Част 1: Съвременни стратегии за невропротекция по време на сърдечна хирургия: Преглед на състоянието на изкуството

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1, Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1, Dineo Mpanya 2 и Nqoba Tsabedze2,*

Катедра по анестезиология, Факултет по здравни науки, Факултет по клинична медицина,

University of the Witwatersrand, Йоханесбург 2193, Южна Африка; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (PM-C.); {{4 ЧАСА СЛЕДОБЕД); drhlamatsi@gmail.com (JM); gleballomothibi@gmail.com (GL-M.); sdingezweni@ymail.com (SD)

Катедра по вътрешни болести, Катедра по кардиология, Факултет по здравни науки,

Училище по клинична медицина, University of the Witwatersrand, Йоханесбург 2193, Южна Африка;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Кореспонденция: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Цитиране: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Мпаня, Д.; Цабедзе, Н. СъвременникНевропротекцияСтратегии по време на сърдечна хирургия: преглед на състоянието на техниката. Вътр. J. Environ. Рез. Обществено здраве 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ jerph182312747

Академичен редактор: Paul B. Tchounwou

Cistanche tubulosa прах има много добър невропротективен ефект

Резюме: Отворената сърдечна хирургия е водещата причина за увреждане на невроните в периоперативното състояние, като някои пациенти се усложняват с мозъчно-съдови инциденти и делириум. Неврологичните увреждания поставят огромна тежест върху психологическото благополучие на засегнатия човек, неговото семейство и здравната система. Няколко рандомизирани контролни проучвания (RCT) се опитаха да идентифицират терапевтични и интервенционални стратегии, които намаляват заболеваемостта и смъртността при пациенти, които изпитват периоперативни неврологични усложнения. Въпреки това, все още няма консенсус относно най-добрата стратегия, която води до подобрени резултати за пациентите, така че стандартизиранитеневропротекцияпротоколи не съществуват в значителен брой отделения по анестезия. Този преглед има за цел да обсъди съвременни доказателства за предотвратяване и управление на рискови фактори за невронално увреждане, механизми на увреждане иневропротекцияинтервенции, които водят до подобрени резултати за пациентите. Освен това се разглежда резюме на съществуващи RCTs и големи обсервационни проучвания, за да се определи кои стратегии се подкрепят от науката и за кои липсват категорични доказателства. Установихме, че общите доказателства за фармакологичниневропротекцияе слаб. Повечето невропротективни стратегии се основават на проучвания върху животни, които не могат да бъдат напълно екстраполирани към човешката популация и все още няма консенсус относно оптималнотоневрозащитенстратегии за пациенти, подложени на сърдечна хирургия. Все още са необходими големи многоцентрови проучвания, използващи универсални стандартизирани дефиниции на неврологични отлагания, за да се оценят благоприятните ефекти на съществуващитеневрозащитентехники.

Ключови думи: невропротекция; мозъчно-съдови; делириум; кардиохирургия; сърдечна анестезия

1. Въведение

Невропротекцияобхваща стратегии, които запазват структурата и функцията на невроните. Неврологичните увреждания трябва да бъдат предотвратени при всички пациенти, подложени на каквато и да е форма на операция, особено тези, насочени за сърдечна хирургия. Например, в проучване, включващо 1 0 250 пациенти, претърпели сърдечна операция, 221 (2 процента) са преживели следоперативен инсулт и продължителността на хоспитализацията е била значително по-дълга при тези пациенти в сравнение с тези без следоперативен инсулт (10 спрямо 16 дни, p < 0,001)="" [1].="" многобройни="" рандомизирани="" контролирани="" проучвания="" (rct)="" са="" изследвали="" ефикасността="" на="" фармакологични="" и="" нефармакологични="" интервенции,="" които="" намаляват="" неврологичните="" увреждания="" по="" време="" и="" след="" сърдечна="" операция="" [2–4].="" все="" още="" обаче="" има="" спорове="" относно="">невропротекциястратегия, която води до по-добри резултати за пациентите.

Този преглед има за цел да обсъди съвременни доказателства за предотвратяване и управление на рискови фактори за невронално увреждане, механизми на увреждане иневропротекцияинтервенции, които водят до подобрени резултати за пациентите.

