Част 1: Изпитване на невропротективни и неврорегенеративни терапевтични стратегии при множествена склероза
Mar 22, 2022
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1
Прието: 15 април 2021 г. / Публикувано онлайн: 4 юни 2021 г
© Авторът(ите) 2021
Цистанче има много добър невропротективен ефект
Резюме
В близкото минало бяха одобрени множество лекарства за лечение на множествена склероза (МС). Тези терапевтични средства се ограничават главно до имуномодулиращи или имуносупресивни стратегии, но не засягат в достатъчна степен ремиелинизацията иневропротекция. Въпреки това, няколконевродегенеративниагенти са показали потенциал в предклиничните изследвания и са влезли във Фаза I до III клинични изпитвания. Въпреки че нито едно от тези съединения все още не е преминало към одобрение, разбирането на причините за неуспеха може да разшири познанията ни заневропротекцияиневрорегенерацияв MS. Освен това, повечето от изследваните подходи се характеризират с последователни механизми на действие и доказана убедителна ефикасност при проучвания върху животни. Следователно, поуката от техния неуспех ще ни помогне да наложим превода на констатациите, получени в предклинични проучвания, в клинично приложение. Тук обобщаваме проучвания за лечение на МС, публикувани от 2015 г. насам, които или са се провалили, или са били прекъснати поради липса на ефикасност, неблагоприятни събития или по други причини. По-нататък очертаваме обосновката, която стои в основата на тези лекарства, и анализираме фона на неуспеха да се съберат нови прозрения за патофизиологията на МС и да се оптимизират бъдещи дизайни на проучвания. За краткост, този преглед се фокусира върху агенти, насърчаващи ремиелинизация и лекарства с основноневрозащитенсвойства или нетрадиционни подходи. Неуспешните клинични проучвания, които преследват имуномодулация, са представени в отделна статия.
K
Ключови точки
Необходими са новаторски дизайни на проучвания с интегрирани клинични резултати и по-дълги периоди на наблюдение за изобразяваненеврорегенеративнииневрозащитенефекти.
По-специално, допълнителни изпитания, комбиниращи обещаващоневро-генеративнисъединения с високоефективни терапии с моноклонални антитела могат да бъдат благоприятни подходи.
Ефектите, зависещи от възрастта, както и влиянието на продължителността на заболяването, трябва да бъдат взети под внимание при планирането на проучвания, оценяващиневрозащитениневроногенеративниагенти.
1. Въведение
Терапията на множествената склероза (МС) претърпя пробив през последните 25 години, като много нови средства бяха одобрени и умножиха терапевтичните възможности за грижа за пациентите [1]. По-голямата част от тези лекарства са предназначени да модулират функциите на имунните клетки, предимно от полза за пациенти с пристъпно-ремитентна МС (RRMS). Въпреки това, около 10-15 процента от пациентите показват първичен хронично-прогресивен ход на заболяването (PPMS), а също и при RRMS, често се случва преход във вторично прогресираща MS (SPMS) [2]. Преминаването към прогресивна МС е придружено от преминаване отневровъзпаление-обусловена болестна патогенеза към невродегенерация [3]. Следователно, ефикасността на имуномодулаторното лечение е намалена при пациенти с прогресиращ курс на заболяването [4, 5]. По този начин терапевтичните средства поддържатневрорегенерацияса необходими спешно. Тези подходи вероятно включват стратегии, които насърчават ремиелинизацията чрез индуциране на пролиферация и различно иницииране на олигодендроцитни прекурсорни клетки (OPCs), както и оцеляването на зрели олигодендроцити [6]. Освен ремиелинизацията, неврорегенерацията може да бъде постигната и чрез агенти, осигуряващи неврозащита. Тези агенти са насочени към широк спектър от вредни процеси като екситотоксичност, митохондриална дисфункция или оксидативен стрес [7]. За съжаление, понастоящем нито едно от тези невродегенеративни съединения не е навлязло в клинична употреба [8].
Независимо от това, лекарствата, които се тестват в клинични изпитвания, обикновено се основават на убедителна обосновка и са прекомерно оценени в експерименти с животни. Причините за техния неуспех са различни.
