Олигозахаридите като потенциални регулатори на чревната микробиота и чревното здраве при управлението след COVID-19 Част 1

Резюме:Пандемията от COVID-19 оказа дълбоко въздействие в световен мащаб, което доведе до дългосрочни последици за здравето на много хора. Напоследък, тъй като все повече и повече хора се възстановяват от COVID-19, има нарастваща нужда от идентифициране на ефективни стратегии за управление на синдрома след COVID-19, който може да включва диария, умора и хронично възпаление. Доказано е, че олигозахаридите, получени от природни ресурси, имат пребиотични ефекти, а новопоявилите се доказателства сочат, че те могат също така да имат имуномодулиращи и противовъзпалителни ефекти, което може да бъде особено важно за смекчаване на дългосрочните ефекти от COVID-19. В този преглед изследваме потенциала на олигозахаридите като регулатори на чревната микробиота и чревното здраве при управлението след COVID-19. Обсъждаме сложните взаимодействия между чревната микробиота, техните функционални метаболити, като късоверижни мастни киселини, и имунната система, подчертавайки потенциала на олигозахаридите за подобряване на здравето на червата и управление на пост-COVID-19 синдрома. Освен това, ние преглеждаме доказателства за чревна микробиота с експресия на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 за облекчаване на синдрома след COVID-19. Следователно олигозахаридите предлагат безопасен, естествен и ефективен подход за потенциално подобряване на чревната микробиота, здравето на червата и цялостните здравни резултати при управлението след COVID-19.

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля срещу умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху внезапна умора през деня

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ключови думи:след COVID-19; олигозахарид; чревно здраве; чревна микробиота; пост-COVID-19 синдром

1. Въведение

Появата на тежкия остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) и последвалата пандемия от коронавирусна болест 2019 (COVID-19) имаха широкообхватни последици за световното обществено здраве, откакто беше идентифицирано за първи път в Ухан, Китай, през декември 2019 г. [1]. Вирусът се разпространява предимно чрез респираторни капчици, които се изхвърлят, когато заразен индивид кашля, киха или говори, улеснявайки бързото му предаване и евентуално класифициране като пандемия [2]. Въпреки че дихателната система е основното място на инфекцията, COVID-19 може да засегне и други критични органи и системи в тялото, включително бъбреците, черния дроб, мозъка и стомашно-чревния тракт. Вирусът е сериозна заплаха поради широкия спектър от усложнения, които може да предизвика, включително синдром на остър респираторен дистрес, сепсис, мултиорганна недостатъчност и дори смърт [3]. В контекста на инфекция със SARS-CoV-2 стомашно-чревната система също е податлива на увреждане, особено в случаите, включващи чревна тромбоза. Вирусът може директно да увреди чревната тъкан и да допринесе за образуването на кръвни съсиреци в стомашно-чревния тракт [4]. Това увреждане и тромботично събитие могат да се проявят като стомашно-чревни симптоми и потенциално да доведат до тежки усложнения.

Вече е широко признато, че подгрупа от хора, които са се възстановили от COVID-19, може да изпитат постоянни симптоми и усложнения, които могат да засегнат множество органи, водещи до дългосрочни здравословни проблеми [5]. Тези симптоми могат да продължат седмици или дори месеци и са общо известни като пост-COVID-19 синдроми [6]. Последствията от тези синдроми могат да бъдат тежки, тъй като могат да причинят трайно увреждане на критични органи като белите дробове, мозъка, сърцето и бъбреците. Симптомите са разнообразни и могат да включват умора, диспнея, болка в гърдите, болка в ставите, мускулна слабост, главоболие, когнитивно увреждане, депресия, диария, гадене и необичайна болка [7]. Задълбоченото разбиране на дългосрочните ефекти на вируса SARS-CoV-2 е от решаващо значение за точно прогнозиране на тежестта на здравеопазването от пост-COVID{11}} синдрома и подобряване на качеството на живот на засегнатите. Освен това разработването на нови лечения и стратегии за управление на пост-COVID-19 синдрома е необходимо за облекчаване на резултатите за пациентите и намаляване на риска от дългосрочни усложнения, като увреждане на органи и увреждане.

