокинови рецептори (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 и CXCR5) е демонстрирана в култивирани човешки подоцити [35, 36]. Хемокините са малки хемоатрактантни цитокини, освободени от вродени имунни клетки (т.е. неутрофили, еозинофили, макрофаги, дендритни клетки, естествени клетки убийци), както и ендотелни и епителни клетки. Tey играе централна роля във възпалението и набирането на имунни клетки, като насочва циркулиращите левкоцити към местата на възпаление или увреждане [37, 38]. Те също така насърчават клетъчния растеж и туморната ангиогенеза и са в състояние да модулират апоптозата чрез свързване на G-протеин-свързани рецептори (GPCR) на повърхността на имунните клетки. Хемокиновите рецептори се експресират в левкоцити, както и в нехемопоетични клетки, като ендотелни и епителни клетки [39].

CXCR1, CXCR3 и CXCR5 хемокинови рецептори са идентифицирани в подоцити от бъбречни биопсии на пациенти с първична мембранозна нефропатия (PMN), докато те не са били експресирани в здрави бъбреци. Huber et al. предполагат, че активирането на подоцитни CXCRs може да допринесе за разрушаване на GFB и появата на протеинурия в PMN чрез хиперактивиране на NADPH оксидазите и производството на кислородни радикали [36]. Подоцитите участват във възпалителния отговор на няколко човешки гломерулопатии, както се предполага от способността им да произвеждат провъзпалителни цитокини като IL-1 и IL-1 [40, 41]. Съобщава се, че те могат да експресират възпалителни компоненти, като протеини от семейството на NOD-подобен рецептор (NLR), които допринасят за възпалителен отговор в локалния бъбрек при първични гломерулни заболявания като лупусен нефрит (LN) [42]. Известно е също, че подоцитите секретират и/или експресират няколко протеини на комплемента и регулатори, което предполага локално активиране на каскадата на комплемента. Експресия на комплементни гени, включително C1q, C1r, C2, C3, C3a рецептор (C3aR), C5a рецептор (C5aR), C7, CR1 и CR2, е открита в култивирани подоцити при нормални физиологични условия, с повишен локален синтез на комплемент протеини след увреждане на подоцитите [16, 17]. От друга страна, регулаторите на комплемента също са идентифицирани, както мембранно свързани (CD46, CD55, CD59), така и разтворими (CFI и CFH) форми. По-специално, подоцитите могат да експресират CFH локално, за да изчистят отлаганията на субендотелния имунен комплекс [43]. Фактът, че подоцитите са в състояние да произвеждат компоненти на комплемента, включително регулатори, може да има съответно въздействие върху подоцитопатиите, където системата на комплемента играе патогенна роля. Балансът между локалното активиране на комплемента и регулирането е важен за поддържане на гломерулната среда, тъй като подоцитите могат да станат както мишена, така и източник на нараняване, допринасяйки за локалното активиране на комплемента и усилвайки собственото си увреждане [44, 45].

Таблица 1 Резюме на (потенциални и признати) имунни функции на подоцитите

Резюме на основните имунни функции на подоцитите е обобщено в таблица 1.

Подоцитна и комплементна система

Системата на комплемента, класически описана като част от вродената имунна система, представлява наистина функционален мост между вродения и адаптивния имунитет. Състои се от повече от 30 плазмени или мембранно закотвени протеини и регулатори, които играят роля при възпаление, опсонизация и лизиране на патогени, клирънс на апоптотични клетки и подобряване както на вродения, така и на адаптивния имунитет [46–48]. Той може да се активира от три различни пътя, класическият, лектинът и алтернативният път [49, 50], които са строго регулирани от няколко компонента на комплемента, като мембранно свързаните протеини CD46, CD55 и CD59 и разтворимия CFH , за предотвратяване на неконтролирана хиперактивация на комплемента [51]. И трите пътя индуцират протеолитична каскада, водеща до споделен терминален път с последващо сглобяване на мембранно атакуващ комплекс (MAC) в клетъчната плазмена мембрана. Веднъж вмъкнат в липидния двоен слой, MAC образува стабилна пора с ~10 nm диаметър, генерираща няколко вътреклетъчни сигнала, които са характеризирани както от in vivo, така и от in vitro модели, както е обобщено в Таблица 2 [52].

Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система

Сублитични ефекти на активирането на комплемента върху подоцитите

Механичен, оксидативен и имунологичен стрес може да причини увреждане на подоцитите и впоследствие да повлияе на целостта на гломерулната бариера. Активирането на комплемента със сублитично образуване на MAC върху подоцитите е пример за имунологичен стрес, който може да задейства пътища надолу по веригата, включително протеин кинази, липиден метаболизъм, производство на цитокини, генериране на ROS, сигнална трансдукция на растежен фактор, стрес на ендоплазмения ретикулум и убиквитин-протеазомната система, в крайна сметка което води до разрушаване на подоцитния актинов цитоскелет и последващо клетъчно отделяне [53]. По-подробно, доказателствата сочат, че сублитично количество MAC върху повърхността на подоцитите може да индуцира приток на калций през порите на мембраната, както и освобождаване на калций от вътреклетъчните хранилища, което в крайна сметка води до повишен вътреклетъчен калций, който може да активира множество пътища, като протеин киназна сигнализация и по-специално протеин кинази С (PKC), отговорни за мембранната везикулация и интернализацията на MAC каналите [52, 54–57], както се предполага от намаляването на MAC ендоцитозата чрез инхибиране на PKC пътя [58]. Добре известно е, че Ca2+ сигнализирането в здрави подоцити се медиира главно от ангиотензин II и TRPC5 и 6 (неселективни катионни канали, надолу по веригата на ангиотензин II сигнализиране) [59]; интересно е, че TRPC6 може да играе двойна роля, тъй като е доказано, че острото активиране на този канал е в състояние да защити подоцитите от увреждане, медиирано от комплемента, докато мутациите за усилване на функцията/хроничната хиперактивация могат да повлияят на SD и/или процесите на краката морфология, водеща до гломерулни заболявания, като FSGS [60].

Таблица 2 Сигнални пътища, активирани от MAC (адаптирано от Takano et al. (2013). Семинари по нефрология. Справка [52]

индуцират трансактивиране на рецепторни тирозин кинази в плазмената мембрана на култивирани подоцити, което води до активиране на Ras-екстрацелуларния сигнал-регулиран киназен път (ERK) и фосфолипаза C- 1. Трансактивираните рецепторни тирозин кинази могат да играят роля в сглобяването и/или активирането на протеини, предизвиквайки активиране на низходящи пътища, зависимо или независимо от повишените цитозолни нива на калций [54, 61]. Други пътища, активирани от образуването на MAC върху повърхността на подоцитите, включват освобождаване на арахидонова киселина (AA) от цитозолна фосфолипаза A2- (cPLA2), индуцираща метаболизма на AA до простаноиди, както е описано от Cybulsky et al. [62]. Ейкозаноидите могат да играят роля в медиираното от комплемента увреждане на подоцитите, както се подкрепя от експериментални модели на мембранна нефропатия. Въпреки че точните механизми на гломерулно увреждане все още са неясни, цитотоксичните последици от активирането на cPLA2 могат да включват освобождаване на свободни мастни киселини и лизофосфолипиди, както и приток на йони, което в крайна сметка може да повлияе на енергийните машини [63].

Производството на ROS също е описано в подоцити, изложени на сублитични количества MAC; както култивираните, така и in vivo подоцитите експресират компоненти на NADPH оксидазата, комплексен ензим, способен да редуцира молекулния кислород до супероксидния анион, който допълнително се метаболизира до други ROS [52]. Липидна пероксидация и промени в състава на мембраната на подоцитите, както и в компонентите на GBM, са докладвани като следствие от производството на ROS. Освен това, инхибирането на ROS и/или липидната пероксидация води до намалена протеинурия при животински модели на мембранна нефропатия, което предполага тяхната патогенна роля в гломерулното увреждане [64]. Стресът на ендоплазмения ретикулум (ER) с натрупване на неправилно нагънати протеини и последващо увеличаване на убиквитин-протеазомната система е докладван като допълнителен отговор на увреждане, медиирано от комплемента, като възможен защитен отговор на подоцитите към продължаваща атака на комплемента [65]. Сублитичното отлагане на MAC върху подоцитите може също да индуцира увреждане на ДНК, както in vitro, така и in vivo модели, както е показано от Pippin et al. [66]. Авторите също така описват, че сублитично MAC-индуцирано увреждане на подоцити е свързано с увеличаване на специфични гени, свързани с клетъчния цикъл, включително p53, p21, спиране на растежа на ДНК увреждане-45 и киназа на контролна точка-1 и 2 , което води до спиране на клетъчния цикъл и потискане на растежа на подоцитите. Това може да обясни защо пролиферацията на подоцити е ограничена след имуномедиирано увреждане.

