Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Килан Джагаран и Моганавели Сингх *

Група за доставяне на наногени и лекарства, дисциплина по биохимия, Университет на Квазулу-Натал, частна чанта X54001, Дърбан 4000, Южна Африка

Резюме:Невродегенеративниразстройствата включват бавна и постепенна дегенерация на аксони и неврони в централната нервна система (ЦНС), което води до аномалии в клетъчната функция и евентуална клетъчна смърт. Пациентите с тези разстройства се поддават на високите медицински разходи и нарушаването на нормалния им живот. Настоящите терапевтични средства, използвани за лечение на тези заболявания, се считат за палиативни. Следователно е желана стратегия за лечение, която е насочена към причината за заболяването, а не само към проявените симптоми. Синергичното използване нананомедицинаи генната терапия за ефективно насочване към мутиралия ген/и в прогресията на заболяването на ЦНС може да осигури така необходимия тласък в тази битка срещу тези заболявания. Този преглед се фокусира върхуПаркинсониАлцхаймерзаболявания, генът/ите и протеините, отговорни за увреждането и смъртта на невроните, и значението нананомедицинакато потенциална стратегия за лечение. В това отношение са идентифицирани множество гени, всеки от които се представя с различни мутации. Следователно, секвенирането в целия геном е от съществено значение за специфичното лечение на пациентите. Докато лек все още не е постигнат, геномните изследвания формират основата за създаването на високоефикасен нанотерапевтик, който може да изкорени тези страховити заболявания. По този начин,наномедицинаможе да поведе пътя в подпомагането на милиони хора по света в крайна сметка да водят по-добър живот.

Ключови думи: невродегенеративни заболявания; генна терапия; наномедицина; Болестта на Паркинсон; Болест на Алцхаймер

ползи от cistanche tubolosa: Анти-болест на Алцхаймер

1. Въведение

Невродегенеративниразстройства, чрез последващо имунно активиране на централната нервна система (ЦНС), налагат значителна тежест върху обществения и здравния сектор. Докато имунното активиране може да подпомогне регенерацията и възстановяването, заедно с различни други механизми като ограничаване на невротропните вирусни инфекции и отстраняването на некротичните клетки, то може също така да доведе до развитие на невродегенерация, исхемия, инфекции и имуно-медиирани разстройства. Невродегенерацията се дефинира като бавна, но постепенна дегенерация на неврони и аксони в ЦНС, която води до аномалии в клетъчната функция и, следователно, клетъчна смърт [1]. Последващите симптоми произтичат от етапа на дегенерация, започвайки със загуба на координация и памет, до пълна загуба на способността да функционира като нормален здрав индивид. Трите основни невродегенеративни разстройства са идентифицирани катоАлцхаймерзаболяване (AD),Паркинсонзаболяване (PD) и амиотрофична латерална склероза (ALS) [2]. Тези заболявания са тясно свързани с околната среда, нарушен имунитет, напредване на възрастта и генетичния състав на засегнатия индивид [3].