Олигозахаридите са къси вериги от въглехидрати, съставени от 2-20 монозахаридни единици [8]. Те присъстват в широк спектър от природни ресурси като морски водорасли, растения, плодове, зеленчуци и зърнени храни и могат също да бъдат получени чрез хидролиза на полизахариди [9,10]. Фигура 1 показва химичните структури на типични олигозахариди, получени от природни ресурси, включително фрукто-олигозахариди, ксило-олигозахариди, хитозан-олигозахариди и карагенан-олигозахариди. Отличителното подреждане на монозахаридите и видовете връзки във всеки тип олигозахариди води до техния уникален принос към специфични биологични дейности. Доказано е, че олигозахаридите проявяват различни биологични активности, включително пребиотични ефекти, имуномодулация и антиоксидантни и антивирусни свойства [11–13]. Олигозахаридите играят роля като пребиотици, като насърчават растежа на полезни бактерии, които могат да стимулират производството на слуз от гоблетни клетки, специализирани клетки, намиращи се в чревния тракт [14]. Това повишено производство на слуз повишава защитната функция на чревната лигавица чрез ефективно улавяне на вредните вещества, предотвратявайки тяхното взаимодействие с епителните клетки [15]. Следователно, това намалява риска от възпаление и потенциално увреждане. Олигозахаридите притежават имуномодулиращи и антиоксидантни характеристики, което ги прави ценни при лечението на различни заболявания [16,17]. При наличие на заболяване дисбалансът между генерирането на реактивни кислородни видове и антиоксидантните защитни механизми на организма често води до оксидативен стрес. Олигозахаридите могат да облекчат оксидативния стрес и да улеснят процеса на възстановяване [18]. Те предпазват от оксидативен стрес, предизвикан от възпаление, като намаляват производството на провъзпалителни молекули и модулират възпалителния отговор [19].

Следователно олигозахаридите имат обещаващ потенциал за справяне с усложненията след COVID-19 чрез способността си да модулират чревната флора, да увеличат производството на функционални метаболити, да намалят оксидативния стрес, да подобрят имунната функция, да подобрят усвояването на хранителни вещества и да подсилят функцията на чревната бариера . Този преглед има за цел да предостави изчерпателно обобщение на съществуващите знания относно потенциалните механизми на действие на олигозахаридите при облекчаване на пост-COVID-19 синдроми. В допълнение прегледът обсъжда потенциалните приложения на олигозахаридите в управлението след COVID-19. Прозренията, получени от този преглед, биха могли да допринесат за бъдещи изследвания и разработване на олигозахаридни интервенции за управление на симптомите след COVID-19 и подобряване на цялостните здравни резултати.

2. Отрицателният порочен кръг на пост-COVID-19 синдрома върху стомашно-чревното здраве

Когато вирусът SARS-CoV-2 зарази човешкото тяло, той първо се насочва към клетки с рецептори за ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2) на тяхната повърхност, които могат да бъдат намерени в различни органи, включително белите дробове, сърцето, червата, бъбреци, панкреас и мозък [20]. При свързване с АСЕ2 рецептора с неговия спайк протеин, вирусът влиза в клетката гостоприемник, използвайки своята машина за репликация и сглобяване на нови вирусни частици от вирусни протеини и генетичен материал [21]. Въпреки че основно навлиза през дихателните пътища, SARS-CoV-2 може също да навлезе в тялото през стомашно-чревния тракт поради изобилието от ACE2 рецептори в тънките черва и клетките, покриващи дебелото черво [22]. Това може да доведе до увреждане на чревния епител, водещо до възпаление, стомашно-чревни симптоми и чревна дисбиоза [23]. Освен това вирусът може да причини системно възпаление и оксидативен стрес, което води до промени в чревната микробиота, увреждане на чревната епителна бариера и чревна пропускливост [24]. Въпреки че повечето хора, заразили се с COVID-19, се възстановяват без тежки усложнения, все повече се разпознава синдромът след COVID-19.