2. Материали и методи

Данни за RCT, използващи различниневрозащитенагенти е получен след извършване на систематично търсене на литература в PUBMED, Scopus и Google scholar. Използван е следният низ за търсене: (невропротекциястратегии ИЛИневропротекцияИЛИ фармакологична терапия ИЛИ нефармакологична терапия) И (сърдечна хирургия ИЛИ кардиопулмонарен байпас) И (постоперативна когнитивна дисфункция ИЛИ инсулт ИЛИ делириум ИЛИ припадък) И възрастни пациенти. Включихме рандомизирани контролни проучвания, систематични прегледи и мета-анализи, публикувани през последните 15 години. Фокусът на търсенето на литература беше върху фармакологични и нефармакологичниневрозащитенстратегии (Таблица 1). Там, където са налични систематични прегледи или мета-анализи на RCT на интервенции, те са докладвани за предпочитане, а не за отделните RCT.

Таблица 1. Резюме на рандомизирани контролни проучвания, сравняващи интервенции със стандартна терапия заневропротекцияв кардиохирургията.

Съкращения: RCT, рандомизирано контролно изпитване; CPB, кардиопулмонален байпас; POCD, постоперативна когнитивна дисфункция; MM-RR, съотношение на риска на Mantel–Haenszel; CI, доверителни интервали; ИЛИ, съотношение на шансовете; TIVA, тотална интравенозна анестезия; WMD, претеглена средна разлика; POD, следоперативен делириум; CABG, аорто-коронарен байпас; MAP, средно артериално налягане; SD, стандартно отклонение. Лидокаин* болус от 1–1,5 mg/kg. Инфузия от 2–4 mg/kg/час: в зависимост от протокола на центровете. Плазмените концентрации на лидокаин варират между 7 и 30 µmol/L. Дози магнезий* от поне 2 g в рамките на 24 часа след сърдечен арест или сърдечна операция. Rivastigmine*, доза от 1,5 mg на всеки 8 часа, от вечерта преди операцията; общо 22 дози (до ден 6 след операцията). Дълбоко хипотермично спиране на кръвообращението (DHCA) с ретроградна церебрална перфузия (RCP)*, охладено до назофарингеални температури от 14,1 o C до 20 o C. Дистанционно исхемично прекондициониране (RIPC)* чрез използване на BP маншет в горния крайник с три редуващи се цикъла на инфлация (200 mmHg за 5 минути) и дефлация за 5 минути (реперфузия). Мониторинг на церебрална оксигенация*: Епизоди на церебрална деоксигенация < 60="" процента="" за=""> 60 s.

3. Честота и разпространение на неврологичния дефицит след сърдечна хирургия

Международният кодекс на номенклатурата препоръчва термина „периоперативни неврокогнитивни разстройства“, за да опише както следоперативен делириум (POD), така и постоперативна когнитивна дисфункция/упадък (POCD), като последният няма Диагностичен и статистически наръчник за психични разстройства 5 (DSM5). критерий за диагноза [14,15]. Друга широка използвана терминология е „неврологично увреждане след сърдечна хирургия“. Периоперативният инсулт, делириумът и енцефалопатията са някои от неврологичните последствия от сърдечната хирургия [16]. Рискът от инсулт варира в зависимост от вида на извършената операция [17]. Например, хирургията на двойна или тройна клапа е свързана с 10 процента риск от инсулт, докато рискът е по-нисък при пациенти, насочени за операция на "туптящо сърце", известна още като "извън помпа", коронарен артериален байпас (CABG) [17].

В мета-анализ, включващ 174 969 пациенти, насочени за сърдечна хирургия, общият процент на събития за ранни и забавени инсулти е по-малко от 1 процент [18]. Освен това делириумът е често срещан при възрастните хора, с по-висока честота от 12 процента [19]. Има малко проучвания, съобщаващи за неврологични усложнения след сърдечна операция при пациенти, живеещи в страни с ниски и средни доходи (LMIC). В ретроспективен анализ на диаграма на 1218 последователни пациенти, насочени за CABG операция в Йоханесбург, честотата на периоперативния инсулт е 1,2 процента [20]. Освен това, една година след началото на инсулт, годишните разходи в британски лири на човек се оценяват на 18 081 GBP, нараствайки до 22 961 GBP при пациенти на възраст над 84 години [21]. Тези високи разходи за здравеопазване налагат спешна нужда от стратегии, които намаляват тежестта на инсулт след сърдечна хирургия.

