Роля на параоксоназа при човешки невродегенеративни заболявания Част 2

Аполипопротеините са свързани с невродегенеративни заболявания, Таблица 1. Ниската активност на PON1 също е свързана с няколко невродегенеративни заболявания, както и с липидни промени и процеси на демиелинизация (при животински модел) [38,40,88,89].

През последните години все повече и повече научни изследвания откриват, че специален протеин в човешкото тяло, аполипопротеин, е тясно свързан с нашата памет. Аполипопротеинът е протеин, естествено произвеждан от човешкото тяло. Основната му функция е да помага на тялото да транспортира липидни вещества като мастни киселини и холестерол до различни органи в тялото. Но в същото време аполипопротеините също играят важна роля в човешката нервна система.

В човешкия мозък аполипопротеините се намират главно в клетъчните мембрани, синапсите и глиалните клетки. Тези места са местата, където се предава важна информация и се формират спомени в човешкия мозък. Ето защо изследователите започнаха да се чудят дали аполипопротеините могат да повлияят на човешката памет.

След серия от експерименти и наблюдения учените откриха, че аполипопротеинът не само съществува в човешкия мозък, но също така може да повлияе на човешката памет. В проучване на по-възрастни хора изследователите установиха, че тези с по-високи кръвни нива на аполипопротеини имат по-добра памет и когнитивни способности в сравнение с възрастта си. По подобен начин други проучвания са установили, че упражненията, добрите навици за сън и здравословните хранителни навици могат да повишат нивата на аполипопротеини в тялото, като по този начин имат положително въздействие върху паметта.

В допълнение, някои проучвания са установили, че инжектирането на аполипопротеини или модулирането на техните нива може да доведе до положителни когнитивни ефекти. Това предполага, че увеличаването на аполипопротеините може да бъде много безопасен и ефективен начин за подобряване на паметта и когнитивните способности на хората.

В обобщение, аполипопротеините са тясно свързани с човешката памет. С непрекъснатия напредък на научните технологии и медицината, ние вярваме, че ще има повече научни изследвания за изследване на тази област в бъдеще и ще ни донесе по-добро здраве и живот. „Живей, докато остарееш, и се учи, докато остарееш“. Трябва да започнем отсега нататък, като обръщаме внимание, изследваме и научаваме повече знания, свързани с нашето тяло и здраве, за да направим живота си по-здравословен и по-добър. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Тук правим преглед на проучванията при хора за връзката между PON1 и четири невродегенеративни заболявания: множествена склероза, амиотрофична латерална склероза, болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон.

3.1. Множествена склероза

Множествената склероза (МС) се характеризира като хронично, възпалително и автоимунно невродегенеративно заболяване, причиняващо демиелинизация на аксоните на ЦНС и увреждане на способността за извършване на движение. Прогресията на заболяването е бавна и преживяемостта на пациентите с МС е дълга.

Около два милиона души по света имат МС [117]. МС е хетерогенно заболяване, което включва няколко имуномедиирани метаболитни пътища, свързани с генетични, епигенетични и фактори на околната среда. Малкият мозък е частта от мозъка, където настъпват патологични промени поради МС. Симптоматичните промени обаче са трудни за откриване в ранния стадий на МС. Значимите симптоми на МС започват, когато процесът на невродегенерация напредва, свързан с прекомерно възпаление в ЦНС [118–121]. Процесът на невродегенерация се характеризира с патологично наличие на фокални области на демиелинизация или плаки.

В засегнатата област BBB се разрушава, позволявайки инфилтрация на клетки, главно В лимфоцити, клетки на моноцитната фагоцитна система и дендритни клетки. След това тези клетки активират сигнални каскади, които индуцират диференциране на Т-лимфоцитите на паметта в провъзпалителни спомагателни Т-лимфоцити, главно клетки Т-хелпер 1 и Т-хелпер 17. Това е последвано от интензивен възпалителен процес с увеличаване на ефекторните клетки в паренхима на ЦНС, свързан с повишаване на възпалителните медиатори, набиране на левкоцити и повишена експресия на ендотелиални адхезионни молекули.