Синдромът след COVID{1}} може да продължи няколко седмици или месеци след първоначалната инфекция и един от основните му симптоми е чревна дисбиоза, която може да доведе до диария [25]. Проучванията разкриват, че пациентите с дългосрочен COVID имат променен микробен профил в чревния микробиом, с намалено разнообразие на определени бактериални видове и увеличаване на растежа на патогенни бактерии [26]. Чревната дисбиоза може да има последици за имунната функция, функцията на лигавицата и цялостното здраве, което води до възпаление в стомашно-чревната система и причинява усложнения като възпалително заболяване на червата, болест на Crohn и улцерозен колит [27]. Дълги пациенти с COVID имат повишени нива на възпалителни маркери в техните проби от плазма и изпражнения [28], което предполага, че възпалението може да играе роля в развитието на стомашно-чревни симптоми (както е показано на фигура 2).

Пост-COVID-19 синдромът може също да засегне стомашно-чревната система, като причини храносмилателни симптоми като коремна болка, загуба на апетит и гадене [29]. Негативните последици както за стомашно-чревното, така и за системното здраве могат да запазят порочен кръг от имунна дисфункция и възпаление, изостряйки симптомите и усложненията на COVID-19, което води до продължителни курсове на заболяването и повишен риск от дългосрочни усложнения като хронични умора, когнитивно увреждане и автоимунни разстройства [30,31].

Накратко, пост-COVID{1}} синдромът може да засегне стомашно-чревната система по няколко начина, включително чревна дисбиоза, възпаление и храносмилателни симптоми. Следователно поддържането на здравето на червата може да бъде важно съображение при управлението след COVID-19. Един потенциален подход е използването на пребиотици, особено олигозахариди (Таблица 1), които могат селективно да насърчат растежа на добри бактерии в червата и да помогнат за възстановяване на микробния баланс, насърчавайки здрав имунен отговор и поддържайки цялостното стомашно-чревно здраве.

3. Олигозахариди атенюиран пост-COVID-19 синдром чрез модулиране на чревната микробиота

Човешката храносмилателна система съдържа сложна и разнообразна общност от микроорганизми, наричани общо чревна микробиота. Състои се от повече от хиляда бактериални вида, с вариации в състава при отделните индивиди. Въпреки това някои бактериални таксони, а именно Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria, често се срещат в чревната микробиота на здрави индивиди [42]. Чревната микробиота играе решаваща роля в насърчаването на човешкото здраве, като допринася за различни физиологични процеси като храносмилане, имунна функция, чревна бариерна функция и антивирусни защитни механизми [43,44]. Въпреки това, дисбиозата, дисбаланс на полезни и вредни чревни бактерии, е свързана с множество здравословни състояния, включително възпалително заболяване на червата, улцерозен колит, затлъстяване, метаболитни нарушения, автоимунни заболявания и психични заболявания [45]. Дисбиозата може да доведе до отслабен имунен отговор и нарушена функция на чревната бариера, което води до повишен риск от вирусни инфекции. Следователно, управлението на дисбиозата може да има значителни последици за лечението след COVID-19 [46].

Инфекцията с COVID-19 може да наруши деликатния баланс на чревната микробиота, което води до дисбиоза. Предишно проучване показа, че починалите пациенти с COVID-19 са имали по-ниско микробно разнообразие и променен състав на чревната микробиота в сравнение с оцелелите. Пациентите в интензивно отделение също са имали по-висок дял от Pyramidobacter и Eremococcus и по-нисък дял от групите Collinsella и Eubacterium ventriosum [47]. Дисбалансът в чревната микробиота може да продължи дори след възстановяване от вируса, което води до потенциални дългосрочни последици за здравето. При 6-месечно проследяване микробното разнообразие и богатство при пациенти с постCOVID-19 са значително по-ниски, отколкото при здрави индивиди [48]. Няколко скорошни проучвания демонстрират положителното въздействие на олигозахаридите върху разнообразието и баланса на чревната микробиота [15]. Нашите предишни изследвания показват, че олигозахаридите на Gracilaria lemaneiformis могат да облекчат тежестта на индуцирания от декстран сулфат натрий колит чрез предотвратяване на възпалителна инфилтрация на мишки и поддържане на чревния баланс [49]. В допълнение, in vitro проучвания, използващи ферментация на човешки изпражнения, са установили, че олигозахаридите на G. lemaneiformis и Saccharina japonica могат да модулират състава и разнообразието на чревните микроорганизми [50,51]. Освен това съществуващите клинични изследвания показват, че интервенцията с фрукто-олигозахариди има потенциала да модулира комуникацията между микробиотата и мозъка през оста черво-мозък. Тази интервенция може да доведе до подобряване на чревното разнообразие и намаляване на хиперсеротонинергичното състояние и разстройството на метаболизма на допамина, като и двете често се наблюдават при индивиди с разстройство от аутистичния спектър [52].

