Текущ напредък в медицинското и интервенционалното лечение на инсулт с оклузия на големи съдове
Apr 10, 2023
Докато пандемията хвърли дълга сянка върху цялата система на здравеопазване през 2020 г., напредъкът в множество аспекти на медицината продължи, включително в сферата на невроваскуларната медицина. По-конкретно, в интервенционалната неврология няколко новаторски проучвания напреднаха в областта от гледна точка на сортиране, невропротекция, реперфузионна терапия и обществена политика. Добре разпознатата мантра е, че мозъкът има повишена осведоменост по отношение на важността на ранното и ефективно сортиране и повишеното вземане на предболнични решения и ангажираността на пациентите.
Щракнете, за да получите екстракт от Cistanche tubulosa за невропротекция
Няколко скали за тежест на инсулт имат разумна чувствителност и специфичност за идентифициране на оклузия на големи съдове (LVO). Една такава скала (RACE [Оценка за бърза артериална оклузия]) беше използвана в проучването RACECAR (Директен трансфер до ендоваскуларен център в сравнение с трансфер до най-близкия център за инсулт при пациенти с остър инсулт със съмнение за оклузия на големи съдове)1 за проспективно идентифициране на пациенти със съмнение за LVO и ги сортирайте до най-близкия център за първичен инсулт (PSC, приоритизиращ интравенозно приложение на алтеплаза) срещу директно към всеобхватния център за инсулт (CSC, приоритизиращ ендоваскуларна терапия [EVT]).
От 1401 рандомизирани пациенти, модифицираният анализ на намерението за лечение се фокусира върху 949 (67 процента) с исхемичен инсулт или преходна исхемична атака, от които 67 процента са имали LVO. Пациентите с PSC са получавали алтеплаза по-често от пациентите с CSC (60 процента срещу 48 процента, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).
Важно е, че {{0}}дневната модифицирана скала на Ранкин (mRS) е сравнима между групите (коригирано съотношение на шансовете, 1,02 [95 процента CI, 0,8–1,2]). Тези резултати предполагат, че при високоефективна трансферна система, както в Каталуния с < 1-часово забавяне на EVT между PSC спрямо CSC, байпасът на потенциални LVO пациенти към CSC може да не е от полза. RACECAT обаче включва пациенти с удължени времена на трансфер и по-нататъшен анализ ще проучи дали една подгрупа, може би с по-кратка разлика във времето за трансфер между PSC и CSC, би се възползвала от директно сортиране към CSC.
Текущите изпитвания също се занимават с този проблем (TRIAGE; Стратегия за лечение при остър исхемичен инсулт с големи съдове: Приоритет на тромболизата или ендоваскуларното лечение; URL: https://www.clinicaltrials.gov; Уникален идентификатор: NCT03542188). Няколко проучвания са изследвали необходимостта от тромболиза преди EVT. Някои наблюдателни анализи съобщават за сравними резултати при пациенти, получаващи EVTalone спрямо мостова тромболиза. Въпреки че мета-анализ благоприятства свързващата тромболиза,2 причините за неподходящостта на тромболизата объркват интерпретацията.
Две наскоро завършени проучвания рандомизираха пациенти, подходящи за тромболиза, постъпили директно в CSC с оклузии на проксималната предна циркулация (средна церебрална артерия, сегмент 1; вътрешна каротидна артерия), за да получат IV тромболиза, последвана от EVT срещу EVT самостоятелно. Проучването SKIP (Рандомизирано проучване на ендоваскуларна терапия със или без интравенозен тъканен плазминогенен активатор при остър инсулт с ICA и M1 оклузия; n=204) установи сходни нива на mRS резултат 0 до 2 на 90 дни между 2-те групи (EVT: 59,4 процента спрямо EVT/IV тромболиза: 57,3 процента), но не отговарят на критериите за неинфериорност.3
Общите вътречерепни кръвоизливи са по-ниски при пациенти, лекувани само с EVT спрямо EVT/IV тромболиза (33,7 процента спрямо 50,5 процента, P=0.02), но симптоматичният вътречерепен кръвоизлив не се различава (5,9 процента спрямо 7,8 процента, P{{ 11}}.78). Проучването MT-DIRECT (Директна интраартериална тромбектомия за реваскуларизиране на пациенти с остър исхемичен инсулт с оклузия на големи съдове ефективно в китайски третични болници: многоцентрово рандомизирано клинично изпитване; n=656) отговаря на критериите за неинфериорност (коригирано общо съотношение на шансовете, 1,07), въпреки че избраната граница на неинфериорност е критикувана като твърде широка.4 Симптоматичен интрацеребрален кръвоизлив се наблюдава при 4,3% директен спрямо 6,1% мостов (P=0.30).