Провъзпалителната стимулация на микроглиалните клетки води до разрушаване на миелиновата обвивка в невроните, присъстващи в бялото и сивото вещество, свързано с промени в липидния метаболизъм на ЦНС [120,122–127]. Връзката между оксидативното увреждане и активността на PON1 е оценена за първи път в MS от Ferretti et al. [128]. Авторите наблюдават връзка между повишените нива на холестеролови естерни хидропероксиди (CE-OOH), продукт на окислението на липопротеин-съдържащ холестерол, и намалената плазмена параоксоназна активност при 24 индивида с МС.

Наистина, Jamroz-Wisniewska et al. [129] са забелязали, че активността на PON1 е значително по-ниска при пациенти с рецидивираща ремитираща множествена склероза (RRMS) при рецидив в сравнение с други видове MS (пациенти с RRMS в ремисия и прогресиращи пациенти с RRMS) и че хиперхолестеролемия е наблюдавана при пациенти с MS. Moghtaderiet al. [130] са показали, че серумната параоксоназна и арилестеразна активност на PON1 не се различава между пациенти с рецидивиращ RRMS и здрави индивиди и че няма разлика в разпределението на SNP Q192R.

 Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Оксидативният стрес допринася за патогенезата на множествената склероза и е свързан с повишена демиелинизация на моторни неврони [131–133]. При пациенти с RRMS се наблюдава, че серумната активност на PON1 и общият антиоксидантен статус са ниски, докато общият оксидантен статус е висок [134]. Palavra et al. [135] оценяват наличието на сърдечно-съдови рискови фактори при 30 индивида с RRMS с клинична активност на заболяването (оценено чрез разширената скала за статус на инвалидност (EDSS)). Индивидите с RRMS показват повишени серумни триглицериди, съотношение ox-LDL и ox-LDL/LDL и намалени нива на HDL.

Концентрацията на ox-LDL корелира с EDSS и васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF). Активността на PON1 не се променя и не е свързана с никакъв липиден маркер [135]. Хомоцистеин хиолактон (HTL) е цикличен хомоцистеинов тиоестер (Hcy). HTL реагира спонтанно с остатъците от лизин протеин, модифицирайки физиологичните и структурни функции на протеините. PON1 може да хидролизира лактонния пръстен в тиолактон хомоцистеин до тиоестер хомоцистеин [8,36]. Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] оценяват нивото на плазмените Hcy, HTL и автоантитела срещу N-хомоцистеинови протеини и активността на PON1 при 61 пациенти с МС, в епидемия-ремисия (n=25) и вторично-прогресивен тип (n {{13} }).

Резултатите са сравнени със здрава група, съставена от 44 индивида. Нивото на хомоцистеин е по-високо и в двете групи с МС. Концентрацията на HTL има тенденция да се повишава при пациенти с ремисия на огнище. Въпреки това, титърът на анти-N-хомоцистеинови антитела е сходен сред групите. Активността на PON1 е по-ниска при пациенти с вторично прогресираща множествена склероза в сравнение с другите групи. Кладрибин е аналог, получен от пурин, използван за лечение на рецидивираща форма на множествена склероза. Лечението с кладрибин намалява броя на B и T лимфоцитите, особено T CD4 + и T CD8 +, за намаляване на възпалението и инфилтрация на лимфоидни клетки в ЦНС [137].

Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] показват, че лечението с подкожен кладрибин не променя никоя от активностите на PON1 (параоксоназа, арилестераза и лактоназа), дори при намаляване на нивата на Hcy [139]. В малко проучване с 27 лица с множествена склероза, които са получили изокалорикан кетогенна средиземноморска диета за 4 месеца, се наблюдава повишаване на активността на PON1 [140].

В допълнение, в обсервационно проучване (n=57) беше демонстрирано, че приемът на хранителни вещества от пациенти с МС има неравновесие на макронутриентите, които благоприятстват абдоминалното затлъстяване, свързано с повишена концентрация на провъзпалителен интерлевкин6 [141] PON1 активността е намалена, но не е свързано с високи провъзпалителни стойности [141]. Sidoti et al. [142] изследват връзката между полиморфизмите на ензимите PON1 (Q192R и L55M) и глиоксалаза I (GI) (GI A111E) с чувствителността към MS при 209 индивида с RRMS, съчетани с 213 клинично здрави хора. Честотата на LM хетерозиготния генотип (SNP L55M PON1) е висока (приблизително 50%) при индивиди с RRMS [142].