Според предишно проучване съществува обратна корелация между Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis и Bacteroides ovatus и натоварването на SARSCoV-2 във фекални проби, взети от пациенти [53]. Bacteroides е род бактерии, които обикновено присъстват в чревната флора на човека и играят важна роля в разграждането и метаболизирането на сложни въглехидрати. Трябва да се отбележи, че Bacteroides имат значителна част от своя геном, посветен на използването на олигозахариди. Това се дължи на наличието на гени, които кодират ензими, известни също като въглехидратно-активни ензими (CAZymes), които могат да разграждат олигозахариди, както и протеини, участващи в транспорта и регулирането, които са организирани в локуси за използване на полизахариди [54,55]. ]. Няколко проучвания показват, че Bacteroides участва в имунната функция и регулирането на възпалението [56]. Например, доказано е, че Bacteroides подобрява улцерозния колит [57] и облекчава възпалението, предизвикано от затлъстяването [58]. Bacteroides spp. са способни да използват олигозахаридите като хранителни вещества благодарение на тяхната сложна ензимна машина, което ги кара да процъфтяват в обогатени с олигозахариди среди [59]. Следователно високият прием на диетични фибри или олигозахариди може да помогне за поддържане на теглото и да намали риска от възпалителни заболявания [60]. Въпреки това, при липса на фибри в диетата, Bacteroides spp., особено Bacteroides thetaiotaomicron, могат селективно да адаптират своите транскрипционни отговори, което води до разграждане на гликаните на слузта на гостоприемника като хранително вещество, което може да причини изтъняване на слоя слуз [61]. Независимо от това, приемът на диетични олигозахариди може да защити слоя слуз в червата чрез засилване на растежа на Bacteroidetes, които предпочитат да използват олигозахариди като източник на енергия, вместо да усвояват слоя слуз като хранително вещество [62]. В рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване беше установено, че прилагането на смес от галакто-олигозахариди на възрастни доброволци (на възраст 65-80 години) води до значително повишаване на Bacteroides-Prevotella. Освен това е доказано, че това приложение повишава нивата на IL-10, IL-8, активността на естествените клетки убийци и С-реактивния протеин, като същевременно намалява нивото на IL-1 [63 ]. Скорошни изследвания разкриха, че 76% от пациентите с пост-остър синдром на COVID-19 изпитват общи симптоми, като умора, лоша памет и косопад, шест месеца след началото на заболяването. Анализът на микробиома на червата при тези пациенти също показва по-високи нива на Bacteroides vulgatus, което предполага потенциална връзка между този бактериален щам и развитието на симптоми на пост-остър синдром на COVID-19 [48]. Проучванията показват, че B. vulgatus проявява мощни имуномодулиращи свойства, което води до предотвратяване на индукция на колит при различни миши модели на експериментален колит [57]. Освен това, пектинови олигозахариди или инулин могат различно да модулират прогресията на левкемия и свързаните с нея метаболитни нарушения чрез специфично увеличаване на изобилието на B. vulgatus [64].