В някои проучвания прозренията, получени от животински модели, просто не могат да бъдат преведени в клинични изпитвания, въпреки че не им липсва обмислена патофизиологична обосновка. В други случаи са възникнали неочаквани нежелани събития (AEs) или методологични недостатъци са затъмнили потенциалните благоприятни ефекти на изследваните съединения. Тези ограничения в дизайна на изпитването включват неподходящи крайни точки на изследването, недостатъчна продължителност на проследяване и отклонения в пробите. Следователно анализът на тези проучвания е от решаващо значение за напредъка както в предклиничните, така и в клиничните изследвания.
Този преглед оценяваневрорегенеративнии алтернативни стратегии за лечение в MS от 2015 г., които са влезли в клинични изпитвания фаза I–III и са се провалили или са били прекъснати. Първо, ние описваме механизмите на действие въз основа на (предварителни) клинични данни, лежащи в основата на всеки подход. След очертаване на съответното изпитване, ние идентифицираме основните причини за неуспех и очертаваме последствията за бъдещи изследвания на автоимуннитеневровъзпалениеи MS.
драконови билки цистанчезаБолест на Алцхаймер
2 Методи
За да идентифицираме подходящи изпитвания, ние проведохме MEDLINE търсене на подходящи статии, както беше описано по-горе [9]. Включихме статии, публикувани между 01 януари 2015 г. и 31 декември 2020 г. Термините, използвани в медицинските предметни заглавия, бяха „множествена склероза“, „изпитване“ и „терапия“ или „лечение“. Тъй като изпитванията с отрицателни резултати се публикуват само като резюмета или изобщо не се публикуват, ние допълнително потърсихме подходящи проучвания, получени от международни конференции (Годишна среща на Американската академия по неврология [AAN], Европейски/Американски комитет за лечение и изследване на множествената склероза [ ECTRIMS/ACTRIMS]), справка с национални и международни регистри за клинични изпитвания (Национална медицинска библиотека на Съединените щати; Clinicaltrials.gov; База данни за клинични изпитвания на регулаторните органи на Европейския съюз [EudraCT]) и лична комуникация с авторите. След премахване на дубликати, ние извършихме скрининг на абстрактен или пълен текст, за да изключим по-нататък изпитвания на съединения, които:
аз достигна първичната крайна точка на проучването (PSE)
ii. са предназначени за лечение на вторични усложнения на МС (напр. спастичност, умора)
iii. които са били изследвани в комбинация с други лекарства, ако другото лекарство не е одобрено от Европейската агенция по лекарствата (EMA)/Агенцията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) за лечение на МС.
Ако проучванията са проведени в кохорти с рецидивираща МС или остър оптичен неврит (AON) и пациенти с прогресираща МС, съединението се причислява към групата, която преобладава по брой.
Очертаното търсене върна 6656 записа, 21 от които, с общо 15 различни агента, отговарят на нашите критерии за включване (за подробности относно стратегията за търсене вижте Фиг. 1; за подробности относно отделните съединения вижте Таблица 1).
3 неуспешни клинични изпитвания при остър оптичен неврит и рецидивираща множествена склероза
3.1 Невропротективни подходи
До известна степен MS може да се разбира като взаимодействие наневровъзпалениеиневродегенерация[10]. Следователно, освен имуномодулаторното лечение, има спешна нужда отневрозащитентерапевтични средства за подобряваненевродегенеративнипроцеси и за забавяне на прогресията на увреждането при МС.Невропротекциявключва множество механизми, вариращи от поддържане на трофични фактори и защита срещу ексцитотоксичност, както и оксидативен стрес до възстановяване на митохондриалната функция [7, 8]. Благодарение на това разнообразие от цели, широк спектър отневрозащитенагенти е тестван в клинични изпитвания.
3.1.1 Аторвастатин
3.1.1.1 Предистория Хидроксиметилглутарил-КоА редуктазните инхибитори (тук наричани статини) са широко използвани
агенти, насочени към дислипидемия. Освен инхибирането на мевалонатния път, е показано, че статините предотвратяват екситотоксичност [11], индуцират секрецията на невротрофични фактори [12] и намаляват освобождаването на свободни радикали поради потискане на индуцируемата синтаза на азотен оксид [13]. Отвъдневропротекция, статините проявяват имуномодулиращи свойства. Сред тях са ограничаването на представянето на антигена [14], инхибирането на миграцията на левкоцитите през кръвно-мозъчната бариера (BBB) [15] и индуцирането на изместване на възпалителния отговор към Т хелперни 2 (TH2) клетки [16]. Имайки предвид тезиневрозащитени имуномодулиращи ефекти, лечението със статини неочаквано доказа убедителна ефикасност при експериментален автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ) [15, 16]. Освен това, няколко малки проучвания показват полза от статините при RRMS, самостоятелно или в комбинация с интерферон [17–21].
