Ролята на витамините при невродегенеративните заболявания: Актуализация, част 2

Клинично изпитване показва, че аскорбиновата киселина (200 mg) е много ефективна при пациенти в напреднала възраст. В това клинично изпитване авторите предполагат, че аскорбиновата киселина подобрява абсорбцията на леводопа (100 mg леводопа и 10 mg карбидопа) по значителен начин при пациенти с PD.

През последните години нараства интересът към връзката между аскорбиновата киселина и паметта. Аскорбиновата киселина, известна още като витамин С, е основен витамин за човешкото тяло. Той има различни важни физиологични функции в тялото, като редокс, антиоксидант, поддържане на кожата и защита на зрението. Според изследвания аскорбиновата киселина също е тясно свързана с подобряването на паметта.

На първо място, аскорбиновата киселина е силен антиоксидант, който може да улавя свободните радикали в тялото и да намалява окислителното увреждане на клетките, като по този начин защитава здравето на организма. Свободните радикали са странични продукти от клетъчния метаболизъм. Когато клетките събират твърде много свободни радикали, те ще увредят основните си биологични функции и ще доведат до стареене и болести. Следователно поддържането на адекватен прием на аскорбинова киселина може да намали въздействието на свободните радикали върху тялото, да помогне за поддържането на здравословно състояние на тялото и по този начин да подобри паметта.

Второ, аскорбиновата киселина може да стимулира активността на рецепторите в мозъка, правейки паметта и способностите за учене на мозъка по-гъвкави. Изследванията показват, че консумацията на достатъчно аскорбинова киселина в храни или лекарства може да засили мемориалната функция на мозъка, като по този начин спомага за подобряване на паметта на хората. Аскорбиновата киселина може също така да стимулира секрецията на хормони и да подобри стабилността на нервната система, като по този начин насърчава растежа, развитието и възстановяването на невроните и подобрява мисленето и способностите за учене.

В обобщение, аскорбиновата киселина наистина е тясно свързана с човешката памет. Ето защо трябва да обърнем внимание на поддържането на адекватен прием на аскорбинова киселина. Например, яденето на повече плодове и зеленчуци, богати на аскорбинова киселина, може да помогне за повишаване на имунитета на тялото, защита на здравето на мозъка и подобряване на паметта. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola Той може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху знайте, подобрете краткосрочната памет

Следователно, комбинираната терапия на аскорбинова киселина с леводопа може да даде по-добър резултат от лечението само с една [80]. Въпреки това, все още има противоречия относно потенциалната употреба на VitC за лечение на PD и са желани допълнителни проучвания [21]. Изследователите също предполагат връзка между витамин D (VitD) и PD и въпреки всички усилия, тя все още не е ясна ако дефицит на VitD е отговорен за PD или следствие от PD [81].

Кожните нива на VitD са пряко свързани с излагането на слънчева светлина [82,83], а излагането на ултравиолетови лъчи повишава нивото на VitD в нашето тяло [84,85]. Костната плътност е пряко свързана с концентрацията на VitD и следователно с постуралната стабилност [86]; обаче, ролята на VitD в мозъка е по-малко разбрана. Калцитриол (1,25- дихидрокси витамин D3) е неактивен метаболит и най-изследваната форма на VitD [87].

В сравнение със здрави контроли, съответстващи на възрастта, пациентите с PD имат много по-ниска концентрация на калцитриол в кръвната си плазма, което може да е свързано със здравето на костите и риска от фрактури [88,89]. Интересно е, че рецепторът на калцитриол се експресира и в ЦНС [90]. По този начин VitD медиира своите ефекти при PD чрез своята активна форма, калцитриол, и свързаните рецептори, присъстващи в ЦНС [86,91].

Oнито едно проучване не показва обратна връзка и токсична активност на витамин D при PD [92]. Друго проучване също показва, че токсичността на VitD е отговорна за обратимите симптоми на паркинсонизъм [93]. За съжаление, скорошен мета-анализ откри няколко проучвания, фокусиращи се върху добавянето на витамин D при лечение на PD. Това проучване показва обратна връзка между нивото на VitD и риска и тежестта на PD при 2866 пациенти с PD [94]. Има ограничен отговор на добавката на VitD (по-голяма или равна на 400 IU/ден) при пациенти в ранен стадий на ПД и това налага по-нататъшно проучване, за да се обоснове неговият терапевтичен потенциал [95].