Освен това, наличието на хомозиготен ММ генотип (SNP L55M PON1) води до повишаване на риска от МС около 2,8 пъти. Връзката между полиморфизмите L55M и A11E показа, че Glo1EE/PON1 55MM и Glo1AE/PON1 55LM могат да допринесат за междинна и високорискова чувствителност към MS в италианското население [142].

Въпреки това, проучване, проведено в испанска кавказка популация, съставена от 228 индивида с множествена склероза и 220 здрави контроли, не открива разлики в честотното разпределение на генотиповете PON1 (Q192R и L55M) [143]. PON1-55Land PON1-192R алелите не са свързани с риска от развитие на МС [143]. В допълнение, не е наблюдавана разлика в честотата L55M, Q192R и A-162G в полиморфизмите на гена PON1 и C311S PON2 в полската популация с множествена склероза [144].

3.2. Амиотрофична латерална склероза

Амиотрофичната латерална склероза (ALS) е невродегенеративно заболяване с една от най-лошите медицински прогнози, дължащо се на дегенерация, загуба на функция и смърт на моторни неврони, присъстващи в мозъчната кора, мозъчния ствол и гръбначния мозък, които контролират движенията на волевите мускули . Прогресивната загуба на неврони води до инвалидизираща двигателна слабост и повишена парализа. [145–147].

Времето за оцеляване е много кратко, около 2-5 години след началото на двигателните симптоми. Понастоящем ALS се класифицира в две форми поради своята етиология: фамилна и спорадична. Фамилната форма се характеризира с автозомно доминантна мутация в гена, кодиращ антиоксидантния ензим SOD1; тази промяна присъства в приблизително 20% от случаите, диагностицирани с ALS в света.

При тези пациенти има значително повишаване на оксидативния стрес. Въпреки това, причината за развитието на спорадичен ALS остава неизвестна [145–147]. Въпреки че някои проучвания посочват като рискови фактори за спорадична ALS излагането на пестициди в културите и селската среда; професионална експозиция на тежки метали, като кадмий и токсични продукти, тютюнопушене и други, все още няма убедителни доказателства, които да установят кой рисков фактор е решаващ за развитието на ASL [22,147–151].

Възможно е асоциирането на набор от фактори, мутации, епигенетични промени и полиморфизми да доведе до влошаване на двигателните неврони и дисфункция на астроцитите. Наистина, оксидативният стрес в ЦНС играе централна роля в патофизиологията на ALS [22,147–150]. Асоциацията на полиморфизмите на PON1 и развитието на ALS започва след наблюдението на високата честота на спорадична ALS при млади ветерани от войната в Персийския залив [152] .

Всъщност по време на войната в Персийския залив ветераните са били изложени на органофосфатни пестициди, нервни агенти, репелент против насекоми DEET (N, N'-диетил-3-метилбензамид) и употребата на пиридостигмин. Всички тези фактори допринасят за увеличаването на хроничните заболявания [153]. В допълнение, честотата на алела R (QR или RR) на полиморфизма на Q192R PON1 е установено, че е по-висока при ветерани, които са имали клинични симптоми, свързани с психоневрологична дисфункция. Следователно, ниската арилестеразна активност на PON1 тип Q при ветерани е свързана с напреднала остра токсичност след приемане на пиридостигмин [154].

Тип Q е POase-AREase алозим, който лесно хидролизира оксонови съединения [154]. В допълнение, полиморфизмът Q192R PON1 е изследван при 116 пациенти със спорадични ALS, съответстващи на пола, с 437 здрави характеристики. По-висока честота на алела R се наблюдава при пациенти със спорадичен ALS; рискът от развитие на спорадичен ALS е 1,8 пъти по-висок при индивиди с R алел. Въпреки това, не е наблюдавана връзка между SNP Q192R и други клинични променливи на ALS [155]. ALS е многофакторно заболяване, характеризиращо се с дисфункция на церебралните клетки и митохондриална промяна.