3.1.1.2 Проучвания През 2016 г. бяха публикувани резултатите от проучването ARIANNA [22].
Включвайки 154 пациенти с RRMS, аторвастатин е оценен в доза от 40 mg/ден като допълнителна терапия към интерферон- 1b в продължение на 24 месеца по двойно-сляп, рандомизиран, плацебо-контролиран начин. Аторвастатин не успява да подобри pSE, т.е. промяната във фракционния мозъчен обем. Също така, вторични крайни точки, включително клинични (напр. Разширена скала за статус на инвалидност [EDSS] [23], годишна честота на рецидиви [ARR]), когнитивни (Rao батерия тест [24]) и критерии за ядрено-магнитен резонанс (MRI) (напр. усилени с гадолиний лезии [GELs]) не са открити.
3.1.1.3 Коментар Разочароващият резултат от проучването ARI-ANNA е в съответствие с неуспеха на различни други проучвания, изследващи ролята на статините при RRMS [25–28, 33].
Най-вече резултатите от най-голямото изпитване в този контекст, проучването SIMCOMBIN, са забележителни [29]. В това изпитване фаза IV лечението със симвастатин като допълнителна терапия към интерферон- 1a не показа никаква полза. В допълнение, два мета-анализа потвърдиха, че лечението със статини не подобрява клиничните или MRI параметри при RRMS [30, 31]. Някои проучвания дори показват повишен процент на Т2 лезии или повишена клинична активност на заболяването при пациенти, получаващи статини [18, 28–30, 32, 33]. Тези наблюдения може да зависят от индуцирани от статини вредни процеси. Тези процеси могат потенциално дори да влошат движението и дегенерацията на невроните. Основните механизми включват повишена секреция на провъзпалителни цитокини [34], както и изчерпване на OPCs и олигодендроцити, като по този начин се нарушава ремиелинизацията [35].
Освен това, статините също медиират ефекти, възпрепятстващи комбинацията им с интерферон. Сред тях е инхибирането на индуцираното от интерферон фосфорилиране на сигнален преобразувател и активатор на транскрипция (STAT) 1 [36] и противодействието на медиираното от интерферон потискане на матрични металопротеинази (MMP) [37]. Като се имат предвид тези антагонистични действия, статините могат да се комбинират по-добре с други терапии, модифициращи заболяването (DMT), за да се създадат синергични ефекти. Тъй като механизмът на действие на интерферона, лечението е многофакторен и все още не е напълно изяснен
[38], изследването на обещаващи съединения като допълнителни лекарства към интерферона трябва да се постави под въпрос като цяло. Вместо с интерферон, комбинацията с високоефективен имуномодулиращ агент, характеризиращ се с ясен механизъм на действие, изглежда по-подходяща за оценка на ефектите отневропротекцияиневрорегенерация.
За отбелязване е, че симвастатинът намалява мозъчната атрофия с 43 процента в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо 140 пациенти със SPMS (MS-STAT) [39]. Този обещаващ резултат постави началото на текущо проучване фаза III [40]. Убедителните резултати на симвастатин при SPMS повдигат въпроса далиневрозащитенсвойствата на статините може да надвишат техните противовъзпалителни способности. Заслужава да се отбележи скорошно проучване, което включва пациенти от проучването ARIANNA и друго проучване, което оценява въздействието на аторвастатин върху RRMS като допълнително лекарство към интерферон- 1a [41]. Четиридесет и двама пациенти, които са били разпределени на плацебо, и 27 участници, които са получавали аторвастатин в първоначалните проучвания, са проследени за около 8 години. Забележително е, че групата на аторвастатин показва намален риск от прогресия на EDSS; обаче, без значително подобряване на честотата на рецидивите.
В заключение, статините не успяха да осигурят ползи за пациентите с RRMS в краткосрочен план. Независимо от това, дългосрочните ефекти и употребата при SPMS трябва да бъдат допълнително оценени, за да се потвърдят първоначалните положителни резултати.
