Интерстициална белодробна болест след COVID и други белодробни последствия, част 1

КЛЮЧОВИ ДУМИ

COVID-19/Тест за белодробна функция/Компютърна томография/Биопсия/Последствия/PASC/Белодробна фиброза

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

*Пост-остри последствия от SARS-COV-2 или състояния след COVID са слабо дефиниран синдром, вероятно с дълготрайни ефекти.

*Дихателната недостатъчност е едно от най-сериозните усложнения на инфекцията с COVID-19 и допринася за голяма заболеваемост и смъртност.

*Няколко проучвания показват абнормни белодробни функционални тестове и радиологични находки при пациенти, които са се възстановили от инфекция с COVID-19.

*Доказателствата за пост-COVID белодробна фиброза се развиват.

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля срещу умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху уморен през цялото време

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

ВЪВЕДЕНИЕ

Дихателната недостатъчност е едно от най-сериозните усложнения на инфекцията с COVID-19 и допринася за значителна заболеваемост и смъртност. Тежестта на заболяването варира от леко/безсимптомно заболяване до критично заболяване, изискващо механична вентилация. Налице е нарастваща загриженост относно белодробните последствия, включително симптоми, аномалии в изследването на белодробната функция (PFT) и белодробна фиброза.1 Нашите познания за естествената история на възстановяване след инфекция с COVID-19 са ограничени.

Тази статия се фокусира върху две концепции. Първо, авторите се стремят да опишат наличните познания за пост-COVID белодробно заболяване, включително белодробни физиологични промени, образни характеристики, фиброзно белодробно заболяване и други усложнения. След това авторите обсъждат пост-острите последствия от SARS-CoV-2 (PASC): слабо разбран синдром, състоящ се от конгломерат от симптоми "от главата до петите", който засяга подгрупа пациенти, възстановяващи се от COVID{{ 6}}.

ПОСТКОВИД БЕЛОДРОБНО БОЛЕСТ

Абнормни тестове за белодробна функция

Преживелите COVID-19 демонстрират хетерогенни аномалии в PFT (Таблица 1) и намаляване на капацитета за упражнения/дифузия на кислород (Таблица 2). За тази цел аномалиите на PFT при оцелели от тежко белодробно увреждане не са изцяло нова концепция. Например, беше установено, че 5-години, преживели синдром на остър респираторен дистрес (ARDS), са с функционални увреждания със средно 6-минутно изминато разстояние (6MWD) 76% предвидено.2 Мета-анализ на дълго- срочните резултати след тежък остър респираторен синдром (SARS) и близкоизточен респираторен синдром (MERS) идентифицират намален 6MWD и дифузионен капацитет за въглероден оксид (DLCO) в сравнение със здрави индивиди.3

Няколко проучвания от цял ​​свят демонстрират намален дифузионен капацитет, белодробни обеми (общ белодробен капацитет [TLC]), 6MWD и десатурация при усилие при пациенти с COVID-19 по време на проследяването. Намаляването на DLCO е най-честата аномалия на PFT.4 В голямо италианско проучване5 женският пол, хроничното бъбречно заболяване и начинът на доставяне на кислород по време на болничния престой са показали, че са рискови фактори за DLCO по-малко от 80% при проследяване и женският пол, ХОББ и приемането в интензивно отделение (ИЦ) се оказаха рискови фактори, свързани с DLCO по-малко от 60% при проследяване. Въпреки това, в друго проучване, разпространението на намалена белодробна функция е сходно между участниците в интензивното и извън интензивното отделение.6 Резултатът от компютърна томография с висока разделителна способност (HRCT) по време на остро заболяване и остатъчните непрозрачности на белодробния паренхим при изписване също корелират с по-ниския дифузионен капацитет след 3 месеца.7–9 Европейско проучване, което оценява респираторните последствия при механично вентилирани пациенти с COVID-19, показа високо разпространение на анормално изследване на белодробната функция; 53,5% от пациентите са имали намален TLC, докато 87% са имали намален DLCO 3 месеца след изписването. Медианата на 6MWD беше 482 m (82% прогнозирани).10 Проспективно кохортно проучване показа значително намаляване на 6MWD при пациенти с COVID-19 в сравнение със здравата популация (средна разлика - 128.43 m). 8

