Говорим за нови идеи за изследване и развитие на невропротективна терапия

Годишната академична конференция на Китайското дружество за инсулт и Международната конференция за мозъчно-съдови заболявания на Tiantan (CSA&TISC) е международна конференция за мозъчно-съдови заболявания с международно влияние. От 9 юли до 11 юли 2021 г. 7-ият CSA&TISC приема офлайн плюс онлайн. Форматът на срещата беше грандиозно проведен. Експерти и учени в областта на неврологията у нас и в чужбина се събраха на тази конференция, създавайки един много рядък академичен празник за нас.

Щракнете за капсули cistanche tubulosa за невропротекция

Основните методи за лечение на остър исхемичен инсулт включват използването на тромболиза и други методи за насърчаване на цереброваскуларната реканализация и невропротективна терапия. В сравнение със строгия времеви прозорец и противопоказанията за реканализация, ранното приложение на невропротективни средства при остър исхемичен инсулт има по-широко пространство.

В специалната сесия за невропротекция на тази конференция експертите обобщиха процеса на изследване и развитие на невропротективната терапия и вдъхновението за бъдещи изследвания. Тази сесия беше домакин на професор Wang Wenzhi от болница Beijing Tiantan, свързана с Capital Medical University, и професор Yang Yi от Първата болница на университета Jilin, домакин на проф. Wang Yongjun от болница Beijing Tiantan, свързана с Capital Medical University, проф. Fan Dongsheng от Пекин Университетска трета болница и проф. Гуан Янгтай от болница Ренджи, свързана с Медицинския факултет на Шанхайския университет Джиао Тонг, те изнесоха речи относно невропротективното лечение, свързано с исхемичен инсулт.

Част 1 Изследване на невропротективната терапия, базирана на принципа STAIR

Изследването и разработването на невропротективни агенти винаги са били труден проблем в света. В миналото клиничното разработване на невропротективни лекарства беше изправено пред дилемата от фундаментални изследвания до клинична трансформация. Повечето невропротективни агенти са доказали, че имат невропротективни ефекти при опити с животни, но те не са постигнали малък успех в клиничните изпитвания. микро. Насочвайки се към трудностите при разработването на невропротективни агенти, професор Wang Yongjun представи основно основната стратегия за лечение на исхемичен инсулт, трудностите при разработването на невропротективни агенти и просветлението на стратегията STAIR за разработване на невропротективни агенти.

Професор Wang Yongjun каза, че ключът към лечението на исхемичния инсулт е възстановяването на исхемичната полусянка, а основните методи на лечение са реперфузия (тромболиза, тромбектомия) и невропротекция [1]. През последните години е постигнат голям напредък в лечението на тромболиза и тромбектомия, но напредъкът в изследванията на невропротективната терапия е бавен.

Като се стремят към факта, че стратегиите за невропротективно лечение на исхемичен инсулт не са направили пробив, д-р Марк Фишър и други създадоха Кръглата маса на академичната индустрия за терапия на инсулт (STAIR) в Съединените щати, за да провеждат редовни дискусии върху клинични изпитвания на остър исхемичен инсулт. Стратегията STAIR предлага три революционни хипотези за изследване на неврозащитата [2]:

1. Предклиничните изследвания на невропротективните агенти трябва да бъдат преразгледани в предклинични изпитвания и трябва да се определят фази I, II и III.

2. Невропротективната терапия трябва да се комбинира с реперфузионна терапия, за да се гарантира, че лекарството може да навлезе гладко в исхемичното място и да играе роля.

3. Невропротективният агент за предпочитане е лекарство с многоцелеви терапевтични ефекти.

Въз основа на вдъхновението от комбинацията от невропротекция и реперфузия в стратегията STAIR, проучването ESCAPE-NA1 [3] включва 1105 пациенти с исхемичен инсулт, които са рандомизирани да получат единична доза интравенозен неринетид (NA-1) или плацебо по време на лечение с ендоваскуларна терапия. За съжаление, резултатите от анализа за всички изследвани популации показват, че няма значими статистически разлики между експерименталната група и контролната група по отношение на първичните и вторичните крайни точки.

Въпреки това, в анализа на подгрупата, делът на пациентите в групата с NA-1, които не са получавали алтеплаза (rt-PA), има добра функционална прогноза, достига 59,3 процента, което е значително по-високо от това в контролната група ( 49,8 процента). Това предполага, че прилагането на NA-1 по време на директна тромбектомия може да донесе по-добра прогноза за пациентите. Понастоящем е в ход клинично изпитване на проста тромбектомия, комбинирана с NA-1 (REPERFUSE-NA1), и това също е едно от ключовите проучвания, които си струва да очакваме в бъдеще.