Последици от активирането на комплемента върху енергийния метаболизъм на подоцитите

Ефектите от активирането на комплемента върху енергийните машини на подоцитите не са напълно разбрани. Brinkkoetter и др. демонстрира, че метаболизмът на подоцитите е малко по-различен от други видове клетки, тъй като разчита предимно на анаеробна гликолиза и трансформация на глюкоза в лактат [67]. По-подробно, авторите показват значително по-ниска митохондриална плътност на клетъчна площ в сравнение с друг тип бъбречни клетки (т.е. бъбречни тубулни клетки). Също така, гломерулите, оцветени за митохондриален ензим супероксид дисмутаза 2 (SOD2) и гликолитичен ензим пируват киназа М2 (PKM2), потвърждават перинуклеарната локализация на митохондриите (и почти пълното им отсъствие във вторичните и третичните процеси), докато PKM2 е повсеместен, което предполага подоцитни процеси като голямо отделение на анаеробна гликолиза. Те също така са използвали Tfam (митохондриален транскрипционен фактор А) нокаут мишки, за да демонстрират, че загубата на митохондриална транскрипция и липсата на механизми за окислително фосфорилиране не предизвикват подоцитно заболяване. В допълнение, преходното нокдаун на Tfam в човешки подоцити значително намалява митохондриалното дишане, докато анаеробната гликолиза е значително повишена, което позволява нормална функция на подоцитите. Доказано е, че сублитично комплемент-медиирано увреждане предизвиква редукция на вътреклетъчния АТФ, в допълнение към обратимо разрушаване на актинови стресови влакна и фокални адхезии, главно поради дефосфорилиране (вместо разграждане) на фокални контактни протеини, както е описано от Topham et al. използване на in vitro модел на подоцити на плъх [68]; точните механизми обаче трябва да бъдат изяснени. Също така, активирането на комплемента върху подоцитите може да причини дисоциация на нефрин от актиновия цитоскелет с разрушаване на процепната диафрагма, увреждане на GFB и последваща поява на протеинурия, както се предполага от модела на нефрит на Heymann (HN) [54, 61].

Медиирано от комплемента увреждане и отговор на подоцитите

Подоцитите разчитат на няколко адаптивни механизма за смекчаване на увреждане, медиирано от комплемента. Автофагията, силно запазен механизъм на медиирано от лизозома разграждане на увредени органели или нефункционални протеини, се засилва след сублитично увреждане на комплемента в миши подоцити, докато неговото инхибиране усилва медиираното от комплемента клетъчно увреждане [69]. Liu и др. изследват ролята на аутофагията при PMN, сравнявайки подоцити от пациенти с PMN с култивирани миши подоцити, изложени на сублитична активност на комплемента, и откриват нарушена аутофагия в подоцити от пациенти с PMN, характеризираща се с вътреклетъчно натрупване на p62 (маркер за нарушена аутофагия) и увеличаване на автофагични вакуоли [70]. VEGF, получен от подоцити, също има двувалентна функция, тъй като е описано, че неговата свръхекспресия може да причини колабираща гломерулопатия, докато инхибирането му е свързано с разрушаване на GFB, протеинурия и възможно развитие също на тромботична микроангиопатия [71]. Предполагаемият механизъм е, че при нормални условия сигнализирането на VEGF може да регулира активността на комплемента върху подоцитите и да ги предпази от медиирано от комплемента увреждане чрез увеличаване на локалното производство на CFH, докато неговото инхибиране би провокирало намалени нива на CFH и подоцитите биха станали по-уязвими към нараняване.