4. Рискови фактори, свързани с неврологичен упадък

В допълнение към вида на операцията, рискът от инсулт е повишен при пациенти със съществуващо мозъчно-съдово заболяване, периферно съдово заболяване, диабет, хипертония, анамнеза за предишна сърдечна операция, предоперативна инфекция, спешна операция, кардио-белодробен байпас (CPB) време на повече от 2 часа, необходимостта от интраоперативна хемофилтрация и високите изисквания за трансфузия [18]. Рисковите фактори за когнитивен спад след сърдечна операция са многофакторни (Фигура 1). Неврологичните резултати са разнообразни и преди са били класифицирани като тип I (включва фатален или нефатален инсулт, ступор или кома при изписване) и тип II, който включва влошаване на когнитивната функция, дефицит на паметта или гърчове [22].

Фигура 1. Рискови фактори за увреждане на невроните преди, по време и след сърдечна операция.

Оценката на когнитивната функция трябва да се извърши преди и след операцията, като се използва валидиран инструмент за оценка на когнитивния тест. Освен това, времето на тестване влияе върху степента на диагностициране на неврологично увреждане след сърдечна операция [23]. Диагностичните тестове, направени в рамките на 30 дни след операцията, имат объркващи фактори като следоперативна болка и употребата на лекарства може да повлияе на резултата за оценка [15]. Появата на делириум възниква преди, по време на или след събуждане от анестезия, докато постоперативният делириум настъпва 24–72 часа след това, а следоперативният когнитивен спад настъпва седмици до месеци след операцията [15,24]. Повечето от рисковите фактори за POCD са свързани с техния потенциал за намеса в основните принципи на защита на органите, като доставка на кислород, перфузия на органи, хранителни изисквания на органите, съществуващи резерви на органи и всяка токсична експозиция по време на операция [25]. Превенцията на POCD след сърдечна хирургия е насочена към разбирането и управлението на тези рискови фактори.

5. Механизъм на мозъчно увреждане

Механизмът на мозъчното увреждане, свързано със сърдечна хирургия, е сложен и многофакторен. Най-честият механизъм е резултат от исхемични причини, водещи до церебрална хипоперфузия и емболия [26,27]. В допълнение към исхемичните причини, възпалителният отговор, церебралната хипертермия, хипергликемията, периоперативната анемия и предсърдното мъждене също са замесени (Фигура 2) [27].

Фигура 2. Механизми на мозъчно увреждане.

5.1. Променена церебрална перфузия

Ефектите от сърдечната хирургия и CPB върху церебралната перфузия могат да бъдат класифицирани като церебрална хипоперфузия и реперфузия. Церебралната хипоперфузия в резултат на намален церебрален кръвен поток (CBF) по време на CPB е основната причина за исхемично мозъчно увреждане. Тази форма на нараняване може допълнително да се влоши от нарушеното изчистване на микроемболите по време на периоди на намален CBF. Напредналата възраст, обширното мозъчно-съдово заболяване и анамнезата за инсулт повишават риска от церебрална хипоперфузия [26]. Ранният период на CPB обикновено се свързва с епизоди на ниско средно артериално налягане (MAP) по време на въвеждане на канюла и манипулиране на големите съдове на сърцето. В резултат на това може да настъпи мозъчна хипоперфузия и кръвотокът във водоразделните области на мозъка може да бъде критично намален. Към края на CPB настъпва церебрална реперфузия, което води до генериране на свободни кислородни радикали [28]. По време на исхемичното/реперфузионното увреждане се инициират различни вторични механизми, които в крайна сметка водят до смъртта на невроните.

5.2. Мозъчно увреждане, свързано с хипоксия

Хипоксичните състояния, възникващи по време на периоди на церебрална хипоперфузия, водят до регулиране на различни молекули, като хипоксия-индуцируем фактор (HIF) и протеин на сулфонилурейния рецептор 2A (SUR2A), които след това инициират събития, които могат да доведат до увреждане на невроните [28]. Намаляването на нивата на кислород води до транслокация на HIF в ядрото на невронната клетка. HIF се състои от и подединица. Субединицата е конститутивно изразена. Въпреки това, той бързо се разгражда при нормални концентрации на кислород. Освен това, хипоксията е свързана с понижаване на нивата на аденозин трифосфат (АТФ), което води до повреда на АТФ-зависимите йонни помпи, повишаване на вътреклетъчните нива на натрий и калций и в крайна сметка цитоплазмено и митохондриално подуване, което може да доведе до клетъчна смърт [28].