Въпреки че се смята, че над 50 милиона души са засегнати от AD в световен мащаб, тези числа прогресивно нарастват поради увеличената средна продължителност на живота и генетични фактори и фактори на околната среда. Очаква се 152 милиона от населението да бъдат засегнати до 2050 г. [4]. Това ще създаде огромно глобално икономическо напрежение през идните години. Отвъд AD и въз основа наПаркинсонFoundation Prevalence Project, приблизително 10 милиона души са представили PD, като около един милион принадлежат само на Съединените американски щати (САЩ). Тези пациенти се поддават на високите разходи, свързани с тяхното лечение в допълнение към пълната промяна на нормалния им живот. Тази икономическа тежест се оценява на близо 52 милиарда щатски долара годишно в САЩ [5]. Патогенезата на горепосочените заболявания се инициира чрез натрупване, агрегация и промяна на нормалните протеини на гостоприемника, модификация на тъканната хомеостаза, нарушен кръвен поток и имунологично увреждане [6,7]. Към днешна дата лечението на тези заболявания остава палиативно, главно в резултат на неспособността на терапевтичните лекарства и биомолекулите да преминат ефективно кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​[8]. Ограниченията възникват чрез ендотелните клетки на мозъчните микросъдове (BMVECs), създавайки мозъчни капиляри. Високите концентрации на ензими, метаболизиращи лекарството, и експресията на преносители на ефлукс на лекарството навън, заедно с нисък пиноцитен потенциал и близки междуклетъчни връзки, ограничават преминаването на биомакромолекули и съединения с ниско молекулно тегло от кръвта към мозъка [3]. Целта за оптимални терапевтични резултати стои твърдо в създаването на специфични за мястото и безопасни терапевтични средства за ефективно лечение на тези променящи живота заболявания. Това предизвикателство за преминаване на BBB потенциално може да бъде преодоляно чрез използването на нови терапевтични нано-доставящи системи.Наномедицина, обединяването на нанотехнологиите и медицината, включва използването на частици с наноразмер за безопасно и ефикасно транспортиране на фармакологично активни агенти (терапевтични лекарства или гени) до болни места в тялото, включително мозъка. Освен това, използвайки синергията междунаномедицинаи генната терапия може да има по-голямо обещание при лечението на различни заболявания, включително моногенни разстройства. Генетичните промени могат да характеризират началото на AD и PD. Цялостното познаване на тези генетични аберации е наложително при създаването на стратегия за лечение, която е едновременно ефективна и специфична за вида на заболяването, без да уврежда нормалните телесни клетки. Няколко генетични заболявания, включително лечение на рак, се изследват отнаномедицина-базирани интервенции, клиничният успех на които ще бъде определен във времето. Този обзорен документ изследва възможността за използваненаномедицинаи неговата потенциална роля като ефективна терапевтична стратегия срещу две избраниневродегенеративниразстройства,АлцхаймериПаркинсонзаболяване.

cistanche мнения: Защита на невроните

2. Невродегенеративни заболявания

Невродегенеративнизаболяванията са част от хетерогенна група от заболявания, характеризиращи се основно с прогресивна и бавна дегенерация на структурата и функцията на ЦНС. Класификацията на различните видове заболявания се дължи на техните клинични прояви, като когнитивни и поведенчески разстройства, като най-чести са пирамидните и екстрапирамидните двигателни разстройства [9]. Има постепенна невронална дисфункция и смърт поради оксидативен стрес, невровъзпаление, програмирана клетъчна смърт и протеотоксичен стрес, с аномалии, отбелязани в лизозомните/автофагозомните и убиквитин-протеазомните системи [9].

Докато протеиновите аномалии определят повечетоневродегенеративниразстройства, клиничните прояви често се появяват само известно време по-късно, като при един пациент се наблюдава повече от един болестен процес [10]. Освен това диагностиката е възпрепятствана поради липса на налични биомаркери, с изключение на редките случаи, при които генетичните мутации са идентифицирани като причинители [11]. Най-честите белтъчни аномалии са тауопатии, протеинопатии на ДНК свързващ протеин 43 (TDP-43) в отговор на трансактивация, амилоидоза и -синуклеинопатии. Невроанатомичното и клетъчното разпределение, заедно с аномалиите, присъстващи в протеиновите конформации на съответните заболявания, съставляват хистопатологичните характеристики, които позволяват невропатологичната диагноза на заболяването [9]. При AD, амилоидни отлагания (сенилни плаки) (Фигура 1) често се наблюдават в неокортекса, докато тау включвания като неврофибриларно възли се проявяват в неокортикален неврон. При PD, -синуклеинови включвания (Фигура 1) обикновено се срещат в неокортикалните неврони [12]. За разлика от невронните включвания, присъстващи при вирусни инфекции, които съдържат чужди вирусни протеини, агрегацията на анормалните протеини се състои от различни клетъчни компоненти и присъщи невронни протеини. Тези аномалии имат по-подобни на амилоид свойства, с филаментни образувания и вторични структури, обогатени с нагънати листове [9]. Агрегацията на протеини в тези разнородни разстройства описва шаблониране, нуклеация, размножаване, растеж и разпространение. Намаляването на тези амилоидогенни протеини може да регулира концентрацията на целевите протеини, като по този начин ефективно възпрепятства растежа и нуклеацията [13]. Тъй като се съобщава, че амилоидните и тау протеините се изхвърлят в извънклетъчното пространство, което се регулира от активността на невроните, насочени към причината за прогресията на заболяването, те могат да отменят това изхвърляне, като спрат тяхното клетъчно освобождаване, транспорт и поемане в клетките, или чрез спиране на тяхното движение между клетките. Следователно, нови нанотерапевтици могат да бъдат формулирани за преодоляване на ограниченията на настоящата терапия, като същевременно включват генна терапия за ограничаване на прогресията на заболяването.