Типът Firmicutes е един от най-големите бактериални видове, състоящ се от над 200 рода, включително Staphylococcus, Lactobacillus, Bacillus, Ruminococcus и Clostridium [65]. Въпреки това, прекомерното изобилие от Firmicutes е свързано с повишено възпаление и е положително свързано с дисбиоза, докато по-ниските количества Firmicutes се считат за по-желателни [66]. При пациенти след COVID-19 дисбаланс в чревната микробиота е идентифициран чрез повишаване на разпространението на Firmicutes. Предишни проучвания доказаха, че тежестта на заболяването на COVID-19 е свързана с по-голямото изобилие от вида Firmicutes, като рода Coprobacillus, видовете Clostridium ramosum и Clostridium Hathaway [53]. Освен това, проучвания при хора показват обратна връзка между тежестта на заболяването и изобилието на Faecalibacterium и Roseburia [28,67]. Faecalibacterium prausnitzii, вид от вида Firmicutes и член на семейство Ruminococcaceae, е сред най-често откриваните видове в човешката чревна флора и е основен източник на бутират в дебелото черво. Проучванията показват, че F. prausnitzii може да расте чрез придобиване и разграждане на различни -маноолигозахариди и растежът на този вид може да бъде увеличен от -маноолигозахариди [68]. Кръстосаното хранене е завладяващ вид метаболитно взаимодействие, което се осъществява между коменсалните микроби в червата, при което определени организми със способността да обработват поли-/олигозахариди могат да поддържат други членове на тяхната общност. Това явление може да възникне от конкуренция за налични въглехидрати, различно използване на освободения състав от олигозахариди или допълнителна обработка на странични продукти от ферментация [69]. Наблюдавано е, че кръстосаното хранене с Bacteroides ovatus и Roseburia intestinalis е необходимо за разграждането на -манан в -маноолигозахариди, които могат да бъдат допълнително използвани от F. prausnitzii [68]. Тези взаимодействия при кръстосано хранене имат благоприятно въздействие върху здравето на червата. Някои от видовете Bacteroides и Firmicutes могат да разграждат олигозахаридите до прости въглехидрати, които могат да се споделят и използват от други бактерии чрез кръстосано хранене. Кръстосано хранене също се наблюдава при ферментацията на субстрати като ксилан и ксило-олигозахариди от съвместни култури на Bacteroides и R. intestinalis. Транспортният протеин на R. intestinalis показва предпочитание към ксило-олигомери, състоящи се от 4-5 единици, докато Bacteroides основно разгражда ксилан в ксило-олигозахариди [70]. След като B. ovatus DSMZ 1896 беше отгледан в среда, допълнена с галактоманан, бяха оставени -мано-олигозахариди със степен на полимеризация (DP) 2–4, които са продукти на разпадане на полизахариди. Установено е, че тези продукти на разпадане насърчават пролиферацията на Lactiplantibacillus plantarum WCFS1 (главно DP2 и DP3) и Bifidobacterium adolescentis DSMZ 20,083 (най-вече DP3), докато лактат и ацетат се произвеждат в резултат на този процес [71].

Следователно поддържането на здрава чревна микробиота е от съществено значение за управлението след COVID-19. Може да помогне за засилване на имунния отговор, да намали тежестта на заболяването и да съкрати продължителността на вирусната инфекция. Олигозахаридът е потенциална стратегия за насърчаване на здрава чревна микробиота, използвана за насърчаване на растежа на благоприятна чревна микробиота, поддържаща цялостното здраве и благополучие при управление след COVID-19.

4. Ролята на олигозахаридите в получените от чревната микробиота късоверижни мастни киселини и улесняване на синдромите след COVID-19