Също така въз основа на просветлението на стратегията STAIR, бяха направени пробиви в разработването на многоцелеви невропротективни агенти. На 16 февруари 2021 г. STROKE, официалното списание на Американската асоциация за сърдечно/инсулт (AHA/ASA), публикува резултатите от фаза III клинично проучване TASTE на едаравон декс борнеол [4]. Проучването показа, че в сравнение с едаравон, едаравон декс борнеол значително увеличава дела на пациентите с остър исхемичен инсулт с коефициент на шансове (OR) от 1,42 на 90-ия ден на функционална независимост. Лечебният ефект на едаравон и декс борнеол е по-добър от този на едаравон във всички подгрупи. Резултатите за безопасност в рамките на 90 дни от проследяването не се различават значително от тези на групата на Edaravone.

Може да се види, че изследването и разработването на невропротективни агенти може да се ръководи по-добре въз основа на принципа STAIR, а едаравон декс борнеол следва стриктно принципа STAIR от началото на своя дизайн и постига задоволителни терапевтични ефекти в проучването TASTE.

Професор Wang Yongjun накрая каза, че в миналото отрицателните резултати от множество невропротективни лекарства в клиничния стадий са нанесли огромен удар върху изследванията и развитието на невропротективни лекарства. Под ръководството на стратегията STAIR, предклиничните изпитвания са по-стандартизирани, положителните резултати от проучването TASTE и положителните резултати от проучването ESCAPE-NA1 в подгрупата, която не използва rt-PA, са инжектирали доза в развитието на глобалното невропротективни лекарства Стимуланти, нека хората видят надеждата за рестартиране на вратата на неврозащитата!

Част 2 Унищожител на свободни радикали - полагане на крайъгълния камък на невропротективната терапия

Има много видове невропротективни агенти, като блокери на калциевите йонни канали, антагонисти на глутаматния рецептор, рецепторни агонисти на -аминомаслената киселина (GABA), ловчи на свободни радикали, стабилизатори на клетъчната мембрана, митохондриални защитни агенти и т.н. Сред тях ловителите на свободни радикали имат дълга история и са били успешно използвани клинично в продължение на много години и са най-представителните сред невропротективните агенти. Професор Fan Dongsheng представи основно произхода на свободните радикали, значението на ловителите на свободни радикали в областта на медицината и изследванията и развитието на ловителите на свободни радикали в областта на исхемичния инсулт.

Още през 1900 г. американският руски учен Гомберг за първи път улавя тритил свободни радикали и се появява концепцията за свободните радикали [5]. Изследване, публикувано в Science през 2005 г., показва, че генетично модифицираните мишки живеят 19 процента по-дълго от дивите мишки. Това проучване консолидира противоречивата теория за стареенето и подкрепи мнението, че „свободните радикали са една от причините за стареенето“, но все още са необходими допълнителни изследвания, за да се изясни точният механизъм на това удължаване на живота [6].

Професор Fan Dongsheng подчерта, че промените в свободните радикали след исхемия/реперфузия могат да доведат до оток на мозъчната тъкан, увреждане на невроните, разширяване на инфаркта и т.н., които са тясно свързани с прогнозата на исхемичния инсулт. Следователно, изследването на ловците на свободни радикали в областта на исхемичния инсулт има големи перспективи.

NXY-059 е ловец на свободни радикали с относително терапевтичен потенциал. Неговите резултати от фаза III клинична фаза I (SAINT-I) са постигнали забележителни резултати и резултатите са окуражаващи. Въпреки това, в проучването SAINT-II основната крайна точка за ефикасност е различна от тази на Няма разлика с плацебо [7].

Клинично изпитване фаза III (MCI-186) в Япония демонстрира ефикасността на Edaravone при исхемичен инсулт [8]. Общо 252 пациенти са включени в проучването, като mRS е използван за оценка 3 месеца след началото на заболяването. Резултатите показват, че групата на Edaravone има значително подобрение в сравнение с плацебо групата (p=0.0382).

Впоследствие, голямо проучване в реалния свят (RWS), проведено в Япония, също потвърди ефикасността на едаравон. Проучването включва 61 048 пациенти с остър исхемичен инсулт на възраст 18 и повече години. Промяна от изходното ниво (при постъпване) в резултата на скалата за инсулт на Националния институт по здравеопазване (NIHSS). Резултатите от проучването показват по-голямо неврологично подобрение при пациенти, получаващи едаравон (в сравнение с такива без едаравон) за всеки подтип на исхемичен инсулт [9].

