Роля на параоксоназа при човешки невродегенеративни заболявания Част 3

Клъстерът от PON гени е силно полиморфен, като е в състояние да представи широка променливост и различни честоти между етносите, както и при различни заболявания. Полиморфизмът Q192R е дискриминиращ фактор между AD и VD; въпреки това, няма разлика в генотипните разпределения между групите [199].

Връзката между PON генния клъстер и паметта е в центъра на научните изследвания. Изследванията показват, че съществува неразривна връзка между PON генния клъстер и паметта. Генният клъстер PON е група от гени със сходни биохимични функции, които могат да повлияят на физиологичните и биохимичните процеси на човешкото тяло, включително метаболизъм, антиоксиданти, имунитет и невропротекция.

Скорошно проучване показа, че един член на генния клъстер на PON, генът PON1, е тясно свързан с паметта. Това проучване доказва, че протеиновите дефекти на PON1, причинени от генни мутации на PON1, значително ще намалят използването на кислород от мозъка, като по този начин ще доведат до спад в когнитивната функция. Други проучвания също установиха, че генът PON2 е свързан с когнитивните способности на мозъка и нивото на интелигентност.

Констатациите от тези проучвания ни дават по-задълбочено разбиране, че не трябва да се фокусираме само върху здравето на нашите тела, но и върху здравето на нашите мозъци. Поддържането на здравословна функция на PON генния клъстер е един от важните фактори за поддържане на здравето на нашите тела и мозъци. Като поддържаме здравословен начин на живот, като хранене, редовни упражнения, достатъчно сън и намаляване на стреса, можем да помогнем на нашия PON генен клъстер да поддържа нормална функция, като по този начин подобрява паметта и когнитивната функция. Освен това можем да упражняваме мозъка си и да подобряваме паметта и когнитивните способности чрез дейности като когнитивно обучение, усвояване на нови умения и четене.

Взети заедно, връзката между генния клъстер PON и паметта разкрива тясната връзка между здравето на тялото и мозъка. Като поддържаме здравословен начин на живот и активно упражняваме мозъка си, можем да подобрим паметта и когнитивните си способности, което води до по-здравословен и по-пълноценен живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

От друга страна, връзката между Q192R, болестта на Алцхаймер и коронарната артериална болест (CAD) е противоречива. Scacchi et al. [200] са наблюдавали ниска честота на R алела при индивиди с AD; корекцията за възраст, пол и полиморфизъм на Apo-Eε4 подчертава, че генотипът PON1 RR е защитен фактор за AD, докато за млади индивиди с CAD този генотип е свързан с рисков фактор [200].

Подобни резултати за алела R са докладвани в китайското население. Наличието на R алел показва защитен фактор срещу развитието на AD [201]. Въпреки това, при по-възрастни сингапурски китайски пациенти алелът R се свързва с по-лошо функционално състояние, наличие на невропсихиатрични симптоми и тежка напреднала деменция при пациенти със смесена деменция [202].

Противоречиво е, че във френската популация алелът R изглежда е рисков за деменция, заедно с алела T (C-107T), независимо от алела Apo-Eε4 [203]. Въпреки това, SNP Q192R на PON1 ген не е свързан с риска от AD в италианските и полските популации [204,205]. PON1 е екзогенен инхибитор на ацетилхолинестераза (ChEI) [206].

Влиянието на SNP Q192R в отговор на лечение с ChEIs е оценено в малка група пациенти с AD [207]. Индивидите с AD и R алел имат по-добър отговор към терапията в сравнение с хомозиготни QQ индивиди [207]. Авторите посочват, че алелът е свързан с по-голям капацитет за хидролиза на ензима; поради тази причина може да има синергизъм в метаболизма на лекарства като донепезил, галантамин и ривастигмин, което може да подобри тяхната ефективност [207].

От друга страна, друго проучване с три PON1 SNPs (Q192R, L55M и A−162G) не показва промяна в отговора към лечение с ацетилхолинестеразни инхибитори при пациенти с AD [208]. Няколко фактора могат да променят терапевтичния отговор към ацетилхолинестеразните инхибитори. Липсват обаче проучвания за асоцииране на ензимната активност на PON1 и полиморфизмите с експозицията на околната среда, хранителните навици, генетичните фактори на чувствителността към AD и полиморфизма, свързан с лекарствения метаболизъм [209–211].