Швейцарското изследване на белите дробове на COVID-19 отчита резултати от PFT 4 месеца след първоначалните симптоми при 113 пациенти. Пациентите с предишно тежко или критично заболяване са имали по-ниски белодробни обеми от пациентите с леко или умерено заболяване и са имали необичайно намален дифузионен капацитет, намален функционален капацитет и демонстрирана кислородна десатурация при усилие.11 Zhao и колеги12 показват, че повишеният D-димер е свързан с намалена дифузия капацитет при последващи PFTs, което вероятно е показателно за образуване на микротромби.

В едно {{0}}годишно проследяващо проучване, само малък брой пациенти са имали DLCO под 80%, което предполага подобрение на белодробната функция от 6 месеца до 12 месеца.4 Подобни наблюдения са направени в {{ 6}}годишно последващо проучване. Делът на оцелелите от COVID-19 с mMRC резултат най-малко 1 е 168 (14%) от 1191 пациенти на 2 години, значително по-нисък от 288 (26%) на 1104 на 6 месеца (P <0,0001) . Делът на лицата с 6MWD под долната граница на нормалния диапазон намалява непрекъснато при оцелелите от COVID-19 като цяло и в трите подгрупи с различна първоначална тежест на заболяването. Въпреки това, критично болните пациенти са имали значително по-голямо бреме от рестриктивно вентилационно увреждане и нарушение на дифузията на белите дробове, отколкото контролите при проследяване на 2- годината. 13

Радиологични последствия

Развитието на белодробна фиброза е известно усложнение след тежка инфекция на дихателните пътища и такива промени са докладвани при оцелели от SARS и MERS.14 Остатъчни рентгенографски аномалии се наблюдават при голяма част от оцелелите от COVID-19 по време на изписването и последващо проследяване.15,16 В едно проучване преобладаващият модел на компютърна томография се променя с времето с консолидационни промени, достигащи пик 3 седмици след появата на симптомите и намаляващи след това. Помътняването на матово стъкло (GGO) или GGO с ретикуларен модел е най-често срещаният анормален модел от началото на симптомите до 12 месеца след изписването от болницата.4

van Gassel и колеги10 съобщават за нормални белодробни находки само при 2/46 пациенти при 3-месечно проследяване и GGO е отбелязано в 89% от случаите. Пациентите, приети в интензивно отделение, показват удебеляване на интерлобуларния септум и бронхиектазии като най-честите промени, наблюдавани при КТ на гръдния кош на 3 месеца.8 Пациентите, приети в интензивно отделение, имат по-високо разпространение на персистиращи КТ аномалии при 3--месечно проследяване. Разпределението на GGO е главно субплеврално и подобно на вид на неспецифична интерстициална пневмония (NSIP). Участниците с ограничени остатъчни промени показват главно субплеврални паренхимни ивици или ателектаза с малка пластинка.6

Повече от една трета от оцелелите с тежка форма на COVID{1}} са показали промени, подобни на фиброза (тракционни бронхиектазии, паренхимни ивици и пчелна пита) на 6-ия месец след началото на заболяването, а две трети от участниците са показали или пълно радиографско изчезване, или остатъчен GGO или интерстициално удебеляване.15 12--месечна последваща КТ при подгрупа пациенти, които са имали фиброзни интерстициални белодробни аномалии (ILA) на 6-ия месец, показва стабилни фиброзни ILA при повече от две трети и леко подобрение при останалите . Възрастта над 50 години, ARDS и по-високият изходен CT белодробен резултат са били предиктори за фибротични промени в белия дроб. Нуждата от неинвазивна механична вентилация също е предиктор за фиброзно-подобни промени.17 Трябва да се отбележи, че прогресията на ILA не е очевидна. В друго 1--годишно последващо проучване, изследователите установиха, че възрастта, тютюнопушенето, хипертонията, по-ниският SaO2 и вторичните бактериални инфекции по време на острата фаза са значително свързани с остатъчните радиологични аномалии. Параметрите на белодробния обем на TLC и остатъчния обем са значително по-ниски при пациенти с остатъчни КТ аномалии, отколкото тези без аномалии 1 година след изписването от болницата.4