Съвсем наскоро бяха описани нови интересни механизми за защита на подоцитите от нараняване, както се съобщава от Medica et al. използвайки модел на съвместна култура на гломерулни ендотелни клетки и подоцити. По-специално, те демонстрираха, че екстрацелуларните везикули, получени от ендотелни прогениторни клетки и участващи в междуклетъчно пресичане (чрез прехвърляне на протеини, липиди и генетичен материал) са в състояние да защитят както гломерулните ендотелни клетки, така и подоцитите от комплемент (C5a)- и цитокин-медиирани нараняване [72]. По-специално, те показаха, че предварително стимулиране на ендотелни клетки с извънклетъчни везикули предотвратява апоптозата на подоцитите и разрушаването на GFB и този защитен ефект може да бъде главно вторичен на трансфера на РНК от извънклетъчните везикули към увредени ендотелни клетки и подоцити. Въпреки стриктното наблюдение на системата на комплемента, включително активността на разтворими и мембранно свързани регулатори, заедно със защитните механизми, описани по-рано, за да се избегне нараняването, неограниченото активиране на комплемента може да надхвърли тези регулаторни механизми, причинявайки увреждане на тъканта на гостоприемника, както се съобщава при различни заболявания включително гломерулонефрит [73], хемолитичен уремичен синдром (HUS) [74], сепсис [75], системен лупус еритематозус [76], ревматоиден артрит [77], отхвърляне на трансплантиран орган [78] и свързана с възрастта дегенерация на макулата [79] .

Обобщение и заключения

растение цистанче, повишаващо имунната система

Подоцитите играят критична роля в осигуряването на гломерулна хомеостаза. През годините нарастващата литература подчертава множеството и сложни биологични функции на тези подобни на перицити епителни клетки, които са много повече от поддържащ компонент на GFB [1, 80–82]. Няколко автори ги описват като „имунни подоцити“, за да подчертаят свойствата им като вродени и адаптивни имунни клетки [10, 13, 15]. Разбирането на тяхната сложна биология е от съществено значение за разгадаването на патогенните механизми на няколко гломерулни заболявания, където увреждането на подоцитите представлява общ знаменател.

Ролята на системата на комплемента при увреждане на подоцитите също е оценена при множество бъбречни заболявания, като мембранна нефропатия, лупусен нефрит, HUS, FSGS и още няколко [45, 83–90]. Ефектите от активирането на комплемента върху подоцитите могат да варират в зависимост от патофизиологията на заболяването, както и въз основа на първоначалния тригер, който може да предизвика литични спрямо сублитични ефекти. Интересно е, че подоцитите са разработили няколко защитни механизма, за да избягат от атаката на комплемента, като аутофагия, механизми за интернализация като ендоцитоза и експресия на регулатори на комплемента, а балансът между нараняване и защитни механизми може в крайна сметка да определи съдбата на подоцитната клетка [65, 69 , 91]. Необходими са бъдещи проучвания, както in vitro, така и in vivo, за да се разбере по-добре ролята на активирането на комплемента при подоцитопатиите и обосновката за използването на антикомплементни терапии при условия, при които системата на комплемента се явява като основен двигател на заболяването.

Препратки

1. Garg P (2018) Преглед на биологията на подоцитите. Am J Nephrol 47 (Допълнение 1): 3–13

2. Miner JH (2011) Състав на гломерулната базална мембрана и филтрационната бариера. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Развиващата се сложност на цитоскелета на подоцитите. J Am Soc Nephrol 28 (11): 3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Нов поглед върху диафрагмата на подоцитния процеп, терапевтична цел на протеинурията. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Регулиране на актиновия цитоскелет в подоцитите. Клетки 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Диафрагмата на подоцитния прорез - от тънка сива линия до сложен сигнален център. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Гломерулните ендотелни клетки и подоцитите съвместно синтезират ламинин-1 и -11 вериги. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Клетъчна биология и патология на подоцитите. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Кръстосаният разговор на гломерулните клетки влияе върху състава и сглобяването на извънклетъчната матрица. J Am Soc Nephrol 25 (5): 953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Имунният подоцит. Curr Opin Rheumatol 31 (2): 167–174