Фигура 1. Появата на амилоидни плаки вАлцхаймерзаболяване и -синуклеинови включвания в неокортикалните неврони вПаркинсонзаболяване.

Към днешна дата няма наличен лек за тяхневродегенеративнинарушения, като настоящото лечение остава палиативно. Западната медицина е предоставила облекчение на симптомите, изпитвани от пациенти, страдащи от тези разстройства, вариращи от допаминергично лечение на двигателни разстройства, свързани с PD, до антипсихотични лекарства, предписани за деменция/AD за лечение на психологически и поведенчески симптоми [14,15]. Към днешна дата има няколко налични лекарства, които лекуват симптомите на AD и PD (Таблици 1 и 2). Въпреки че се забелязва известно облекчение при пациентите, непрекъснато прогресиращото заболяване прави лекарствената терапия неадекватна и неефективна [15]. Освен това, основното ограничение в лекарствената терапия е неблагоприятно ниската концентрация на лекарството, което в крайна сметка се локализира в ЦНС след системно приложение. Това се дължи основно на кръвно-мозъчната бариера (ВВМ), която възпрепятства ефективния транспорт на лекарствата до мозъка [16].

Докато има многоневродегенеративниразстройства, които засягат индивиди, AD и PD са две от най-разпространените разстройства, представляващи значителна част от глобалното бреме по отношение на разстройствата на ЦНС. Тези заболявания могат да възникнат поради генетична предразположеност или спорадично чрез взаимодействие на гени с околната среда. Наблюдавано е, че гените, участващи в невродегенерацията, метаболизма на ксенобиотиците и функцията на допаминергичните неврони, са свързани с PD. За разлика от това, полиморфизмът на гена за чувствителност на алела епсилон 4, аполипопротеин Е ген (APOE), е силно свързан с появата на AD [17]. Използването нананомедицинаи генната терапия може да проправи пътя за нови стратегии за лечение на заболявания, свързани с ЦНС.

пустинна цистанче драконови билки

2.1. Болест на Паркинсон (PD) и замесени гени

За разлика от заболявания като ALS, левкодистрофии и заболявания на липидно съхранение, PD показва ограничена, добре дефинирана и компактна група от засегнати неврони. Проучванията, свързани с PD, са опростени благодарение на лесно достъпните модели на гризачи и примати. Знанието за оцеляването, функцията и развитието на допаминовите неврони също е добре разбрано [20]. PD се причинява основно от увреждане на невроните в substantia nigra (SN) на мозъчния ствол, намаляване на нигростриарния невротрансмитер и дистрофия на свързаните проекционни влакна към corpus striatum, което води до неправилно функциониране на двигателната система, което прогресира до немоторни симптоми [20]. –22]. Тези засегнати клетки са отговорни за синтезирането на допамин и контрола на движението чрез състава на инервната голяма област на предния мозък. Проявите на симптомите са подценени преди 60 процента загуба на допаминовите неврони на substantia nigra pars compacta (SNpc), което причинява драстична загуба (80 процента) на допамин [23,24]. Ранните симптоми се проявяват като треперене, забавени движения, скованост и трудности при ходене, заедно с апатия, тревожност и депресия [25].