Следователно са необходими повече кохортни проучвания на ранни и късни пациенти с PD, за да се изясни допълнително връзката между VitD и PD. Витамин Е (VitE) е добре известен антиоксидант, открит в зеленчуците, и има множество терапевтични приложения [96]. От средата на -1990 години ролята на VitE е демонстрирана при няколко неврологични заболявания, включително PD [97]. Подобно на други витамини, VitE проявява силна връзка с PD [97].

Резултатите от скорошно проучване показаха, че ефектът от VitE е независим от възрастта и пола и показва обратна връзка между приема на VitE и появата на PD [97]. Следователно, диети, богати на VitE, могат да сведат до минимум риска, свързан с PD [98,99]. Прогресията на PD може да се контролира от високи дози алфа-токоферол и аскорбат, както е показано от пилотно проучване.

Ще са необходими допълнителни клинични изпитвания на по-широко ниво, за да се потвърди защитната ефикасност на алфа-токоферол и аскорбат [100]. Както е показано от неклинично изпитване, лечението с високи дози витамин Е (2000 IU витамин Е перорално на ден) повишава концентрацията в цереброспиналната течност (CSF) на ранен нелекуван пациент с ПД. Високият CSF и високата мозъчна концентрация на алфа-токоферол показват защитен ефект върху пациентите с PD [101]. Едно проучване също показва, че няма никаква връзка между серумния VitE и риска от PD [102].

Друго проучване препоръчва ежедневна мултивитаминова добавка, която трябва да съдържа най-малко 30 IU алфа-токоферол вместо 400 IU алфа-токоферол в засегнатите индивиди. Тази комбинация показва подобрен терапевтичен отговор при пациенти с PD [103]. Мултивитаминен подход с използване на витамин Е, витамин С и каротеноиди не е от полза за намаляване на риска от PD. Вместо това диетичните витаминни добавки, богати на VitE, показват подобрен терапевтичен потенциал за намаляване на риска от PD. Много висока доза може да доведе до загуба на терапевтичната активност на витамин Е [104].

Следователно трябва да се внимава и е необходимо по-широко ниво на клинично проучване, за да се докаже терапевтичният потенциал на VitE. Докладът на Acase за стар пациент с ПД показва повишената терапевтична активност на мултивитамино-мултиминералната добавка с Ginkgo biloba [105]. Необходимо е голямо проучване, базирано на населението, за да се потвърди същото.

4.2. Базирани на витамини изследвания върху животни при болестта на Паркинсон

Клетъчният ретинол-свързващ протеин, открит върху кръвно-мозъчната бариера (BBB), позволява на мозъка лесен достъп до VitA и неговите производни [106]. В ЦНС основната цел на RAaction е нигростриарната допаминергична система [107,108]. RA-рецепторните хетеродимери се свързват с RA-отговорния елемент в областта на промотора и задвижват транскрипцията на гена на рецептора на допамин 2.

Като такива, мишките с нокаут на RA рецептора показват намалена експресия на D2 допаминовите рецептори [60]. По този начин RA рецепторът ефективно регулира хомеостатичната регулация на нигростриарната допаминергична система, както се подкрепя от множество доказателства [108–111]. Следователно по-нататъшното проучване на включването на VitAin в проспективни терапии за PD може да се окаже плодотворно. Едно скорошно проучване предполага, че няма ефект от пероралната добавка на ретинол в 6-интоксикирания с хидроксидопамин модел на плъх Wistar [112].

Терапевтичните подходи, базирани на RA рецептор, могат да бъдат полезни за предотвратяване на прогресията на PD и да подскажат механизма на действие зад него [113]. Ликопенът е важен каротеноид, който също проявява своята ефективност в модела на MPTP-индуцирана паркинсонова мишка. Лечението с ликопен обърна физиологичните аномалии, оксидативния стрес, неврохимичните аномалии и апоптозата. Ликопенът показва антиапоптотични и антиоксидантни свойства в този модел на PD мишка [114]. Ликопенът също защитава когнитивния спад в модела на индуцирана от ротенон PD [115].