3.1.2 Липоева киселина
3.1.2.1 Предистория
Липоевата киселина (LA) е ендогенно произведен антиоксидант, който се използва, например, за лечение на диабетна периферна невропатия [42]. Антиоксидативните функции зависят от различни процеси. Със своята редуцирана форма, дихидролипоева киселина, LA образува мощна редокс двойка [43]. Заедно те регенерират други антиоксидантни агенти [44], служат като хелатори на метални йони [45] и подобряват митохондриалната активност [43]. Чрез отстраняването на свободните радикали [44], LA предотвратява медиираната от реактивни кислородни видове дисфункция на BBB и трансендотелната моноцитна миграция [46]. Освен това, LA намалява секрецията на цитокини, пролиферацията и централната нервна система (ЦНС) при тягата на Т клетки [47, 48]. Въздействието върху Т клетките изглежда се медиира от вътреклетъчно увеличение на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) [49]. Няколко от споменатите ефекти вече са наблюдавани при пациенти с МС, получаващи LA [50–52]. Като се има предвид въздействието върху възпалението и окислителните процеси, не е изненадващо, че експериментите с EAE демонстрират ефикасността на LA приневровъзпалениеиневродегенерация[47, 48].
цистанче тубулозаза АД
3.1.2.2 Проучвания
Завършено през 2016 г., двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване фаза I анализира ефектите на LA при 31 пациенти, диагностицирани с експериментална AON [53]. Лечението с 1200 mg/ден LA или плацебо е започнало в рамките на 14 дни след диагностицирането и е продължило 6 седмици, последвано от 18-седмичен период на наблюдение. PSE оценява влиянието на LA върху дебелината на слоя на нервните влакна на ретината (RNFL) след 24 седмици в сравнение с изходното ниво. LA не успя да подобри регенерацията на RNFL. Поразително е, че групата от LA дори показва тенденция на повишена загуба на RNFL в сравнение с плацебо. Освен това вторичните критерии за изход (напр. дебелина на RNFL след 12 седмици, промени в зрителната острота с нисък и висок контраст [VA]) не са изпълнени.
3.1.2.3 Коментар Резултатите от прегледаното проучване трябва да се интерпретират предпазливо поради малкия брой участници и краткия период на проследяване [53]. Независимо от това, разочароващият резултат от това изпитване е в противоречие с обещаващите предклинични резултати. От многото проведени проучвания на EAE, обаче, само две са изследвали ефектите върху AON. Първо, Chaudhary et al демонстрират облекчаване на аксонално увреждане както след профилактично, така и след терапевтично лечение с LA [54]. Защитата на ганглийните клетки на ретината (RGCs) също е наблюдавана от Dietrich et al [55]. Въпреки това, последното проучване съобщава, че тази защита само подобрява зрителните функции, когато LA се прилага преди клинична проява, но не успява да го направи, когато се прилага след началото на заболяването. Освен това, за разлика от профилактичното лечение, терапевтичното приложение също не успя да защити вътрешните слоеве на ретината от дегенерация и да подобри възпалителната инфилтрация в зрителния нерв. Следователно лечението с LA при AON може да е подходящо само когато се прилага веднага след появата на симптомите. За съжаление, в прегледаното проучване не са дадени данни за средната продължителност на първата доза LA [53].
На следващо място, фармакокинетичните характеристики на LA също възпрепятстват използването му в клинични грижи. Не само краткият полуживот, но още по-важно, силните междуиндивидуални вариабилности в максималната концентрация и бионаличността усложняват управлението на терапията [52, 56, 57]. Освен междуиндивидуалните вариации, прилагането на различни формулировки на LA води до променливи отговори [50, 56]. За съжаление не са дадени данни относно формулировката, използвана в описаното проучване [53].