Свързва се с прогресивно увеличаване на невровъзпалението, генерализиран оксидативен стрес и метаболитни промени [156,157]. Saeed и др. [158] са показали значителна връзка между полиморфизмите, присъстващи в гена PON и ALS. Авторите са идентифицирали високо неравновесие на връзката в гените PON2 и PON3 и наличието на полиморфизъм rs10487132 (INS2 + 3651A > G) в PON3 и rs11981433(T > C/G) в PON2. Алелът G на PON3 (INS2 + 3651A > G) се свързва със спорадични ALS сред потомците на същото семейство [158].

Алелът C на C311S PON2 и Rallele на полиморфизма Q192R PON1 са свързани със спорадичен ALS. Наличието на RC хаплотип е свързано с развитието на ALS [155]. В допълнение, експресията на информационна РНК на гена PON2 е намалена в тъканта на гръбначния мозък и тялото на пациенти с ALS и PON1 е неоткриваем [159]. Morahan et al. [160] изследват взаимодействието ген-среда между седем PON1 полиморфизма при 143 пациенти със спорадичен ALS, съчетани със 143 контроли.

В това изследване бяха оценени кодиращите полиморфизми на PON1 L55M, Q192R и I102V, както и полиморфизмите на промоторната област, която може да промени експресията на PON1: C909G, G-832A, G-162A, и C-108T. Интересното е, че анализът на авторите показва, че излагането на пестициди създава риск от развитие на ALS. Въпреки това, когато е налице експозиция в допълнение към алела на чувствителност, шансът за заболяването се е увеличил приблизително два пъти за SNP G-832A, G-162A и C-108T, и в ниски дози пестициди SNP: G-162A.

От друга страна, Q192R представлява по-висок риск от ALS само при индивиди, изложени на високи дози хербициди или пестициди, свързани с алела R. Важно е да се отбележи, че това проучване установи връзка между алела и чувствителността към ALS. Нямаше взаимодействие между генотип и/или хаплотип със спорадичен ALS. В това проучване L55M SNP не беше свързан с шанса за развитие на ALS [160].

Противоречиво е, че в ирландска популация е открита връзка между SNP L55MPON1 (55M) и PON3 (INS2 + 3651 G), със спорадичен ALS [161]. Освен това, Diekstraet al. [162] оценява връзката между селската и градската среда със SNPL55M PON1 при 98 индивида с ALS [162]. Те са наблюдавали връзка между средата на експозиция и SNP L55M. Индивиди с жители на ALS в селските райони показват по-висока честота на алела M и по-ниска преживяемост в сравнение с жителите на градската зона [162].

В допълнение, Wills et al. [163] наблюдават висока честота на R алел (Q192R) при индивиди с ALS. Въпреки това, няма разлика в нивата на PON1 протеин или активността на параоксоназа, арилестераза или диазоксоназа и скоростите на органофосфатна хидролиза не повлияват преживяемостта на пациенти с ALS. Landers и др. [164] описват полиморфизма rs987539 (C > T) в гена PON2 и rs2074351 (G > A) в гена PON1, свързан със спорадични ALS. Освен това, авторите идентифицират, че наличието на хаплотипна последователност GACGT в полиморфизмите (rs854565 (A > C/G/T), rs2299261 (A > G), rs705381 (T > C), rs705382 (C > A/G) и rs4141217 (C > T)) са риск за развитие на спорадични ALS [164].

Валдманис и др. [165] проведоха проучване в три различни страни (Франция, Канада и Швеция), за да проверят връзката на PON генния клъстер с AnS. SNP хаплотип беше открит в С-терминалната част на PON2, който включваше промяната на аминокиселините PON2 C311S във френската и канадската популации, както и в другите комбинирани популации.