Витамин C (VitC), който хората не могат да синтезират поради отсъствието на ензима L-гулонолактон оксидаза, има много ползи за здравето, включително основни антиоксидантни активности [116]. Например, леченията с VitC смекчават PD-подобния фенотип на допаминергична невронна дегенерация и локомоторни дефицити в UCH-L1 ген нокдаун Drosophila PD модел (Фигура 2) [117].

Наскоро едно проучване изследва зависимите от дозата ефекти на VitC, използвайки този модел на нокдаун муха. Авторите предполагат, че за лечение на PD активността доза-отговор на VitC не трябва да се пренебрегва, тъй като високите концентрации на VitC имат неблагоприятни ефекти върху поведението и движението [118]. Прилагането на аскорбинова киселина (100 mg/kg) непосредствено преди 20 минути интоксикация с MPTP показва защитен ефект чрез своята антиоксидантна активност в BALB/c PD модел (Фигура 2) [119]. В животински модел на PD, VitD инхибира невровъзпалението чрез регулиране микроглиална активност и защитава смъртта на допаминергичните неврони (Фигура 2) [120].

В модел на хемипаркин-сонов плъх, VitD защитава смъртта на допаминергичните неврони чрез инхибиране на оксидативния стрес и невровъзпалението [121]. Подобните на PD симптоми и свързаната патология по отношение на митохондриални аномалии и синаптично увреждане в модел на нокдаун на PD бяха значително подобрени чрез добавяне на VitE [97] ]. Хроничният прием на VitE (500 mg/kg-диета) понижава смъртта на допаминергичните неврони в substantia nigra на модела на PD с цитър мутантен плъх [122]. 

Въпреки това, много изследователи са показали контрастиращи открития по отношение на хранителния прием на VitE за лечение на PD [123]. Токотриенолите (T3s) са добре известни членове на VitEfamily, които също предлагат невропротективен потенциал чрез своята антиоксидантна активност [124]. Биохимични и поведенчески доказателства предполагат, че прогресията на PD, предизвикана от интрастриарна инжекция 6-OHDA е подобрена от лечение с VitE в моделът на PD плъхове [125]. По същия начин, поведенчески, неврохимични и биохимични изследвания доказаха, че VitE е от полза за модела на плъхове, предизвикан от теротенон [126].

Хистохимични и биохимични доказателства също предполагат, че многократното интрамускулно приложение на витамин Е (24 IU/kg, im) предлага значителни невропротективни свойства в ранен модел на PD при плъх, индуциран от едностранен интрастриатен 6-хидроксидопамин (12,5 микрограма/5 микрол) [127 ]. Алфа-токоферолът също показва подобна невропротективна активност в едностранния 6-OHDA модел и може да се използва като ефективно лекарство за PD [128].

Резултати от проучване показват, че комбинация от по-висока доза коензим Q10 (CoQ10) (600 mg/kg/ден) с леводопа (10 mg/kg/ден) предпазва значително субектите от невродегенерация в модел на паркинсонизъм при плъх, индуциран от ротенон в сравнение с ниска доза комбинация от CoQ10 (200 mg/kg/ден) с леводопа (10 mg/kg/ден). По-високата доза CoQ10 с леводопа подобрява аномалиите в електронната транспортна верига и показва антиапоптотична активност. Нивата на стриатален допамин бяха значително възстановени от тази парадигма на лечение [129].

4.3. Витамини при клетъчно базирана болест на Паркинсон

Проучване, базирано на плурипотентни стволови клетки, показва, че RA- е най-ефективният сред RA рецепторите при образуването на стриатопалидни неврони при PD чрез повлияване на гена на рецептора на допамин2 [130]. Ниацин (VitB3) показва мощна противовъзпалителна активност чрез своя рецептор GPR109A чрез инхибиране на ядрената транслокация на NF-κB в липополизахарид (LPS)-индуциран RAW264.7 клетъчен модел на PD. Това ядрено инхибиране на NF-κB предотвратява регулирането нагоре на провъзпалителните цитокини и свързаната с тях невродегенерация в този PD модел [131].

