Част 1: Канабиноидният рецептор тип 2 насърчава бъбречната фиброза чрез оркестриране на -катенин сигнализация

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Shan Zhou и др

Държавна ключова лаборатория за изследване на органна недостатъчност, Национален център за клинични изследвания наБъбрекболест, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>Отделение по нефрология, Народна болница на окръг Хуаду, Южен медицински университет, Гуанджоу, Китай; Катедра по патология, Факултет по медицина на Университета в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания, САЩ; и лаборатория Bioland (Регенеративна медицина и здраве в Гуанджоу, лаборатория Гуандун), Гуанджоу. Китай

Ендоканабиноидната система има множество ефекти. Чрез взаимодействие с канабиноиден рецептор тип 1 и тип 2, тази система може значително да повлияе на прогресията на заболяването.

Cistanche може да лекува бъбречни заболявания

Преди това показахме, че активираният канабиноиден рецептор тип 2 (CB2) медиирабъбрекфиброза. Основните механизми обаче остават недостатъчно определени. Тук съобщаваме, че CB2 е бил регулиран нагоре предимно вбъбректръбенепителни клетки при едностранна обструкция на урината и модели на исхемично-реперфузионно увреждане при мишки и при пациенти с различнибъбрекзаболявания. Експресията на CB2 е тясно свързана с прогресията на бъбречната фиброза и е придружена от активирането на -катенин.

Освен това, CB2 индуцира образуването на комплекс -арестин 1/Src/-катенин, който допълнително задейства ядрената транслокация на -катенин и причинява фиброзно увреждане. Инкубирането с XL-001, обратен агонист на CB2, или нокдаун на -арестин 1 инхибира CB2-задействане на активиране на -катенин и фиброзно увреждане. По-специално, CB2 потенцира индуцираното от Wnt1- -арестин 1/ -катенин активиране и засилва патогенезата набъбрекфиброзапри мишки с едностранно исхемично-реперфузионно увреждане или индуцирана от фолиева киселина нефропатия. Нокдаунът на -арестин 1 инхибира индуцираното от CB2 агониста AM1241- активиране на -катенин ибъбрекфиброза. Чрез анализ на промоторна последователност, предполагаемите места на свързване на транскрипционен фактор за Т-клетъчен фактор/лимфоиден усилващ фактор бяха открити в промоторните области на СВ2 гена, независимо от вида. Свръхекспресията на -катенин индуцира свързването на Т-клетъчен фактор/лимфоиден усилващ фактор-1 към тези места, насърчава експресията на CB2, -арестин 1 и протоонкогена Src и задейства тяхното натрупване. По този начин изглежда, че CB2/-catenin пътят създава обратна връзка за реципрочно активиране, която играе централна роля в патогенезата набъбрекфиброза.

Преводна декларация

Канабиноидните рецептори участват във фиброзата на тъканите. Въпреки че се съобщава, че активирането на канабиноидния рецептор тип 1 медиира бъбречната фиброза, ролята на канабиноидния рецептор тип 2 (CB2) остава да бъде демонстрирана в детайли. Това проучване предоставя доказателства за пагубната роля на CB2 в патогенезата на бъбречната фиброза. Констатациите подчертават нов CB2/-catenin път, който насърчава бъбречната фиброза. Блокирането на CB2 е потенциална терапевтична интервенция за предотвратяване на бъбречна фиброза при различни нефропатии. Констатациите също така предоставят здравни предупреждения за бързо нарастващата група потребители на ендоканабиноиди, както за развлекателни, така и за медицински цели.

Ендоканабиноидната система играе критична роля при сърдечно-съдови, невродегенеративни и метаболитни заболявания. - Чрез взаимодействие с канабиноидните рецептори тип 1 (CB1) и тип 2 (CB2), ендоканабиноидната система може също да повлияе на прогнозата набъбрекзаболявания. CB1 играе вредна роля при бъбречната фиброза. Въпреки това, ролята на CB2 при бъбречната фиброза остава неуловима.

По-рано беше съобщено, че CB2 участва в имунната система."Наскоро беше установено, че CB2 се експресира в бъбреците.5, 1-1 При ранна диабетна нефропатия и подоцити CB2 играе защитна роля в клетъчната цялост. Въпреки това , при фиброзно увреждане, CB2 се регулира нагоре в тубулни клетки и участва във фиброгенни отговори, както беше докладвано в нашата предишна работа. CB2 също се експресира в интерстициални фибробласти и макрофаги и медиира тяхното активиране. Трябва да се отбележи, че нивата на 2-арахидоноилглицерил (2-AG), основният ендогенен лиганд на CB2, също се повишават при обструктивнибъбреци. Въпреки че предишно проучване посочи, че активирането

Фигура 1| Канабиноиден рецептор тип 2 (CB2) се индуцира в зависимост от времето в увредени бъбреци и се свързва с фиброгенезата. (a) Представителни микрографии, показващи експресия на CB2 и отлагане на колаген в бъбреците след исхемично-реперфузионно увреждане (IRl). Операцията на IRI беше извършена при мишки и мишките бяха умъртвени в посочените времеви точки. Криосекциите бяха подложени на оцветяване с флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) за CB2 (отгоре), а паратиновите срезове бяха подложени на трихромно оцветяване на Masson за отлагане на колаген (отдолу). Стрелките показват положително оцветяване. За CB2 FISH оцветяване, лента =75 um; за трихромно оцветяване на Masson, лента=50 um.(b,C) Линейна репресия, показваща бъбречен CB2, е в положителна корелация със степента на фиброзата или свързаната с неутрофилна желатиназа експресия на липокалин (NGAL) в IR1 миши модел. Мишките бяха умъртвени на 3 или 7 дни след IRI. Нивата на бъбречна иРНК на CB2 и NGAL бяха оценени чрез количествена полимеразна верижна реакция. Степента набъбрекфиброзата се анализира чрез количествено определяне на трихромно оцветяване на Masson. Показани са коефициентът на корелация на Spearman (Rs) и P стойността. (dg) Представителен Western blot и количествени данни, показващи бъбречна експресия на фибронектин, g-гладкомускулен актин (SMA) и молекула за увреждане на бъбреците-1 (Kim-1) в посочени времеви точки след IR1. Числата (1-3) показват всяко отделно животно в група айвени.**Стр<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">