Излишните реактивни кислородни видове, произведени от оксидативен стрес, могат да инхибират фибринолитичния ефект на rt-PA, а едаравонът има ефект на извличане на свободни радикали, което може да облекчи този инхибиторен ефект и да подобри тромболитичния ефект на rt-PA. В многоцентрово клинично проучване на Edaravone, комбиниран с rt-PA при лечението на остър исхемичен инсулт, също беше доказано, че Edaravone може да засили тромболитичния ефект на rt-PA [10]. В допълнение, някои проучвания показват, че едаравон може да защити базалната мембрана и да намали риска от хеморагична трансформация [11].

Професор Fan Dongsheng накрая каза, че в цялата исхемична каскадна реакция на исхемичния инсулт клетъчната смърт, причинена от свободните радикали, е само важна връзка. Edaravone Dexborneol, разработен в съответствие с многоцелевата стратегия на принципа STAIR, има двойни функции за отстраняване на свободните радикали и противовъзпалителни. В проучването TASTE [4] едаравон и дексаборнеол показват по-добри терапевтични ефекти при остър исхемичен инсулт, което е допълнителна сублимация, базирана на ефикасността на едаравон, и също така се очаква да бъде ефективен при отстраняването на свободните радикали. , Невропротекция, появяват се по-ефективни лекарства.

Част 3 Възпалителен отговор след инсулт и целенасочена интервенция

Рано след инсулт, кръвно-мозъчната бариера е увредена и периферните неутрофили и лимфоцити мигрират към увредената област на мозъка и освобождават провъзпалителни цитокини и реактивни кислородни видове, които влошават увреждането на мозъчния паренхим и увреждането на кръвно-мозъчната бариера [12]. Следователно ранното противовъзпалително лечение също е един от фокусите на невропротекция. Професор Guan Yangtai говори за механизма на възпалителния отговор след инсулт, целевата интервенция на противовъзпалителните лекарства, терапията със стволови клетки и възпалителната регулация на тази среща, с цел да ни накара да обръщаме повече внимание на възпалителния отговор след инсулт и да обръщаме повече внимание до след инсулт Противовъзпалително значение.

Професор Guan Yangtai каза, че за лечението на исхемичен инсулт съдовата реканализация все още е предпочитаната възможност за лечение, но пациентите, които могат да се възползват, са ограничени поради стриктния времеви прозорец. Дори след като пациентите преминат през реваскуларизация, ще има различни степени на исхемично-реперфузионно увреждане. При исхемично-реперфузионно увреждане възпалението играе много важна роля. Възпалението е настъпило в острата фаза и може да съпътства целия ход на исхемично-реперфузионното увреждане.

Разпознаването на възпалителния отговор след инсулт е вдъхновило голям брой предклинични и клинични проучвания. 4-интегринът е ключова молекула във възпалителния процес, а натализумаб е моноклонално CD49 антитяло, насочено към 4-интегрина. В предклинични проучвания лечението с натализумаб намалява обема на инфаркта и левкоцитната инвазия на мозъка след кортикален инсулт [13]. За съжаление, в двете клинични проучвания, ACTION I и ACTION II, които изследват ефекта на натализумаб върху лечението на остър исхемичен инсулт, нито един от натализумаб не показа значителна ефикасност [14-15].

Финголимод е лекарство, използвано за лечение на множествена склероза. Предклиничните проучвания показват, че финголимод може да намали обема на инфаркта в миши модел на преходна исхемия-реперфузия [16]. В проучване на финголимод, комбиниран с интравенозна тромболиза, комбинацията от финголимод и rt-PA се понася добре и повишава ефикасността на rt-PA. Въпреки това, поради малкия размер на извадката, е необходима допълнителна клинична проверка [17].

Декстамфол има признат противовъзпалителен ефект. Проучванията при животни показват, че Dxamphol може значително да инхибира експресията на провъзпалителни медиатори TNF-, iNOS, IL-1 и COX-2, причинени от исхемично-реперфузионно увреждане, и да инхибира възпалението [18].

Edaravone dexborneol съдържа две активни съставки, edaravone и dexborneol. В проучването TASTE [4] резултатите от анализа на mITT показват, че резултатът от mRS на групата на едаравон декс борнеол е 0- Делът на субектите с резултат 1 е значително по-висок от този на групата на едаравон, както и първичните и вторичните крайни точки за ефикасност са постигнали превъзходна ефикасност.