NADH е активният коензим на VitB3. NADH предизвиква повишено освобождаване на допамин от стриаталните срезове при концентрация от 350 микроМ in vitro. Няма ефект от NADH (10 или 100 mg/kg) in vivo. За синтеза и регенерацията на тетрахидробиоптерин е необходим NADH. В допълнение, тетрахидробиоптеринът е необходим за синтеза на тирозин хидроксилаза, ензим, ограничаващ скоростта в синтеза на допамин.

Ще бъде необходимо проучване за валидиране на констатациите in vitro в in vivo модел [132]. В безклетъчния модел на PD степента на оцеляване и енергийната активност са подобрени значително от никотинамид мононуклеотид (NMN). В клетъчната линия на човешки невробластом SK-N-SH, аскорбиновата киселина (200 микроМ) води до повишена експресия (три пъти) на тирозин хидроксилаза (TH) след 5 дни лечение.

Следователно, синтезът на допамин се повишава в резултат на повишена експресия на TH. Следователно, аскорбиновата киселина може да се използва в ранна PD като потенциален антипаркинсонов агент [133]. В клетъчния модел аскорбиновата киселина също проявява своя терапевтичен потенциал срещу индуцирана от леводопа невротоксичност [134]. MN подобрява процеса на апоптоза в този клетъчен модел [135].

Освен това проучванията показват, че 1,25-дихидроксивитамин D3 проявява силни противовъзпалителни и невропротективни ефекти и намалява индуцираната от невротоксин микроглиална активация и експресия на провъзпалителни цитокини в експериментални модели на медиирано от възпаление невродегенеративно заболяване (Фигура 2) [136,137 ]. В клетъчен PD модел, T3s проявяват цитопротективна активност чрез активирания от естроген рецептор -PI3K/Akt път [124].

В заключение, многобройни проучвания върху клетки, животни и хора са установили, че витамините имат благоприятен ефект при превенцията и/или лечението на PD поради техните антиоксидантни свойства и други биологични функции, като например регулиране на генната експресия. Някои проучвания обаче не са съгласни [ 21]. По-конкретно, някои проучвания също показват, че няма въздействие върху терапевтичния потенциал на витамините. В допълнение, дозата е много решаващият фактор, който определя ефикасността на действието на витамините в PD. Следователно са необходими повече клинични проучвания, за да се изясни потенциалната употреба на добавки с витамини при терапията на PD.

5. Витамини при болестта на Алцхаймер

В световен мащаб болестта на Алцхаймер (AD) е на първо място по честота сред всички невродегенеративни заболявания [105]. При застаряващото население AD е най-честата причина за деменция [138]. Клиничните симптоми на AD започват с когнитивни увреждания, които по-нататък прогресират до деменция [139]. Невропатологията на AD включва прогресивна дегенерация на неврони, образуване на амилоидни (A) плаки и неврофибриларни възли (NFT) на хиперфосфорилирания тау протеин [140,141].

Като такъв, постмортален анализ на мозъка на пациенти с AD разкрива намаляване на размера на мозъчната кора и анормални отлагания вътре и около невроните [138]. Подобно на други невродегенеративни заболявания, една от водещите причини, отговорни за прогресивната невродегенерация при AD, е оксидативният стрес [142]. Натрупаните доказателства показват, че антиоксидантната активност на витамините може да бъде от полза при лечението на AD. Като такива, витамините са използвани като адюванти при терапия на AD [6,143].

5.1. Базирани на витамини клинични изследвания при болестта на Алцхаймер

При лечение на AD никотинамидът може да се използва като адювантна терапия, тъй като е мощен инхибитор на поли (ADP-рибоза) полимераза 1 [144]. Множество доказателства сочат, че в сравнение със здрави индивиди с интактна неврокогнитивна функция, пациентите с AD показват намалени нива на VitA, VitB и VitC в кръвния серум [145]. Мета-аналитични проучвания са установили намалени серумни нива на VitA, VitB [6,9,21], VitC, VitD, VitE и VitK при пациенти с AD [146,147]. Освен това, намалени нива на VitA, VitC и VitE са наблюдавани при пациенти с деменция в сравнение със здрави контроли [148,149].