11. Mathieson PW (2003) Какво има имунната система срещу гломерулния подоцит? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 свързва подоцитите с вродената имунна система, за да медиира гломерулно увреждане. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Вродена имунна активност в гломерулни подоцити. Front Imunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Подоцитите са нехемопоетични професионални антиген-представящи клетки. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Подоцитите представят антиген за активиране на специфични Т-клетъчни имунни отговори при възпалително бъбречно заболяване. J Pathol 252 (2): 165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Профилът на експресията на компонентите на комплемента в подоцитите. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Подоцитите произвеждат и секретират функционален комплемент C3 и фактор на комплемента H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Загубата на ускоряващ разпада фактор предизвиква увреждане на подоцитите и гломерулосклероза. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Подоцитопатии. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Спектърът на подоцитопатиите: обединяващ поглед върху гломерулните заболявания. Kidney Int 71 (12): 1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Профил на активиране на комплемента при пациенти с първична фокална сегментна гломерулосклероза. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Основни и транслационни концепции за имуно-медиирани гломерулни заболявания. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Текущо разбиране за ролята на комплемента при IgA нефропатия. J Am Soc Nephrol 26 (7): 1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Тол-подобни рецепторни сигнални пътища. Front Imunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA е ендогенен лиганд за toll-подобен рецептор 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS и PAN-индуцирано увреждане на подоцитите в in vitro модел на заболяване с минимална промяна: промени в TLR профила. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-подобен рецептор 9 може да се активира от ендогенна митохондриална ДНК за индуциране на подоцитна апоптоза. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Подоцитна експресия на MHC клас I и II и междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1) в експериментален пауциимунен полумесечен гломерулонефрит. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Индукция на МНС клас II молекули HLA-DR, -DP и -DQ и ICAM 1 в човешки подоцити от гама-интерферон . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Индукцията на B7–1 в подоцитите е свързана с нефротичен синдром. J Clin Investig 113 (10): 1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Подоцитите използват FcRn за изчистване на IgG от гломерулната базална мембрана. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Диференциален трафик на албумин и IgG, улеснен от неонаталния Fc рецептор в подоцити in vitro и in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Подоцитите претърпяват фенотипни промени и експресират свързани с макрофагите маркери при идиопатична колабираща гломерулопатия. Kidney Int 53 (4): 918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Обработка и представяне на антиген от гломерулен висцерален епител in vitro. Kidney Int 39 (1): 71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Моноцитната хемоатрактантна протеинова система-1/сродна CC хемокинова рецепторна система 2 влияе върху клетъчната подвижност в култивирани човешки подоцити. Am J Pathol 171 (6): 1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Експресия на функционални CCR и CXCR хемокинови рецептори в подоцитите. J Immunol 168 (12): 6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Многото роли на хемокините и хемокиновите рецептори при възпаление. N Engl J Med 354 (6): 610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Хемокинови рецептори: многостранни терапевтични цели. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Хемокини и хемокинови рецептори: позициониране на клетки за защита и имунитет на гостоприемника. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Подоцитите са основният източник на IL-1 алфа и IL-1 бета в човешките гломерулонефрити. Kidney Int 52 (2): 393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Подоцитите допринасят и реагират на възпалителната среда при лупусен нефрит. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Активиране на инфламазома в подоцитите: нов механизъм на гломерулни заболявания. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Възможна роля на фактор Н на комплемента в подоцитите при изчистване на отлаганията на гломерулен субендотелен имунен комплекс. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Подоцитите са пасивни или провокативни при протеинурична гломерулна патология? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Алтернативният път е от съществено значение за активирането на гломерулния комплемент и протеинурията в миши модел на мембранозна нефропатия. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Комплемент и неговата роля във вродените и адаптивни имунни отговори. Cell Res 20 (1): 34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Големи и малки молекули: системата на комплемента. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Допълнение: ключова система за имунен надзор и хомеостаза. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Преглед на активирането и регулирането на комплемента. Semin Nephrol 33 (6): 479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Нови прозрения за имунните функции на комплемента. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Регулатори на комплемента и инхибиторни протеини. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Медиирано от комплемента клетъчно увреждане. Semin Nephrol 33 (6): 586–601