В проучването на белите дробове в Швейцария мозаечното затихване е най-честата радиологична промяна при 4-месечно проследяване. Повече от 50% от пациентите с тежко или критично заболяване са имали мозаечно отслабване, ретикуларни промени и архитектурно изкривяване при 4- 4-месечно проследяване. Рисковите фактори за фиброза след SARS и MERS са също по-напреднала възраст и вероятност да са били в интензивно отделение14,18,19

Фиброзна белодробна болест: Доказателството е в пудинга

Различни увреждания, като предизвикано от вентилатор белодробно увреждане,20–22 бактериална инфекция и хипероксия23–25, могат да допринесат за фиброза след COVID. Повечето от пациентите с персистираща възпалителна интерстициална белодробна болест (ILD) се нуждаят от допълнителен кислород, престой в интензивно отделение и механична вентилация по време на болничния престой.26

Спектър от модели на белодробно увреждане е открит при пациенти с COVID-19 и варира с времето от първоначалното заболяване. Трансбронхиалната белодробна криобиопсия, извършена при 12 пациенти в рамките на 20 дни от началото на симптомите, показва аномалии на епителните и ендотелните клетки, различни от класически интерстициални белодробни заболявания или дифузно алвеоларно увреждане (DAD). Алвеоларна клетъчна хиперплазия от тип II е видна находка в повечето случаи. Не са забелязани доказателства за хиалинови мембрани.27 Няколко други доклада показват остра и организираща DAD в постмортални тъканни проби от пациенти, починали от тежко заболяване.28–30 Има хистологични доказателства за дифузна фиброзна ИББ при пациенти, възстановяващи се от COVID{{6} } инфекция. NSIP-подобна фиброза, придружена от остро белодробно увреждане, е описана в проби от белодробен експлант.31-33

В голямо проучване на 50 пациенти, които са претърпели трансбронхиална криобиопсия със средна продължителност от 87 дни след изписването, организиращата пневмония е най-честата патологична находка (32%), последвана от дифузен лимфоплазмоцитен интерстициален инфилтрат. Петниста фиброза се наблюдава само при четирима пациенти. Няма данни за хиалинни мембрани или фибробластно разширяване на интерстициума. Класическият UIP или NSIP не е идентифициран.34 В друго проучване хирургичната белодробна биопсия показва UIP като най-честата патологична находка при пациенти, подложени на оценка за ILD след COVID-19. Изследователите предполагат, че тези пациенти са имали белодробно заболяване, преди да развият инфекция с COVID-19.35

Ролята на стероидите и антифибротиците при белодробни заболявания след COVID

За съжаление, има малко данни относно това каква (ако има такава) интервенция трябва да се предприеме при пациенти с персистиращи/остатъчни белодробни аномалии.

Обсервационно проучване на лечение с кортикостероиди при пациенти след COVID ILD показа подобрение на диспнеята, физическото функциониране, изображенията на гръдния кош и белодробната функция. Седем процента (или 4% от цялата кохорта) от пациентите са имали персистиращи интерстициални промени на КТ на гръдния кош 6 седмици след изписването и повечето от тях са имали модел на организираща пневмония.26 В швейцарско национално проучване на пулмолозите е дадена умерена препоръка в полза на емпирично изпитване на стероиди за пациенти с интерстициални аномалии след COVID-19.36 Лечението с кортикостероиди може да съкрати времето за възстановяване и връщане към функциониране при пациенти, възстановяващи се от организиране на подобен на пневмония модел, свързан с COVID-19.37 Въпреки това , доказателствата в подкрепа на употребата на кортикостероиди при ILD след COVID са ограничени и лекарите трябва да бъдат внимателни, когато предписват стероиди, докато не бъдат налични надеждни данни за тяхната употреба. За справка, 15-годишно последващо проучване на оцелели от SARS показва, че повечето белодробни лезии се възстановяват в рамките на 1 година, а експозицията на високи дози стероиди е свързана с некроза на главата на бедрената кост.38