Интересно е, че едно напречно и проспективно проучване съобщава, че комбинация от добавки VitC и VitE намалява разпространението и честотата на AD; обаче те не са направили доклад за VitA и не са открили връзка между приема на VitB и AD [150]. Когнитивната функция при жените в САЩ е значително подобрена чрез дългосрочно лечение с ретиноиди [151]. Клиничните изпитвания върху RA и свързаните с него производни може да потвърдят неговата терапевтична ефикасност и ролята му като биомаркер при пациенти с AD. Чревната микробиота също може да повлияе на ретиноидното сигнализиране при AD.

Динамичната чревна микробиотама може директно да се свърже с ретиноевата киселина, за да медиира терапевтичните отговори при AD [152]. В ранния стадий на AD няма връзка между ретинол-свързващия протеин 4 и AD. Следователно RBP4 не се използва като клиничен биомаркер в ранна AD [153]. Неуспехите на сигнализирането на RA и свързаният с тях дефицит на RA са свързани със свързан с възрастта когнитивен спад при AD. По този начин, терапевтичната активност на RA е пряко свързана с AD и свързаните симптоми [154]. Няколко вида витамини от група В (VitB9, VitB12, VitB6 и VitB2) участват в метаболизма на хомоцистеина [155].

Повишените нива на общия плазмен хомоцистеин водят до когнитивни увреждания, които в крайна сметка могат да доведат до деменция [66,156,157]. Няколко проучвания показват, че добавянето на VitB понижава общия хомоцистеин при лечението на когнитивен спад [158–160]. В безпристрастен анализ Douaud et al. показват, че патологията на AD, характеризираща се с атрофия на сивото мозъчно вещество, е намалена чрез добавка на VitB, намалявайки общия хомоцистеин в серумната плазма [156]. За разлика от това, амета-анализ на рандомизирани контролни проучвания предполага, че не са наблюдавани подобрения в когнитивното увреждане при терапии, които намаляват общия хомоцистеин с добавка на VitB [161–163].

Като такива, резултатите от 26-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на тайвански пациенти с AD, получавали мултивитаминна добавка, съдържаща витамини B6, B12 и B9 в допълнение към лечението с ацетилхолинестеразни инхибитори, показват намаляване на концентрацията на серумен хомоцистеин, но без благоприятни ефекти върху познавателната способност или ежедневната жизнена активност на пациентите с AD [164]. Друго клинично проучване показа, че висока доза витамини от група B (VitB9, VitB12, VitB6), въпреки че ефективно понижава нивата на хомоцистеин, не повлиява когнитивните способности при индивиди с лека до умерена AD [165].

Въпреки това, при по-възрастни пациенти с MCI, витамин B предотвратява когнитивния спад, както е демонстрирано от рандомизирано плацебо-контролирано проучване [166]. От друга страна, няма ефект от 2--годишното лечение с витамин В върху повишеното ниво на хомоцистеин и когнитивното представяне, както се вижда от вторичните данни от RCT [167]. По-високите нива на витамин B12 и фолиева киселина показват мощна терапевтична активност и подобрени когнитивни резултати в напречно проучване на AD [168].

Скринингът на предсимптоматична AD не може да бъде диагностициран чрез измерване на серумните нива на фолиева киселина и витамин B12, както е показано от турско трицентрово проучване [169]. По този начин ролята на витамин B и фолиевата киселина за MCI и AD е много спекулативна и се нуждае от пълно изследване. Следователно пълната оценка на терапевтичната ефикасност на витамин B и фолат при MCI и AD върху по-широка популация може да разреши пъзела, споменат по-горе.

Значителното когнитивно увреждане с прогресивна деменция е свързано с дефицит на тиамин. Тези симптоми са подобрени чрез добавяне на тиамин при засегнатите индивиди [170]. При пациенти в напреднала възраст обратимата деменция е свързана с дефицит на кобаламин [171].

Витамин В12 инхибира тау фибрилизацията и образуването на неврофибриларна плетеница. По този начин VitB12 предотвратява тау агрегацията и в крайна сметка образуването на неврофибриларна плетеница, която може да прогресира тежестта на AD (Фигура 3) [172]. Проучване, базирано в Хавана, Куба, също предполага връзка между нивото на хомоцистеин и витамини сред по-възрастните пациенти с AD. В това проучване са включени общо 424 души на възраст над или равна на 65 години, от които 131 са MCI, 43 AD, а при 250 индивида не е открит признак на когнитивно увреждане.