5.3. Церебрално увреждане, свързано с реперфузия

Фазата на реперфузия е свързана с производството на реактивни кислородни видове (ROS), предимно в митохондриите. ROS реагират с азотен оксид (NO), за да образуват пероксинитрит. Тази молекула е силно реактивна и нитрозилира протеини, което води до невронално функционално увреждане и церебрално увреждане [28].

5.4. Церебрална макро- и микроемболия

Сърдечната хирургия често води до производството на различни емболични материали. Според размера емболите могат да бъдат диференцирани на макроемболи, които запушват потока в артерии с диаметър 200 µm или повече, и микроемболи, които запушват по-малки артерии, артериоли и капиляри. Атеросклеротичните плаки, възникващи главно от аортата, представляват макроемболи [26], докато микроемболите се състоят от газообразни емболи и биологични агрегати като тромб, тромбоцитни агрегати и мазнини [26,28,29]. В миналото са докладвани емболии, произтичащи от неорганични остатъци като фрагменти от поливинилхлоридни тръби и силиконов антипенител [29].

Въпреки че машината CPB има защитни механизми, като капани за мехурчета [28], газовите емболи все още могат да бъдат въведени в CPB веригата чрез венозна канюлация, прилагане на лекарства и от отворените сърдечни камери на лявото сърце [26]. Освен това манипулирането на аортата по време на операция повишава риска от емболизация въпреки поставянето на артериални филтри [28,30]. Церебралната микроемболия като механизъм за когнитивна дисфункция се подкрепя от наличието на връзка между церебралното макро/микроемболично натоварване по време на CPB и когнитивната дисфункция в различни проучвания [26,31–34]. В допълнение, макро/микроемболии могат да възникнат и по време на аортна деканулация, особено когато пациентът не е получил достатъчно антикоагулантна терапия.

5.5. Възпалителна реакция

Възпалителните процеси, свързани с CPB, допълнително изострят невроналното увреждане [27]. Взаимодействието на кръвта на пациента с компонентите на CPB като тръби, резервоари, оксигенатор и връзки води до активиране на системата на комплемента, което води до освобождаване на провъзпалителни цитокини като интерлевкин (IL) -6, IL -8, IL-10 и тумор некрозисфактор-алфа (TNF) [28,35]. Този системен възпалителен отговор води до пропускане на кръвно-мозъчната бариера, церебрален оток и в крайна сметка церебрално разстройство [28].

5.6. Церебрална хипертермия

Съобщава се също, че хипертермията причинява увреждане на мозъка при различни клинични състояния и е доказано, че влошава смъртта на невроните след исхемия. Вредните ефекти на хипертермията в мозъка са свързани с индуцирано от хипертермия клетъчно подуване и некротична смърт в случай на много високи температури [36]. По време на сърдечна операция на CPB може да възникне церебрална хипертермия поради близостта на аортната канюла до мозъчните съдове или подценяване на мозъчната температура чрез стандартен мониторинг [27].

5.7. Хипергликемия

Реакцията на стрес, предизвикана от CPB и хипотермия по време на сърдечна операция, води до повишени нива на серумна глюкоза дори при пациенти без диабет [27]. Патофизиологията на индуцираното от хипергликемия мозъчно увреждане е многофакторна. Хипергликемията увеличава производството на реактивни кислородни видове чрез медииран от протеин киназа С път и повишеното производство на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) [37]. Реактивните кислородни видове могат да доведат до невронна смърт, както е описано по-рано. Съществува също така добре описана връзка между хипергликемията и повишената експресия на ядрен фактор-капа В [38]. Метаболитните ефекти на хипергликемията, като повишено производство на млечна киселина с последваща ацидоза и митохондриална дисфункция, е друг предполагаем механизъм на мозъчно увреждане, свързано с хипергликемия [39].