При пациенти с болестта на Алцхаймер хомозиготният ТТ генотип (PON1 C-107T) се свързва с промяна в разпределението на липопротеиновия холестерол с по-голямо разпространение на по-малък и по-плътен LDL [212]. Също така е свързано с повишаване на нивата на плазмените окислени LDL [212]. Оксидативният стрес при болестта на Алцхаймер допринася за окисление на липопротеини, повишено невровъзпаление, загуба на неврони и увреждане на ендотела [213,214].

Това обаче са многофакторни механизми, които не могат да бъдат приписани на наличието на един полиморфизъм. В допълнение, в италианско проучване случай-контрола, не е наблюдавана връзка между T алела (C-107T) и развитието на AD. Всъщност не е открита връзка с Apo-Eε4 генотип [215]. Друг полиморфизъм в гена на промоторната област PON-1, SNP C-108T, е свързан с развитието на AD.

Т алелът е по-чест при пациенти с AD, а хомозиготният генотип (ТТ) е свързан с ниска арилестеразна активност на PON1 [216,217]. Въпреки това, връзката между AD и SNP PON1 C-107T и C-108T все още трябва да бъде изяснена. Erlich et al. [58] генотипират 29 SNP в PON генния регион в голяма кохорта, съставена от африкански потомци и кавказци с AD.

Беше наблюдавано, че местоположението на положителните асоциации за развитието на AD е открито в различни региони в PON гена и в двата етноса. Анализите на хаплотипа с плъзгащ се прозорец показват, че SNP C-161T е свързан с AD; въпреки това, SNP C-161T не е свързан с AD във френската AD популация [218].

В допълнение, авторите установяват модел на асоцииране, при който присъствието на Т алел има вреден ефект, независимо или в асоциация с други генотипове [58]. Освен това, в това проучване беше показано, че тези SNP, A-107G,Q192R, L55M в PON1 и C311S в PON2, преди свързани с риска от AD, може да не действат независимо, а по-скоро в неравновесие на връзката с други полиморфизми, които са свързани с патофизиологията на AD.

Тези резултати могат частично да обяснят несъответствията между проучванията, които изследват полиморфизмите на PON1 Q192R и L55M, свързани с развитието на болестта на Алцхаймер. В мозъчната тъкан на пациенти с AD се наблюдава висока честота на хомозиготния генотип MM PON1 L55M [219]. В допълнение, пациентите с хомозиготна ММ имат 25-кратно увеличение на съотношението на A 42/A 40 във фронталния кортекс в сравнение с контролните индивиди и индивиди с AD, носещи LL генотип [219]. Освен това пациентите с AD с R алел (Q192R) имат значително по-ниско съотношение A 42 / A 40 в сравнение с Q192Q хомозиготни пациенти с AD [219].

В допълнение, индивиди с M алел (L55M PON1) показват намаляване на общото количество активност на никотиновия рецептор и холин ацетилтрансфераза (CHAT) в темпоралния кортекс [219]. Голяма група от клинични случаи потвърдиха това проучване чрез аутопсия на AD (n=1.066) [220]. Алелът M на L55M SNP е свързан с риск от развитие на AD при мъжете. Мъжете и жените с генотип MM-QQ имат по-висок процент на преживяемост (около 2,5 години) и по-късна възраст на началото на заболяването (около 1,5 години).

В допълнение, лицата с AD с Rallele са имали намаление както в нивата на A 42, така и в съотношенията A 42/A 40. В хипокампуса и фронталния кортекс пациентите с генотип MM показват намаление в концентрацията на A 40 и увеличение на съотношенията A 42/A 40 в сравнение с двата генотипа LM и LL. При мъже с генотип MM са наблюдавани повече невритни сенилни плаки, отколкото тези с генотип LL във фузиформения гирус и фронталния кортекс [220].

От друга страна, в тематичния мета-анализ, индивиди с PON1 полиморфизми Q192R и L55M не са податливи на AD [221]. Активността на PON1 е ниска при различни форми на деменция [40,199,222–226]. Намалената активност на PON1 се свързва с увеличаване на атеросклеротичния процес при пациенти с AD [227]. Намаляването на активността на параоксоназата при пациенти с AD се свързва с Apo-Eε4 изоформи и както с общия холестерол, така и с повишен LDL-холестерол [228].