Отвъд фармакокинетиката, разглеждането на фармакодинамиката е от значение в този контекст. Отговорът на приложението на LA изглежда варира между различните видове MS [51]. Повишен cAMP отговор на мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMCs) при прилагане на LA се наблюдава при пациенти със SPMS. Въпреки това, лечението на пациенти с RRMS доведе до намалени нива на cAMP. Отговорът на пациенти с AON към LA по отношение на cAMP е неизвестен. Като се има предвид индуцираното от LA повишаване на cAMP в SPMS, трябва да се спомене, че приложението на LA намалява годишната процентна промяна на мозъчния обем (PBVC) с 68 процента при пациенти със SPMS в сравнение с плацебо в двойно-сляпо проучване [58]. Вследствие на това през 2018 г. започна проучване фаза II при пациенти с прогресираща МС [59]. По този начин изследванията върху LA изглеждат по-окуражаващи при пациенти, страдащи от прогресивна МС, отколкото AON.
3.1.3 Флупиртин малеат
3.1.3.1 Предистория
Флупиртин малеат (тук наричан флирт) е неопиоидно аналгетично лекарство [60]. Резултатите са получени от животински модели на болестта на Паркинсон (PD) [61] и болестта на Алцхаймер (AD) [62], както и клинично изпитване при пациенти, диагностицирани с болест на Кройцфелд-Якоб [63] показват, ченеврозащитенсвойства на този агент. Флупиртинът изглежда стабилизира мембранния потенциал и намалява възбудимостта чрез активиране на KCNQ-тип [64] и G протеин-свързани вътрешно коригиращи калиеви канали [65]. Косвените антагонистични ефекти върху активността на рецептора на N-метил-D-аспартат (NMDA) [66] и свързването на рецепторите за -аминомаслена киселина (GABA)A [64] изглежда допълнително допринасят заневропротекция. Последно, предизвикано от флупиртинневропротекциябеше демонстрирано и в животински модели. По време на експериментална AON, например, лечението с флупиртин облекчи дегенерацията на RGC и подобри зрителните функции, когато се използва като допълнително лекарство към интерферон- 1a [67].
3.1.3.2 Проучвания Включващо 30 пациенти с RRMS, проучването FLO-RIMS е проведено като двойно-сляпо изпитване фаза II [60]. Участниците са получавали или флупиртин в дневна доза от 300 mg, или плацебо за 1 година, и двете като допълнително лечение към интерферон- 1b. Въпреки че първоначално проучването беше планирано с 80 пациенти, само 30 пациенти бяха рандомизирани поради неуточнени проблеми с набирането. Накрая, само 12 пациенти от група са завършили изпитването. Поради проучвателния характер на това проучване не е дефиниран pSE. Лечението с флупиртин води до предимства пред плацебо по отношение на клиничните параметри като броя на рецидивите или прогресията по EDSS. Освен това, групата на активно лечение също показва намалена поява на GEL. Нито едно от тези наблюдения обаче не беше значимо. По отношение на профила на безопасност, петима пациенти в групата на флупиртин показват повишени чернодробни ензими, водещи до преустановяване на лечението в два случая.
3.1.3.3 Коментар Въпреки че някои незначителни тенденции показват лека полза, изпитването FLORIMS не добави надеждна информация заневрозащитенпотенциал на флупиртин поради малкия брой присъстващи пациенти. Този недостиг на участници беше причинен от проблеми с набирането на пациенти и намали мощността до само 59 процента по отношение на промените в EDSS [60]. За съжаление, причините, лежащи в основата на затрудненото набиране, не са допълнително дефинирани, но може да са свързани със съобщения за тежки случаи на индуцирана от флупиртин хепатотоксичност [68]. Индуцираното от лекарството чернодробно увреждане доведе до одобрено оттегляне на флупиртин от EMA през 2018 г. Механизмите на флупиртин-медиирано чернодробно увреждане не са напълно разбрани. Наблюдавана е генетична връзка с хаплотип на човешки левкоцитен антиген клас II, което предполага неподходящ Т-клетъчен отговор [69]. От друга страна, се обсъжда образуването на силно реактивни и хепатотоксични метаболити [70].
Освен това все още има неясноти относно ролята на флупиртин вневровъзпаление. Допълнителното лечение с флупиртин по време на ЕАЕ, например, не показва никакво предимство в сравнение със самостоятелното приложение на интерферон- 1a [67]. В съответствие с това наблюдение, флупиртин не облекчава симптомите на ЕАЕ, когато се прилага самостоятелно. Също така, споменатото защитно въздействие на лечението с флупиртин върху RGCs по време на експериментален AON е медиирано независимо от възпалителни процеси. Следователно изборът на кохорта от RRMS за прегледаното изпитване трябва да бъде внимателно проучен. Въпреки това, след одобреното оттегляне от EMA, по-нататъшните изследвания на лечението с флупиртин при МС са възпрепятствани.