Доказателствата за честотата на пост-COVID белодробна фиброза се развиват. Понастоящем няма доказателства за или против употребата на антифиброзни средства при ILD след COVID. Естествената история на ILD след COVID е неясна. Има малко доклади за употребата на нинтеданиб и пирфенидон при пациенти с COVID.39–41 В интервенционално проучване на пациенти с COVID-19, изискващи механична вентилация, употребата на нинтеданиб се свързва с по-кратка продължителност на механична вентилация и по-ниска проценти на зони с високо затихване при CT обемометрия, което предполага белодробни защитни ефекти.42 Таблица 3 показва завършени и текущи проучвания, оценяващи употребата на антифиброзни лекарства при COVID-19, въпреки че липсват рандомизирани контролирани проучвания.

Не е изненадващо, че белодробната рехабилитация може да подобри физическите и психологическите условия, включително тренировка за упражнения, мускулна сила, ходене и функционални способности при пациенти с ILD след COVID.43,44

Следостри последствия от SARS-CoV-2

Разговорно наричан „дълъг COVID“ или „синдром на превозвач на дълги разстояния“, PASC или пост-COVID състояния, е слабо дефиниран синдром, който включва набор от нови, повтарящи се или продължаващи здравословни проблеми, които могат да продължат седмици, месеци или години след инфекцията с COVID-19.45 Наистина, поради липса на консенсус относно основната физиология, тежестта на симптомите и графика за поява и разрешаване на симптомите, формалното определение остава неуловимо. Симптомите могат да включват тежка умора и неразположение след усилие, поява на невропсихиатрични симптоми и затруднения с паметта/концентрацията, постоянна загуба на вкус и обоняние, диспнея, кашлица, палпитации и постурална ортостаза и различни стомашно-чревни (GI) симптоми, за да назовем само няколко . В мета-анализ на проучвания, които включват най-малко 100 пациенти, описващи симптомите на PASC, са идентифицирани 55 дългосрочни ефекта (фиг. 1).46 В голямо проучване на 640 пациенти, възстановяващи се от COVID-19, е позволено да пишат в симптомите, които те приписват на PASC; докладвани са над 200 допълнителни симптома извън 62-те избора, предоставени от изследователите.47 Тези проучвания илюстрират, ако не друго, дълбокото чувство на неразположение, което изпитват много пациенти.

Поствирусни синдроми

PASC изглежда представлява поствирусен синдром. Важно е да се признае, че PASC не е първият (нито вероятно последният) синдром от този вид. След избухването на руския грип (1889 и 1892 г.) наблюдателите отбелязват, че част от оцелелите развиват симптоми на невралгия, неврастения, неврит, нервно изтощение, каталепсия на хващане, психоза, тревожност и параноя.48 След испанския грип (1918–1919 г. ), пациентите проявяват симптоми на паркинсонизъм и кататония.48 Терминът „encephalitis lethargica“ придобива известност, въпреки че е описан за първи път година по-рано през 1917 г. след избухване на менингит с делириум във Виена.49 Избухване през 1935 г. на атипичен полиомиелит (нетипичен, защото 53 от 59 докладвани случая са имали нормален анализ на цереброспиналната течност [CSF]) в болница в Лос Анджелис доведоха до продължителни симптоми на умствена тъпота и намалена способност за концентрация на болезнени окуломоторни и стомашно-чревни симптоми.50 През 50-те години на миналия век и след това няколко епидемии в Лондон, Исландия, Австралия и Флорида засягат предимно жените и възстановяването се удължава от умора и повтаряща се миалгия, въпреки че не е регистрирана смъртност.51 От тези огнища възниква терминът миалгичен енцефаломиелит (МЕ).51 След няколко епидемии, подобни на мононуклеоза през 80-те години, характеризиращи се по подобен начин с продължителни симптоми, първата дефиниция на синдрома на хроничната умора (CFS) беше публикувана.52 Актуализация на диагностичните критерии беше публикувана от Центъра за контрол на заболяванията (CDC) през 1994 г., излагайки термина CFS/ME.53–55 Каре 1 показва критериите за CFS/ME.