Чревната микробиота играе важна роля в поддържането на червата и цялостното здраве, като произвежда извлечени от червата метаболити чрез ферментация на несмилаеми въглехидрати, като олигозахариди. Тези метаболити, основно произведени в дебелото черво, включват късоверижни мастни киселини (SCFA), като ацетат, пропионат и бутират [15,72,73]. SCFAs служат като основен източник на енергия за епителните клетки на дебелото черво и насърчават целостта на чревната бариера, регулират плътно свързващите протеини, предотвратяват оксидативния стрес и модулират имунната функция. SCFA упражняват своите ефекти, като се прикрепят към определени рецептори на повърхността на чревните епителни клетки, които включват G-протеин-свързани рецептори 41 и 43 (GPR41 и GPR43), известни също като рецептори за свободни мастни киселини 2 и 3 (FFAR-2 и FFAR-3), съответно [74]. Доказано е, че активирането на GPR41 и GPR43 от SCFA има няколко физиологични ефекта, като регулиране на чревната подвижност, намаляване на възпалението и насърчаване на пролиферацията и диференциацията на епителните клетки на дебелото черво. Освен това, SCFA и GPR41 сигнализирането са свързани с регулиране на инсулиновата чувствителност и енергийната хомеостаза. В допълнение към GPR41 и GPR43, SCFA също така стимулират рецептори като GPR109a и OR51E2 [75]. Експресията на GPR109a се наблюдава в чревните епителни клетки на гостоприемника и различни имунни клетки, включително макрофаги, дендритни клетки, моноцити и неутрофили, докато OR51E2 се експресира в дебелото черво и ректума [76]. Активирането на GPR109a и OR51E2 от SCFAs води до набор от ефекти надолу по веригата, включително освобождаване на възпалителни цитокини, регулиране на пролиферацията и диференциацията на имунните клетки и модулиране на секрецията на чревни хормони [77].

Анализът на фекални метаболити показа, че пациентите с COVID-19 са имали значително по-ниски концентрации на SCFA както преди, така и след излекуване на заболяването. Освен това, увреждането на производството на SCFA в чревния микробиом продължи повече от 30 дни след възстановяването [78], което доведе до намаляване на произвеждащите SCFA бактерии при пациенти с COVID-19 и след COVID-19 [79,80]. Най-известните SCFA-продуциращи бактерии принадлежат към филата Firmicutes и Bacteroidetes, включително членове на родовете Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Prevotella и Ruminococcus. Всяка от тези бактерии има уникален метаболитен профил, който влияе върху вида и количеството SCFA, които произвеждат. Доказателствата сочат, че олигозахаридите могат да увеличат производството на SCFA-продуциращи бактерии и SCFA. Например, арабиноза-ксилоглюкан от червена боровинка и пектинови олигозахариди насърчават растежа на Lactobacillus видове, като Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus fermentum, и също така увеличават производството на SCFA, като бутиратът е най-известният SCFA [81]. Установено е, че галактоолигозахаридите от Lupinus albus увеличават производството на SCFA, особено бутират, чрез увеличаване на относителното изобилие на Firmicutes phylum със 110% в сравнение с нелекуваната група с улцерозен колит [82]. Основните бактерии, произвеждащи бутират, включват Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium butyricum, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Eubacterium hallii, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.

SCFA играят критична роля в регулирането на имунния отговор и намаляване на възпалението. Те взаимодействат с различни имунни клетки като дендритни клетки, макрофаги и Т-клетки [83], като по този начин влияят върху производството на провъзпалителни цитокини като интерлевкин (IL)-1, IL-6 и тумор некрозисфактор (TNF)- . SCFA също насърчават производството на противовъзпалителни цитокини като IL-10, като същевременно насърчават диференциацията и функцията на регулаторните Т клетки, които са критични за запазване на имунната хомеостаза и предотвратяване на автоимунни заболявания [84]. Освен това SCFA могат да модулират експресията на имунни рецептори и сигнални пътища, включително Toll-подобни рецептори (TLR) и ядрен фактор капа B (NF-κB), които участват в регулирането на имунния отговор и възпалението.

Ацетатът е критичен компонент в енергийния метаболизъм, служещ като субстрат за глюконеогенезата в черния дроб и източник на енергия за други тъкани. Предполага се също, че ацетатът може да намали генерирането на провъзпалителни цитокини и да подобри производството на цитокини в Т клетките, потенциално подобрявайки имунния отговор по време на глюкозна рестрикция, причинена от инфекции или други стресови ситуации [85]. Тези резултати имат важно значение за ролята на ацетата в имунната функция, особено в контекста на инфекциите с COVID-19. Пациентите след COVID-19 показват признаци на Т-клетъчна дисфункция и нарушен имунен отговор, което допринася за дългосрочни симптоми и лоши резултати [86]. Проучванията показват, че олигозахаридите действат като пребиотици, насърчавайки растежа на бактерии, произвеждащи ацетат и впоследствие увеличавайки производството на ацетат. Например, доказано е, че добавянето на фрукто-олигозахариди повишава относителното изобилие на бактериални родове като Bacteroides, Anaerostipes и Lactobacillus, за които е известно, че улесняват производството на ацетат [87].