В сравнение със здрави участници, нивото на витамин А, С и В2 е значително намалено сред пациентите с AD. В допълнение, при същите пациенти с AD и пациенти с MCI нивото на хомоцистеин е значително повишено в сравнение със здрави индивиди. Нивото на витамин B12, фолиева киселина и тиамин не е свързано във всички групи. Авторите заключават, че при MCI и AD, различни витаминни дефицити са пряко свързани с увреждане на метаболизма на хомоцистеин [173].

Въпреки че това е много малко проучване, е необходимо по-голямо проучване, базирано на населението, за да се намери валидна корелация между различни витамини от група В и хиперхомоцистеинемия сред пациенти с AD и MCI. При пациенти с фолиева недостатъчност, когнитивното увреждане се подобрява чрез добавяне на фолиева киселина за кратък период от време [174]. Възпалението е един от основните фактори, които водят до прогресивна невродегенерация при AD.

Клинично изпитване предполага, че фолиевата киселина показва противовъзпалителна твърда активност и предотвратява невродегенерацията при AD. ChiCTR-TRC13003246 е регистрационният номер на това клинично изпитване, проведено в Китай [175]. Желателно е по-добро разбиране на значението на VitB и метаболизма на хомоцистеина за когнитивната функция. Рискът от AD също се увеличава поради ниското серумно ниво на VitD [176,177].

Нивата на калций и паратиреоидният хормон, заедно със специфични цитокини, регулират концентрацията на активната форма на VitD, калцитриол. Неактивната форма на VitD преминава през BBB и вътре в глиалните и невронните клетки се превръща в активна форма от ензима CYP27B1 [178,179]. Микроглиалните клетки също са отговорни за превръщането на провитамин D в активната форма на VitD [180]. Калцитриолът контролира синтеза на нервния растежен фактор (NGF) и в крайна сметка управлява процеса на диференциация и съзряване на невронни клетки. В допълнение, калцитриолът регулира синтеза на невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия (GDNF) [181,182]. Както NGF, така и GDNF регулират ученето и паметта чрез септохипокампалния път. С напредването на възрастта нивото на NGF намалява [183].

Нивата на NGF също са намалени при пациенти с AD [184]. Концентрацията на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) е ефективно модулирана от NGF [184]. Прекъсването на сигнализирането на NGF води до повишаване на регулацията на нивата на APP и повишено производство на вътреклетъчни агрегати Abeta [185]. От голям интерес. Когнитивната функция се влияе от нивата на B12, както се предполага от по-възрастно проучване, базирано на популация в Корея [187]. VitE играе важна роля в подобряването на когнитивната функция заедно с дефицита на паметта [188]. VitE може да се комбинира с други антиоксиданти за ефективно насърчаване на ефикасността на стратегиите за лечение [189]. Въпреки няколко доказателства относно антиоксидантната активност на VitE, ролята на VitE е противоречива [190].

Обратно, клиничните изпитвания относно активността на VitE при AD показват противоречиви констатации [190]. Едно такова изпитване, отчитащо въздействието на VitE във връзка с добавки с донепезил при пациенти с леки когнитивни увреждания (MCI) (ранен стадий на AD), не откри допълнителна полза от добавките с VitE [191]. Това двойно-сляпо проучване лекува пациенти с MCI с 2000 IU VitE дневно и 10 mg донепезил дневно или плацебо в продължение на три години. Няма ефект от VitE за MCI; донепезил обаче понижава скоростта на прогресия на MCI към AD за първите 12 месеца и по-дълго за носители на аполипопротеин Е4 [192].

По-бавен функционален спад се наблюдава в резултат на 2000 IU/ден алфа-токоферол при пациенти с AD в сравнение с контролите в съвместно рандомизирано проучване, базирано на проучвания [193]. В заключение, тъй като не е ясно дали продължителното и синергично лечение с VitE е от полза за управлението на AD, са необходими по-широки популационни проучвания [189].

For more information:1950477648nn@gmail.com