В допълнение, терапията със стволови клетки също постигна добро развитие през последните години. Регулирането на възпалителния отговор е ключовият механизъм на терапията със стволови клетки за инсулт. Мезенхимните стволови клетки (MSC) могат да регулират имунния отговор чрез секретиране на различни възпалителни фактори и в момента се считат за най-мощния тип стволови клетки за регулиране на имунния отговор [19]. Невралните стволови клетки (NSc) могат да инхибират възпалението чрез паракринни ефекти и също така имат определени противовъзпалителни ефекти, но ефектът не е толкова добър, колкото този на MSC [20].

Накрая професор Гуан Янгтай обобщи съдържанието на речта:

1. Възпалението е една от потенциалните терапевтични цели за исхемичен инсулт;

2. Доказано е, че едаравон и декс борнеол подобряват неврологичната функция при пациенти с остър исхемичен инсулт;

3. Регулирането на възпалителния отговор е един от ключовите механизми на терапията със стволови клетки при инсулт;

4. Противовъзпалителното лечение на инсулт все още се нуждае от повече доказателства, основани на доказателства.

Обобщете

Изследването и разработването на невропротективни агенти винаги са били труден проблем в света. Радващо е, че под ръководството на принципа STAIR, хората са видели нова надежда за изследване и разработване на невропротективни агенти. Edaravone dex borneol, създаден въз основа на многоцелевата невропротективна стратегия на STAIR, има двоен ефект на улавяне на свободните радикали и противовъзпалително действие, а неговият лечебен ефект се основава на Edaravone, улавяне на свободни радикали, което е клинично използвано от дълго време. възпалението също е един от механизмите на действие, върху който трябва да се съсредоточи вниманието при невропротективната терапия в областта на инсулт. Също така се надяваме, че под ръководството на принципа STAIR ще бъдат разработени по-ефективни невропротективни средства, които да са от полза за много пациенти с исхемичен инсулт.

Механизмът на невропротективния ефект на Cistanche

Cistanche е растение, което традиционно се използва в китайската медицина заради различните му ползи за здравето, включително неврозащита. Въпреки че точният механизъм на невропротективния ефект на Cistanche не е напълно разбран, няколко проучвания са изследвали неговите потенциални механизми на действие. Един предложен механизъм предполага, че Cistanche може да действа като антиоксидант чрез увеличаване на активността на антиоксидантни ензими като супероксид дисмутаза (SOD) и каталаза (CAT) за намаляване на оксидативния стрес в мозъка. Освен това Cistanche може да повиши нивата на вътреклетъчни антиоксиданти като глутатион, който може да помогне за защита на невроните от оксидативно увреждане.

Друг предполагаем механизъм е свързан с регулирането на възпалението. Хроничното възпаление е свързано с различни неврологични разстройства, а Cistanche е доказано, че притежава противовъзпалителни свойства в няколко проучвания. Той може да инхибира освобождаването на провъзпалителни цитокини, като фактор на туморна некроза-алфа (TNF-алфа) и интерлевкин-1 бета (IL-1бета), които допринасят за невровъзпалението. Освен това, последните проучвания подчертаха потенциала на Cistanche за насърчаване на невропластичността и неврогенезата. Например, беше установено, че екстрактът от Cistanche подобрява производството на нервен растежен фактор (NGF) и активира пътя на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF), като и двата са от съществено значение за неврогенезата и оцеляването на невроните.

Като цяло откритията показват, че невропротективният ефект на Cistanche може да се дължи на неговите антиоксидантни, противовъзпалителни и невротрофични свойства.

Препратки:

[1] Китайски насоки за диагностика и лечение на остър исхемичен инсулт 2018 [J]. Китайски журнал по неврология, 2018, 51 (9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun, et al. Китайски вестник за инсулт, 2021, 16(02): 101-118.

[3] Tariq S, et al. Международен журнал за инсулт, 2020 г., 15 (3): 174749301989566.

[4] xu J, et al. Удар, 2021, 52 (3): 772-780.

[5] Yang Siya, et al. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Шу Хуа. Основна медицина и клиника, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et al. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Група за изследване на остър инфаркт на Edaravone. Мозъчно-съдови заболявания 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, et al.. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11] Yamashita T, et al клетъчна трансплантация. 2011: 20(1) 95-7.

[12] Shi et al. Lancet Neurol. 2019 г.

[13] Джема Ловера и др. Научна транслационна медицина, 2015 г.

[14] Elkins J, et al. Lancet Neurol. 2017 г.

[15] MSV Elkind et al. Неврология ‎2020.

[16] Brait VH et al, Stroke, 2016.

[17] hu Z, et al. Тираж. 2015 г.; 132 (12): 1104-1112.

[18] European Journal of Pharmacology 740 (2014) 522–531.

[19]world J Stem Cells 2020, 12(10) 1067-1079.

[20]Мозък, поведение и имунитет. 2018. 69 283-295.