Наистина, съотношението между активността на PON1 и ацетилхидролазата (PAF-AH) на фактора, активиращ тромбоцитите, корелира с повишаването на окисления LDL [229]. Освен това 8-хидрокси-2'-деоксигуанозин (8-OHdG), окислен продукт, получен от деоксигуанозин, образуван след процеса на окисление в ДНК, е отрицателно свързан с активността на PON1 при пациенти с AD [230 ].

Въпреки това, съотношението между активността на арилестераза PON1 и ApoAI показва обратна връзка с концентрацията както на общите, така и на фосфорилираните тау протеини при пациенти с AD в цереброспиналната течност [231].

3.4. Болестта на Паркинсон

Болестта на Паркинсон (PD) се характеризира със силно намаляване на производството на допамин в substantia nigra, дължащо се на дегенерация на допаминергичните неврони. Този процес е бавен, първоначално има увреждане на двигателната система, а в по-напреднали случаи се наблюдават немоторни симптоми. В момента около 1% от хората в света на възраст над 60 години развиват PD.

Клинично пациентите показват промени в двигателната система, като брадикинезия, тремор в покой и скованост, симптоми, известни като паркинсонизъм [232]. Въпреки това, критично болните пациенти имат немоторни промени, включително аносмия, запек, болка, тревожност, депресия и психоза. Първоначално когнитивните нарушения са леки, еволюират до умерени и след това прогресират до деменция [233].

Патофизиологичните характеристики на PD включват бавна и прогресивна дегенерация на допаминергични неврони, изчерпване на допамин в стриатума, изчезване на невромеланин и поява на вътреклетъчни телца на Lewy, получени от неправилното нагъване на -синуклеинов протеин [234,235]. По време на прогресията на PD се наблюдава повишаване на липидната (хидро) пероксидация и променена функция на митохондриите, поради изтичане на електрони и последващо образуване на хидроксилния радикал и водороден пероксид, свързани с изчерпването на редокс системата.

Тези фактори заедно допринасят за повишено окисление на допамин в синаптичната цепнатина и смъртта на невроните води до развитие на деменция [236–238]. Връзката между болестта на Паркинсон и ензима PON1 се дължи на токсичните метаболити като допаминергичен невротоксин, 1-метил -4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин (MPTP), са свързани с развитието на PD.

MPTP има химична структура, подобна на някои органофосфати [239,240]. Освен това, органофосфатите се биоактивират в холинестеразни инхибитори след метаболизиране от цитохром Р 450 системи, а оксоновата (токсична) форма се хидролизира от PON1. В допълнение, Ballele на SNP Q192R PON1 се свързва с развитието на PD в японската популация [241].

Въпреки това, връзката между SNP Q192R не е свързана с развитието на PD в други популации, като кавказката и китайската популации [242–244]. SNP L55M се счита за независим рисков фактор за развитието на PD безразлични популации. Честотата на алела M е по-висока при пациентите с болестта на Паркинсон и изчисленият относителен риск е приблизително два пъти по-висок в сравнение с хомозиготни индивиди за алела L [245,246].

Освен това, излагането на околната среда на диазинон, хлорпирифос и паратион при индивиди с хомозиготни генотипове QQ и MM (SNP Q192 и L55M, съответно), се свързва с развитието на Паркинсон до три пъти [247].

Наистина честата употреба на органофосфатни химикали е свързана с PD с шанс до 71%. Индивиди с двата хомозиготни генотипа MM и QQ имат приблизително шесткратен шанс да развият PD [248]. Наличието на тези полиморфизми характеризира "бавен метаболизъм" на органофосфатите. В други проучвания обаче връзката между PON1 и PD полиморфизма не е наблюдавана [205,249–251].

Полиморфизмът в PON1 G-832A промоторната област е свързан с PD. Алелът е по-често срещан сред контролите, отколкото при пациенти с PD и може да има защитен ефект [252]. В допълнение, SNP G-832A е в дисбаланс с PON1 C-909G полиморфизма. [252]. Полиморфизмът, присъстващ в PON1-промотиращия регион, C-909G, е свързан с повишена експресия на PON1 гена [253].

При пациенти с PD, живеещи в селски район, изложени на пестициди, серумните активности на ацетилхолинестеразата (AChE) и PON1 са намалени. Беше наблюдавано неравновесие на връзката между PON1 и AChE локуса. Полиморфизмът на PON1 C108T промоторната област и делецията на AChE (∆AChwas се свързват с развитието на Паркинсон приблизително два пъти [254]. Авторите предполагат, че наследственото взаимодействие в AChE и PON1 локуса може да увеличи появата на индуцирана от инсектициди болест на Паркинсон [254] Серумното намаляване на общия холестерол, LDL, PON1 и уратите се свързва с прогресията на PD.