Казуистичната стратификация показва, че тази промяна е важен рисков фактор за развитието на ALS, независимо от националността на пациента [165]. Освен това са наблюдавани седем мутации, открити в PON гена при пациенти с фамилна и спорадична ALS [166]. Въпреки това, в италианска популация, SNP L55M, Q192R в PON1 и C311S в PON2, както генотип, така и хаплотип, не са свързани с ALS [167].

Освен това, в проучване с девет полиморфизма, присъстващи в PON генния клъстер, Q192R; L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); rs854548(A > C/G/T) и rs757158 (C > T) в PON1 ген, rs7493(G > C) и rs11981433 (T > C, G) в PON2 ген и INS2+3651A > G в PON3 ген, в китайската популация не е открита връзка между тези SNPs и спорадични ALS [168].

Подобни резултати са наблюдавани при холандско население [169]. Въпреки това, два мета-анализа [170,171], един от тях стратифициран за европейската популация [171], не потвърдиха връзката между SNPs (PON1 Q192R), (PON1 L55M), (INS2+3651A > G(PON3) ) и ALS. Тези резултати засилват необходимостта от по-мащабни и по-стабилни изследвания, както и асоциирането на генетични детерминанти и тяхното взаимодействие с околната среда при податливост към ALS [172,173].

Наскоро Verde et al. [174] описват, че SNP Q192R PON1 може да действа като модификатор на спорадичния ALS фенотип. Индивидите, които имат хомозиготен генотип RR и хетерозиготен GQ, имат по-ниска степен на преживяемост в сравнение с хомозиготния генотип QQ. Освен това, алелът R се свързва с булбарно начало.

3.3. Болест на Алцхаймер

Деменцията се характеризира с прогресивно влошаване на когнитивните функции. Сред деменциите, диагностицирани при възрастни хора, около 80% съответстват на болестта на Алцхаймер (AD).

Индивиди, диагностицирани с AD, представят промени в хипокампуса и кортикалните структури, с дисрегулация на холинергичната система в ЦНС [175–177]. Понастоящем има две форми на AD: Семейна форма с ранно начало (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181]. 

Във вътреклетъчната среда на невроните възниква отлагане на образуване на неврофибриларни възли (NFT) поради неправилно нагъване и хиперфосфорилиране на тау протеина [180–182]. Увеличаването на сенилните плаки пречи на синаптичния сигнал и комуникацията неврон-неврон. Сплетенията от тау блокират транспорта на хранителни вещества, както и променят вътреклетъчното сигнализиране. И двата процеса водят до загуба на клетъчна функция, последвана от смърт на неврони [180–183].

Около 1% от диагностицираните случаи на AD са свързани с генетични мутации. Следователно най-честите мутации са свързани с гена на амилоидния прекурсорен протеин (АРР) и гените за протеините пресенилин 1 и пресенилин 2.

Индивиди с мутации във всеки от тези три гена е вероятно да развият симптоми на Алцхаймер преди 65-годишна възраст. В допълнение, генните изоформи на Apo-E (ε2, ε3 и ε4) са свързани с болести, главно с изоформи ε4 [184–187]. Сърдечно-съдовите заболявания и промените в липидния метаболизъм са предиктори за развитието на болестта на Алцхаймер. Връзката между ензима PON1 и развитието на AD е описана в края на 90-те години [188,189]. Освен това е доказано, че лечението със статини подобрява когнитивната функция при пациенти с AD [190–193].

Параоксоназите-1 и -2 се експресират в човешкия фронтален кортекс [194]. Нивата на PON2 mRNA се регулират положително при AD в сравнение с контролите без деменция [194]. Освен това е наблюдаван синергизъм между SNPs PON1 Q192R и L55M и аполипопротеин Е (Apo-E) за чувствителност към AD, както и съдова деменция (VD) [195].

Описана е интерактивна връзка между наличието на алел S (SNP C311S PON2) и алел ε4 на аполипопротеин-E при AD и VD [196]. Съществува обаче разминаване между проучванията, свързващи този SNP с деменция [197]. В китайската популация с AD честотата на PON2 C алела е по-висока и няма връзка с Apo-Eε4 алела на аполипопротеин-E [198].

For more information:1950477648nn@gmail.com