Доказано е, че бутиратът повишава имунния отговор срещу грипна инфекция при мишки чрез увеличаване на производството на Ly6c-патрулиращи моноцити в костния мозък, които могат да изчистят вируса чрез мигриране към белите дробове. В допълнение, диета с високо съдържание на фибри, която повишава нивата на бутират, може да подобри антивирусната функция чрез насърчаване на изместването на CD8+ Т клетките в белите дробове към повишено окисление на мастни киселини и намалена гликолиза, което води до подобрена антивирусна активност [88]. Интересно е, че е установено, че олигозахаридите от ксантанова гума и олигозахаридите от геланова гума увеличават производството на бактерии, произвеждащи бутират, като Lachnospiraceae, и производството на маслена киселина при in vitro ферментационен анализ, използващ човешки фекални инокули [89]. Дефицитът на бутират се свързва с променени бактериални мрежи и повишени симптоми на умора при пациенти с миалгичен енцефаломиелит/синдром на хроничната умора [90]. Скорошни проучвания също предполагат, че късоверижните мастни киселини (SCFA), включително бутират, могат да имат благоприятен ефект върху симптомите след COVID-19 като умора и когнитивно увреждане [91]. Освен това е доказано, че олигозахаридите, получени от Codonopsis pilosula, имат активност против умора и хипоксия при мишки [92]. Доказано е, че прилагането на неоагаро-олигозахариди облекчава депресията, предизвикана от хроничен стрес на задържане при мишки. Това се постига чрез повишаване на нивата на невротрофичен фактор, произхождащ от мозъка, и 5-хидрокситриптамин в мозъка, обръщайки намаляването на нивата на късоверижни мастни киселини в цекума на депресирани мишки и смекчавайки дисбиозата на чревната микробиота [93]. Следователно олигозахаридите могат да имат благоприятен ефект върху умората и когнитивните нарушения като цяло.

За потенциално подобряване на пост-COVID{1}} синдрома чрез диетични интервенции е предложено насърчаване на производството на SCFA чрез олигозахариди, както беше споменато по-рано. Подобно на предишен доклад, беше препоръчано да се консумират вискозни и ферментиращи фибри като -глюкан и арабиноксилани от пълнозърнести храни и пектин от плодове, зеленчуци и бобови растения, тъй като те имат пребиотичен ефект върху бактериите, произвеждащи SCFA [94,95]. ]. Средиземноморската диета е пример за богата на фибри диета, която влияе върху структурата и функцията на чревната микробиота и производството на SCFA [96]. Постбиотични интервенции, като биоактивни съединения, произведени от живи микроорганизми по време на ферментация, които предоставят ползи за здравето на гостоприемника, особено SCFA, също могат да се използват за лечение на пост-COVID{9}} синдром [97]. Както е посочено в таблица 2, SCFAs имат потенциала да бъдат от полза за синдрома след COVID{13}}.

Накратко, използването на олигозахариди интервенции или добавки за производство на извлечени от червата метаболити, особено късоверижни мастни киселини (SCFA), е доказано, че модулира имунния отговор и намалява възпалението. Има доказателства, които предполагат потенциалната им употреба за облекчаване на симптомите след COVID-19 и те се очертават като потенциална терапевтична цел за облекчаване на симптомите след COVID-19.