Cistanche herba има много добър невропротективен ефект
3.1.4 Пикочна киселина — инозин
3.1.4.1 Предистория
Пикочната киселина (UA) е пуринов метаболит с антиоксидантен капацитет [71]. Тъй като пероралните добавки не повишават адекватно серумните концентрации на UA, неговият прекурсор инозин може да се използва за повишаване на нивата на UA [72]. UA-медиираната антиоксидация се дължи главно на изчистването на пероксинитрит [73]. Пероксинитритът е aневро-токсичен агент, който причинява увреждане на олигодендроцитите [74] и допринася за разрушаването на BBB [75]. Освен това, пероксинитритът се свързва с образуването на плаки при МС [76]. Трябва да се отбележи, че инозинът и UA доказаха ефикасност в няколко експеримента с EAE, тъй като лечението облекчи тежестта на заболяването [77, 78].
Също така, клиничните данни предполагат участие на UA в MS. Първо, въпреки че има противоречиви доклади, мета-анализ показа, че серумните нива на UA са намалени при МС [79]. Интересното е, че най-ниските концентрации са открити при пациенти със SPMS. Второ, проучвания при близнаци демонстрират понижени нива на UA при близнаци, диагностицирани с МС [80]. И накрая, анализ на повече от 20 милиона досиета на пациенти разкри, че броят на пациентите, страдащи както от МС, така и от подагра, която се характеризира с повишена концентрация на UA, е много по-нисък от предполагаемото, което показва превантивната роля на UA вневровъзпаление[77].
3.1.4.2 Проучвания
Безопасността и ефикасността на инозин са оценени при 36 пациенти с RRMS във фаза II проучване [71]. Инозин в дневна доза от 3 g или плацебо се прилага по двойно-сляп начин като допълнително лекарство към интерферон- 1a. Пациентите са проследявани в продължение на 12 месеца. PSE оценява нежеланите реакции и лабораторните резултати, свързани с UA. Не е изненадващо, че лечението с инозин повишава нивата на UA в сравнение с плацебо. Двама пациенти, лекувани с инозин, имат концентрации на UA над 10 mg/dL, докато страдат от бъбречна колика. Десет допълнителни пациенти показват асимптоматична хиперурикемия. Вторичните цели анализираха клинична (напр. брой рецидиви) и радиологична активност на заболяването (напр. брой нови ЯМР лезии). Инозинът обаче не успя да покаже никакво въздействие върху тези критерии.
3.1.4.3 Коментар
Освен споменатото проучване, ползата от лечението с инозин при МС трябва допълнително да бъде съмнена, предвид резултатите от двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при
159 пациенти с RRMS [81]. Там инозинът не успя да подобри честотата на рецидивите и прогресията на увреждането. Поразително е, че и това, и прегледаното проучване оценяват инозин като допълнително лечение към интерферон-, въпреки че е известно, че последният повишава нивата на UA сам по себе си [82]. Следователно, едновременното приложение на интерферон може да е покрило благоприятните ефекти на инозина.
Освен това изборът на RRMS за оценка на лечението с инозин остава под въпрос. Инозинът може да бъде по-ефективен в кохорта със SPMS, като се има предвид, че нивата на UA са най-понижени при тези пациенти [79]. Освен това, като се има предвидневрозащитенспособностите като антиоксидант и липсата на имуномодулация от UA при EAE [83], пациентите с прогресивна МС могат да се възползват повече от лечението с инозин, отколкото пациентите с RRMS.
Тъй като може да са необходими по-високи дози от прилаганите, за да се предизвика значителноневропротекция, страничните ефекти пречат на клиничната употреба на инозин. Например, повишените рискове от сърдечно-съдови събития [84] и нефролитиаза [85], свързани с по-високи концентрации на UA, ограничават дозировката на инозин.
Извън дизайна на изследването, разпространеният начин на действие също трябва да бъде поставен под въпрос. В светлината на сложността на патологията на МС, справянето с един единствен антиоксидант може да не отговори на нуждите, необходими за явно клинично подобрение. Следователно изглежда малко вероятно монотерапията с инозин да може ефективно да облагодетелства пациенти с RRMS.