MR CLEAN-NO IV (интравенозно лечение, последвано от интраартериално лечение срещу директно интраартериално лечение за остър исхемичен инсулт, причинен от проксимална интракраниална оклузия; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (рандомизирано контролирано проучване за ДИРЕКТНО ендоваскуларно извличане на съсиреци срещу стандартно свързване тромболиза С ендоваскуларно извличане на съсиреци; NCT03494920) и SWIFT-DIRECT (Мостова тромболиза срещу директна механична тромбектомия при остър исхемичен инсулт; NCT03192332) са в ход. Степента на функционална независимост след EVT остава в диапазона от 40 процента до 50 процента.
Проучването ESCAPE-NA1 (безопасност и ефикасност на неринетид [NA-1] при субекти, подложени на ендоваскуларна тромбектомия за инсулт) тества дали интравенозният неринов прилив, предполагаем невропротекторен пептид, може да подобри този показател при пациенти, подложени на EVT {{3} } до 12 часа след началото на симптомите.5 Въпреки че като цяло е неутрален, анализът на предварително определената подгрупа на пациенти, неподходящи за алтеплаза, има значително повишена функционална независимост с прилива на нерин в сравнение с плацебо (59,3 процента спрямо 49,8 процента).
Фармакокинетиката разкрива по-ниски нива на неринов прилив при пациенти, лекувани с алтеплаза, в съответствие с предклиничните данни, показващи, че плазминът, активиран от алтеплаза, разгражда нериновия прилив. Проучването ESCAPE-NEXT (Ефикасност и безопасност на неринетид при участници с остър исхемичен инсулт, подложени на ендоваскуларна тромбектомия, с изключение на тромболиза; NCT04462536) е в ход специално при пациенти с LVO, неподходящи за алтеплаза.
Докато по-голямата част от пациентите с инсулт, отговарящ на IV тромболиза, получават алтеплаза, тенектеплазата предоставя няколко теоретични предимства пред алтеплазата, включително по-висока фибринова специфичност, резистентност към инхибитори, по-дълъг полуживот, позволяващ болусно приложение, и потенциално по-висока ефикасност. Проучването EXTEND-IA TNK (тенектеплаза срещу алтеплаза преди тромбектомия за исхемичен инсулт) демонстрира по-високи нива на реканализация при пациенти с LVO, получаващи 0.25 mg/kg тенектеплаза спрямо алтеплаза,6 и EXTEND-IA TNK част 2 демонстрира липса предимство при увеличаване на дозата до 0.40 mg/kg.7 Докато тенектеплаза е лекарството по избор при инфаркт на миокарда, употребата при исхемичен инсулт остава препоръка на Американската сърдечна асоциация/Американската асоциация за инсулт клас 2B.8
Два скорошни мета-анализа предполагат, че тенектеплазата не е по-малка от алтеплазата.9,10 Множество текущи проучвания изследват ползата от тенектеплазата, включително в късния времеви прозорец (напр. TIMELESS [Тенектеплаза при пациенти с инсулт между 4,5 и 24 часа], NCT03785678 ; TWIST [Тъканен прозорец при изследване на тромболизата на инсулт], NCT03181360; и ETERNAL [Удължаване на времевия прозорец за тенектеплаза чрез ефективна реперфузия при пациенти с оклузия на големи съдове], NCT04454788). Предишни рандомизирани контролирани проучвания, които демонстрираха ползата от EVT за инсулт на LVO с предна циркулация, бяха проведени в развитите страни с висококачествени постпроцедурни грижи и рехабилитация.