В допълнение, серумната концентрация на феритин е обратно корелирана с активността на PON1 [255]. Връзката между феритин и PON1 може да е връзка между възпалението и ензимната антиоксидантна система [43]. Намалената серумпараоксоназна активност при пациенти с PD е свързана с повишен оксидативен стрес, липидна пероксидация и промени в маркерите на метаболизма на желязото [256–258].

4. Изводи

PON1 активността и полиморфизмите са свързани с невродегенеративни заболявания. Въпреки това, като се има предвид, че PON1 може да има плазмени активности, които не отразяват ензимната активност в централната нервна система, сравнително малко се знае досега за истинската роля на PONs в централната нервна система или техния механизъм на действие.

Данните предполагат, че интроничните полиморфизми Q192R и L55M са рискови фактори за развитието на невродегенеративни заболявания. Въпреки това, няколко други проучвания описват противоречиви резултати. Въпреки че ролята на PONs се описва като хидролазни ензими при няколко заболявания, все още липсват надеждни проучвания, за да се изясни връзката между полиморфизмите на генния клъстер на PONs, включително PON2 и PON3, и ензимните активности в процеса на невродегенерация .

Необходими са изследвания на клетъчно ниво, за да се разберат физиологичните функции на PONs в макро и микроглиалните клетки и неврони. Разликите в разпределението и спецификите на PON в човешкото тяло показват, че може да има специфична тъканна активност за всеки ензим.

Въпреки това, като се вземат всички проучвания заедно, параоксоназата изглежда играе роля в намаляването и/или предотвратяването на процеса на невродегенерация, свързан с дисбаланса на редокс системата. По-нататъшни проучвания в тази посока биха могли да предоставят достатъчно информация, която да доведе до нови клинично-фармакологични интервенции.

Авторски принос: Подготовка на писмена оригинална чернова, COR, DL и SPB; писане-преглед и редактиране, COR, DL и SPB; придобиване на финансиране, SPB Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от грантове от Conselho Nacional de Desenvolvimento Sientíficoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), всички от Бразилия.

Благодарности: Фигурите в тази публикация са създадени в BioRender.com

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Световна здравна организация. Намаляване на риска от когнитивен упадък и деменция: Насоки на СЗО; КОЙ: Женева, Швейцария, 2019; ISBN 9789241550543.

2. КОЙ. Глобален план за действие относно отговора на общественото здраве срещу деменцията 2017–2025 г.; КОЙ: Женева, Швейцария, 2017 г.; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Пол Тейлър, J. Отвъд агрегацията: Патологични фазови преходи при невродегенеративно заболяване. Science2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Рокита-Роза, Л.; де Барос, Полша; Леви, Д.; Bydlowski, SP Механизми на фероптоза, включени в невродегенеративни заболявания. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Сингх, А.; Кукрети, Р.; Сасо, Л.; Kukreti, S. Оксидативен стрес: ключов модулатор при невродегенеративни заболявания. Молекули 2019, 24, 1583.

6. Лин, МТ; Beal, MF Митохондриална дисфункция и оксидативен стрес при невродегенеративни заболявания. Nature 2006, 443, 787–795 [PubMed]

7. Лигуори, И.; Русо, Г.; Curcio, F.; Bulli, G.; Аран, Л.; Della-Morte, D.; Гаргиуло, Г.; Теста, Г.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; и др. Оксидативен стрес, стареене и заболявания. Clin. Интерв. Стареене 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Леви, Д.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Параоксоназни дейности и полиморфизми при заболявания в напреднала и старческа възраст: Общ преглед. Антиоксиданти 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Роза-Фернандес, Л.; Maselli, LMF; Маеда, Ню Йорк; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Отвън навътре, отвътре навън: Протеомен анализ на ендотелния стрес, медииран от 7-кетохолестерола. Chem. Phys. Липиди 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Роза Фернандес, Л.; Стърн, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Домонт, Г.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Кетохолестеролът преодолява лекарствената резистентност в клетъчни линии на хронична миелоидна левкемия извън механизма на MDR1. J. Протеомика 2017, 151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com