5. Роля на олигозахаридите и получените от чревната микробиота жлъчни соли при възстановяването след COVID-19

Черният дроб синтезира първични жлъчни киселини, които се конюгират с таурин и глицин, преди да бъдат секретирани в червата. Въпреки това, чревната микробиота също играе значителна роля в метаболизма на жлъчните соли [106]. Неабсорбираните жлъчни соли в тънките черва навлизат в дебелото черво, където чревните бактерии ги метаболизират. Това превръщане на първични жлъчни киселини, включително холна и хенодезоксихолева киселина, във вторични жлъчни киселини, като дезоксихолева и литохолева киселина, е отговорно за до половината от метаболизма на жлъчните киселини в човешкото тяло [107]. Това микробно превръщане има многобройни последици, включително доказателства, които предполагат, че микробните метаболити като жлъчни киселини играят решаваща роля в репликацията на чревни вируси, като свински саповируси, свински чревен калицивирус и норовируси [108]. Освен това вторичните жлъчни киселини имат различни физични свойства от първичните жлъчни киселини, което може да повлияе на метаболизма на гостоприемника и възпалението [109].

Изследванията показват, че пациентите с COVID-19 инфекция имат по-ниско съдържание на вторични жлъчни киселини, като дезоксихолова киселина и урсодезоксихолова/хиодезоксихолова киселина, в сравнение с COVID-19-отрицателните пациенти. Тези вторични жлъчни киселини се произвеждат чрез метаболизма на чревния микробиом и техните понижени нива предполагат дисрегулация на метаболизма на жлъчните киселини при пациенти с COVID-19 [109]. Тази дисрегулация може да допринесе за симптоми след COVID-19, включително умора. Проучванията показват, че олигозахаридите могат да модулират състава на жлъчните киселини, за да подобрят енергийния метаболизъм и липидния метаболизъм. Например, когато мишки с хиперлипидемия са били допълнени с мананови олигозахариди в диетата им, се наблюдава увеличение на вторичните жлъчни киселини, което води до намалено развитие на атеросклероза [110]. По подобен начин, прилагането на ι-карагенан тетразахарид на инсулин-резистентни мишки на диета с високо съдържание на мазнини и захароза води до повишаване на нивата на жлъчна киселина в серума, черния дроб и изпражненията [111].

Доказано е, че жлъчните киселини проявяват противовъзпалителни характеристики в различни ситуации [112] и могат да служат като средство за регулиране на възпалителния отговор при индивиди със симптоми след COVID-19. Установено е, например, че урсодезоксихолевата киселина регулира вродения имунен отговор чрез активиране на сигнални пътища като NF-κB [113]. Освен това урсодезоксихолевата киселина намалява активирането и пролиферацията на Т клетките, което може да помогне за потискане на имунния отговор при специфични обстоятелства [114]. Урсодезоксихолевата киселина също проявява противовъзпалителни ефекти и може да инхибира провъзпалителните цитокини, включително IL-6 и IL-1 [115]. Освен това Wahlström et al. са отбелязали, че модулирането на жлъчните киселини може да повлияе на микробиотата както пряко, така и непряко и да активира вродени имунни гени както в червата, така и в белите дробове, което показва потенциално кръстосано взаимодействие между тях [116]. Фарнезоидният X рецептор (FXR) се очертава като важен ядрен рецептор, който регулира хомеостазата на жлъчните киселини и се активира от различни жлъчни киселини [117]. FXR се експресира в различни тъкани на тялото, включително белия дроб, черния дроб и червата. Насочването към FXR пътя е предложено като потенциален терапевтичен подход за COVID-19 [118]. Установено е, че активирането на FXR има противовъзпалителни ефекти, вероятно чрез регулиране на производството на цитокини и инхибиране на NF-κB сигнализиране [119]. Освен това, изследванията са изследвали агонисти на FXR, като обетихолева киселина, за техните терапевтични последици при COVID-19. Доказано е, че обетихолевата киселина има противовъзпалителни ефекти и подобрява дихателната функция при животински модели на белодробно увреждане, което показва нейния потенциал да облекчава цитокинова буря и белодробно увреждане, свързани с тежък COVID-19 [120]. Като такова, насочването към метаболизма на жлъчните киселини може да има важни последици за управлението на симптомите след COVID-19, като умора и постоянно хронично възпаление.

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】