Проучването RESILIENT (ендоваскуларно лечение със StentRetriever и/или тромбоаспирация срещу най-добрата медицинска терапия при остър исхемичен инсулт) демонстрира, че силната полза от тромбектомията пред медицинската терапия за функционална независимост продължава в бразилската система за обществено здравеопазване (общо съотношение на шансове 2,28), с похвалната организация в цялата система от доболничен триаж, записване на изпитването, вътреболничен работен поток и грижи след инсулт.11 Изпитването беше финансирано от бразилското правителство и важно демонстрира рентабилност, което доведе до одобрение за тромбектомия в бразилския обществена здравна система.
Ползата от EVT пред медицинската терапия при инсулт на задната циркулация остава недоказана. Проучването BEST (Ендоваскуларно лечение срещу стандартно медицинско лечение за оклузия на вертебробазиларна артерия) рандомизира 131 пациенти в рамките на 8 часа след оклузия на базиларна артерия на EVT спрямо медицинска терапия.12 Проучването беше спряно преждевременно поради слабо вписване и високо ниво на кръстосване. В анализа на намерението за лечение, нивата на 90-дневни резултати от mRS от 0 до 3 не са значително по-добри в групата с EVT спрямо медицинска терапия (42 процента срещу 32 процента, P{{1{ {13}}}}.23). Въпреки това, в анализа на протокола, EVT повишава mRS резултата от 0 до 3 (44 процента срещу 25 процента; коригирано съотношение на шансовете, 2,90 [95 процента CI, 1,20-7,03]).
Проучването BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) рандомизира 300 пациенти от 0 до 6 часа след началото на оклузията на базиларната артерия (леки начални симптоми не са взети предвид при определяне на времето за начало). EVT не подобри значително mRS резултата от 0 до 3 (44,2 процента спрямо контрола 37,7 процента). Подробностите остават непубликувани, включително нивата на успешна реваскуларизация, но EVT се оказа ефективна при пациенти с по-висока скала за инсулт на Националния институт по здравеопазване (по-голяма или равна на 10 точки).13 Необходим е допълнителен анализ, за да се разбере ролята на EVT в задната циркулация.
Очакват се резултатите от китайското изпитване BAOCHE (китайско ендоваскуларно изпитване за оклузия на базиларна артерия; NCT02737189). Докато коронавирусната болест 2019 (COVID-19) въведе нови предизвикателства в грижите за инсулт, бяха публикувани и представени множество клинични изпитвания с важни последици за лечението на инсулт с LVO, включително оптимално сортиране и стратегия за лечение.
Текущите проучвания ще изяснят много оставащи въпроси, включително управлението на пациенти с LVO и ниска скала на Националния здравен институт за инсулт или голямо изходно исхемично ядро, ролята на EVT в задната циркулация, ролята на тромболизата при пациенти, получаващи EVT както в ранните, така и в късните периоди времеви прозорци и нови терапии, които могат да подобрят резултата чрез механизми, различни от реперфузията.
механизмът на невропротективния ефект на Cistanche
Cistanche е растение, което традиционно се използва в китайската медицина заради различните му ползи за здравето, включително неврозащита. Въпреки че точният механизъм на невропротективния ефект на Cistanche не е напълно разбран, няколко проучвания са изследвали неговите потенциални механизми на действие. Един предложен механизъм предполага, че Cistanche може да действа като антиоксидант чрез увеличаване на активността на антиоксидантни ензими като супероксид дисмутаза (SOD) и каталаза (CAT) за намаляване на оксидативния стрес в мозъка. Освен това Cistanche може да повиши нивата на вътреклетъчни антиоксиданти като глутатион, който може да помогне за защита на невроните от оксидативно увреждане.