По-скорошните несезонни епидемии от коронавирус също дават уроци. Избухването на SARS през 2003 г. се разпространи в 29 страни в Азия, Европа и Северна Америка, което доведе до регистрирани 8422 случая и 916 смъртни случая (11% смъртен случай); Торонто, Онтарио, имаше най-висока концентрация. От 117 оцелели, изследвани 1 година след заболяване, 60% продължават да изпитват умора, 45% се оплакват от задух, 18% имат намалено 6MWD и 51 от 117 продължават да изискват посещения за психично здраве; само 13% са останали асимптоматични.56 Дългосрочно преживелите от Китай продължават да изпитват активно психиатрично заболяване (40%) и хронична умора (40,3%), а 27,1% отговарят на критериите за CFS/ME при среден период на проследяване от 41,3 месеца.57 През 2012 г. MERS зарази 2519 души и доведе до 866 смъртни случая (35% смъртни случаи).

Подобно на SARS, след 1 година 48% от оцелелите демонстрират хронична умора и 42% се оплакват от посттравматично стресово разстройство (PTSD). CFS/ME и имаше намален капацитет за упражнения с аномалии на белодробната функция.3

Честота

Понастоящем честотата на PASC се оценява на между 10% и 35% от всички заразени лица.60,61 Заболеваемостта може да бъде толкова тежка, че от юли 2021 г. увреждането, свързано с дълготрайни симптоми от COVID-19, е покрито съгласно Закона за американците с увреждания.62 Към юни 2022 г. Службата за национална статистика на Обединеното кралство изчислява, че приблизително 2 милиона души изпитват симптоми на PASC. От анкетираните 405, 000 (21%) са били на по-малко от 12 седмици от началото на симптомите, 1,4 милиона (74%) са останали симптоми на повече от 12 седмици от началото на симптомите, 807, 000 ( 41%) на 1 година и 403,000 (21%) на 2 години.63

Въздействието на ваксинацията и настоящите и бъдещите вирусни варианти върху развитието на PASC също е от голям интерес. Голямо проучване оценява ефекта от времето на ваксинация заедно с вариант на инфекция (Делта срещу Омикрон) върху развитието на PASC; честотата на PASC е 4,5% (25{{10}}1 от 56,003 души) сред инфекциите с Omicron и 10.8% ( 4469 от 41 361 души) сред Делта инфекции. Във всички възрастови групи съотношението на шансовете (OR) на PASC варира от {{20}}.24 (0.20–0.32) до 0.50 (0.43–0.59) с Omicron в сравнение с Delta. Ваксинационният статус от по-малко от 3 месеца има най-високото OR от 0,5 (0,43–0,59), но няма достатъчно данни за определяне на честотата на PASC при неваксинираното население. по-ниска честота на PASC от варианта Omicron BA.1 в сравнение с Delta при тези, които са били двойно ваксинирани. Интересно е, че изглежда, че тройната ваксинация не дава разлика в риска от PASC между Delta и Omicron BA.1/BA.2, докато инфекцията, съвместима с Omicron BA.2, повишава шансовете за симптоми на PASC с 21,8% в сравнение с Omicron BA.1.65 Тези констатации може да предполагат, че серия от ваксинации с две дози може да бъде достатъчна за намаляване на риска от PASC с Omicron, но не и с Delta. И накрая, има някои предположения, че самата ваксинация може да намали шансовете за PASC при тези, които са били заразени преди това. Проучване на 28 356 възрастни, заразени преди ваксинацията, установи, че една доза ваксина води до първоначално 12,8% намаление на шансовете за PASC, а втора доза води до първоначално 8,8% намаление на PASC, което се поддържа при 67-дневно проследяване.66 Еволюцията на вирусни варианти, видове ваксини и нива на колективен имунитет и ваксинация в общността затрудняват обобщаването, въпреки че тези наблюдения повдигат интересни въпроси относно начините за намаляване на честотата на PASC.

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】