53. Nagata M (2016) Увреждане на подоцитите и последствията от тях. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Експериментална мембранозна редукция на нефропатия. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Мембранна атака от комплемент: сглобяването и биологията на крайните комплементни комплекси. Immunol Res 51 (1): 45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Балансиране на калциеви сигнали чрез TRPC5 и TRPC6 в подоцитите. J Am Soc Nephrol 22 (11): 1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Цитозолният калций и протеин киназа С намаляват комплемент-медиираното увреждане на гломерулния епител. Kidney Int 38 (5): 803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Множество сигнални пратеници, генерирани от комплекси на крайния комплемент и тяхната роля в елиминирането на комплекса на терминалния комплемент. J Immunol 145 (2): 623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Стимулирането на калциев сензорен рецептор в култивирани гломерулни подоцити индуцира TRPC6-зависимо влизане на калций и RhoA активиране. Cell Physiol Biochem 43 (5): 1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Преходен рецепторен потенциален канал 6 (TRPC6) защитава подоцитите по време на комплемент-медиирано гломерулно заболяване. J Biol Chem 288 (51): 36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Мембранозна нефропатия. Contrib Nephrol 169: 107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Индуцирано от комплемент фосфолипаза А2 активиране при експериментална мембранозна нефропатия1 Вижте редакционна статия от Shankland, p. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Фосфолипаза А2 и сигнална трансдукция. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Протеинурията при пасивен нефрит на Heymann е свързана с липидна пероксидация и образуване на адукти върху колаген тип IV. J Clin Investig 94 (4): 1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Пресичащите се роли на стреса на ендоплазмения ретикулум, убиквитин-протеазомна система и аутофагия в патогенезата на протеинурично бъбречно заболяване. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Увреждането на ДНК е нов отговор на индуцирано от сублитичен комплемент C5b–9 увреждане в подоцитите. J Clin Invest. 111 (6): 877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Анаеробната гликолиза поддържа гломерулната филтрационна бариера, независимо от митохондриалния метаболизъм и динамика. Cell Rep 27 (5): 1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Медиираното от комплемента увреждане обратимо разрушава актиновите микрофиламенти на гломерулните епителни клетки и фокалните адхезии. Kidney Int 55 (5): 1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Автофагията предпазва подоцитите от увреждане, предизвикано от сублитичен комплемент. Exp Cell Res 341 (2): 132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Блокирането на зависимия от лизозома автофагичен път допринася за индуцирано от комплементна мембранна атака увреждане на подоцитите при идиопатична мембранна нефропатия. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF регулира локалните инхибиторни протеини на комплемента в окото и бъбреците. J Clin Investig 127 (1): 199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Екстрацелуларните везикули, получени от ендотелни прогениторни клетки, защитават човешки гломерулни ендотелни клетки и подоцити от комплемент и цитокин-медиирано увреждане. Клетки 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Дисрегулация на комплемента при гломерулонефрит. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, атипичният HUS и TTP са заболявания на активирането на комплемента. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Връзка между системите за коагулация и комплемента при сепсис. Thromb Res 133: S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Системата на комплемента при лупусен нефрит. Semin Nephrol 35 (5): 444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Допълнение в началото и еволюцията на ревматоидния артрит. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Системата на комплемента и медиираното от антитяло отхвърляне на трансплантант. J Immunol 195 (12): 5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Свързана с възрастта дегенерация на макулата и ролята на системата на комплемента. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Нови прозрения в биологията на подоцитите в гломерулното здраве и заболяване. J Am Soc Nephrol 28 (6): 1707–1715

81. Mundel P (2002) Биология на подоцитите и отговор на нараняване. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Нови структурни прозрения в биологията на подоцитите. Cell Tissue Res 369 (1): 5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Шига токсинът предизвиква ендотелно и подоцитно увреждане: ролята на активирането на комплемента. Pediatr Nephrol 34 (3): 379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Разкриване на увреждането на подоцитите при лупусен нефрит: клинични и експериментални подходи. Semin Arthritis Rheum 46 (5): 632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Увреждане на подоцитите при лупусен нефрит. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Преразглеждане на системата на комплемента при системен лупус еритематозус. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Дефицитът на фактор Н на комплемента ускорява развитието на лупусен нефрит. J Am Soc Nephrol 22 (2): 285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Молекулярна патогенеза на мембранозната нефропатия. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Напредък в мембранозната нефропатия. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Мембранозна нефропатия: интегриране на основна наука в подобрено клинично управление. Kidney Int 91 (3): 566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Повишената аутофагия е цитопротективна срещу увреждане на подоцитите, индуцирано от антитяло и интерферон при лупусен нефрит. Ann Rheum Dis 77 (12): 1799–1809