Друг предполагаем механизъм е свързан с регулирането на възпалението. Хроничното възпаление е свързано с различни неврологични разстройства, а Cistanche е доказано, че притежава противовъзпалителни свойства в няколко проучвания. Той може да инхибира освобождаването на провъзпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза-алфа (TNF-алфа) и интерлевкин-1 бета (IL-1бета), които допринасят за невровъзпалението. Освен това, последните проучвания подчертаха потенциала на Cistanche за насърчаване на невропластичността и неврогенезата. Например, беше установено, че екстрактът от Cistanche подобрява производството на нервен растежен фактор (NGF) и активира пътя на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF), като и двата са от съществено значение за неврогенезата и оцеляването на невроните.
Като цяло откритията показват, че невропротективният ефект на Cistanche може да се дължи на неговите антиоксидантни, противовъзпалителни и невротрофични свойства.
справка
1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M, et al. Трансфер до местния център за инсулт спрямо директен трансфер до ендоваскуларен център на пациенти с остър инсулт със съмнение за оклузия на голям съд на територията на Каталуния (RACECAT): протокол от проучване на клъстер, рандомизиран в рамките на кохортно изпитване. Int J Stroke. 2019; 14: 734–744. doi: 10.1177/1747493019852176
2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Резултати от механична тромбектомия с и без интравенозна тромболиза при пациенти с инсулт: мета-анализ. Удар. 2017; 48: 2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320
3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y и др. Рандомизирано проучване на ендоваскуларна терапия със или без интравенозен тъканен плазминогенен активатор при остър инсулт с ICA и M1 оклузия (SKIP проучване). Int J Stroke. 2019; 14: 752-755. doi: 10.1177/1747493019840932
4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S, et al; DIRECT-MT Изследователи. Ендоваскуларна тромбектомия с или без интравенозна алтеплаза при остър инсулт. N Engl J Med. 2020; 382: 1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D, et al; Изследователи на ESCAPE-NA1. Ефикасност и безопасност на неринов прилив за лечение на остър исхемичен инсулт (ESCAPE-NA1): многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано контролирано проучване. Ланцет. 2020; 395: 878-887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0
6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V, et al; EXTEND-IA TNK Следователи. Тенектеплаза срещу алтеплаза преди тромбектомия за исхемичен инсулт. N Engl J Med. 2018; 378: 1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405
7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R, et al; EXTEND-IA TNK Част 2 изследователи. Ефект на интравенозната доза тенектеплаза върху церебралната реперфузия преди тромбектомия при пациенти с оклузия на големи съдове исхемичен инсулт: EXTEND-IA TNK част 2 рандомизирано клинично изпитване. ДЖАМА. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511
8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al. Насоки за ранно лечение на пациенти с остър исхемичен инсулт: Актуализация от 2019 г. на насоките за ранно лечение на остър исхемичен инсулт от 2018 г.: насока за здравни специалисти от Американската сърдечна асоциация/Американската асоциация за инсулт. Удар. 2019; 50: e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211
9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Тенектеплаза срещу алтеплаза за лечение на остър исхемичен инсулт: двоен и мрежов мета-анализ на рандомизирани клинични изпитвания. J Тромбална тромболиза. 2018; 46: 440-450. doi: 10.1007/ s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Доказателство, че тенектеплазата не е по-ниска от алтеплазата при остър исхемичен инсулт: мета-анализ на 5 рандомизирани проучвания. Удар. 2019; 50: 2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080
11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; УСТОЙЧИВИ следователи. Тромбектомия за инсулт в системата на общественото здравеопазване на Бразилия. N Engl J Med. 2020; 382: 2316-2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M, et al; НАЙ-ДОБРИТЕ следователи. Ендоваскуларно лечение срещу стандартно медицинско лечение за оклузия на вертебробазиларна артерия (BEST): отворено, рандомизирано контролирано проучване. Lancet Neurol. 2020; 19: 115-122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3
13. Ендоваскуларната терапия не успява да надмине най-доброто медицинско лечение при инсулт с оклузия на базиларната артерия. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Достъп до 3 януари 2021 г.
Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Брус CV Кембъл, MBBS, PhD