Генетичните връзки в PD са били изяснени по-рано, като първият открит генетичен дефект или мутация присъства в SNCA гена на хромозома 4, кодиращ - синуклеин [26]. По-нататъшно изследване разкри дублиране или трипликиране на SNCA, което предполага, че свръхекспресията на -синуклеин може да доведе до токсичност и PD [27]. Други гени, които са били идентифицирани, включват Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ-1, убиквитин карбоксил-терминална естераза L1 (UCHL 1), фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) и Parkin [21]. Най-честата отбелязана моногенна мутация е в гена LRRK2, особено мутациите в Gly2019Ser, наблюдавани при пациенти с автозомно-доминантна PD. Този тип мутация представлява 1% от спорадичните и 4% от фамилните PD в световен мащаб. Освен мутациите в Gly2019Ser, други мутации бяха отбелязани в Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys и Asn1437His. Този конкретен ген има различни домени на протеин-протеин взаимодействие, заедно с ензимно ядро, което води до GTPase и серин-треонин киназни активности. Генът притежава Gly2019Ser мутация в киназния домейн, съседен на Ras-of-complex (Roc) GT-Pase домейна, което води до неблагоприятно повишаване на LRRK2 киназната активност [28].

Това се дължи на това, че настоящите техники за генна терапия използват този домейн като мишена за инхибитори на LRRK2 киназа. DJ-1, кодиран от гена PARK7, е високо консервативен протеин, съставен от 189 аминокиселини, които се експресират при физиологични условия, първоначално свързани с ранна поява на PD от фамилен характер [29]. По-рано беше съобщено, че мутация в протеина DJ-1 е довела до заболяване с паркинсонови клинични прояви като тремор, дискинезия и ригидност [30]. Следователно генът PARK7 служи като интересна мишена за генна терапия, тъй като функционира за защита срещу оксидативен стрес и е недостатъчно експресиран при PD. Проучвания, свързани с повишаване на нивата на DJ-1 за постигане на неврозащита на допаминергичните неврони, са проверени с помощта на модели на PD на плъх [31]. Алтернативно, рекомбинантни слети TAT клетки също са използвани за преминаване през ВВВ и намаляване на токсичността на 6-хидроксидопамин (6-OHDA) по време на интрастриатално приложение [32].

Функциите на убиквитин-протеазомната система (UPS) се поддържат от убиквитин и се предполага, че мутациите в нея участват в PD. Това се наблюдава при изследване на телцата на Lewy на нервните клетки при пациенти с PD, идентифицирайки мутациите в гена UCHL1 като причина [33]. Намалената експресия на този ген води до разграждане на аксоните, моторна атаксия и нестабилност на нивата на свободния убиквитин. Този ген, съдържащ 223 аминокиселини и съставляващ 1–2 процента от човешкия мозъчен протеин, се експресира основно в периферната нервна система [34]. Обратно, мутациите в гена UCH-L1S18Y описват специфични антиоксидантни защитни функции, които потенциално намаляват риска от развитие на PD. Следователно има силен потенциал за прилагане на генна терапия и/илинаномедицинапри пациенти с PD, свързана с UCHL1- [35,36].

Хомологът на фосфатаза и тензин (PTEN) с туморни супресорни свойства служи като фосфатаза с двойна специфичност с активност на липидна и протеинова фосфатаза. Той също така е регулатор на пътя PI3K/AKT [37]. Въпреки това, клетките със свръхекспресия на PTEN показват активиране в протеолитичната каскада за апоптоза, което е свързано с намаляване на киназата за оцеляване на клетките AKT, което води до невронално увреждане и смърт [38]. Важно е да се отбележи, че повишеното AKT може да намали нивата на оксидативен стрес и клетъчната смърт и следователно играе терапевтична роля за намаляване на увреждането на невроните. Освен това, индуцираната от PTEN киназа 1 (PINK1) е изиграла значителна роля в окислителното увреждане на ДНК, предотвратявайки митохондриалния оксидативен стрес, автофагията и запазването на митохондриите. Следователно той обръща апоптотичната функция на свръхекспресирания PTEN при увреждане на невронни клетки [39, 40].

Генът PARK2 се отбелязва като най-честата автозомно-рецесивна ювенилна форма на PD и има значителен принос за спорадична и фамилна ранна PD [41]. Паркин се кодира от PARK2 гена и се характеризира с убиквитинова лигаза Е3 на пръстен между пръстените, която е отговорна за катализата на ковалентно прикрепения убиквитин към специфични субстрати и регулирането на жизненоважни клетъчни процеси като апоптоза и контрол на качеството на митохондриите [ 42–44]. Загубата на функцията на Parkin води до убиквитиниране на митохондриални протеини надолу по веригата на PINK1 киназата, което води до митофагия [45]. Натрупването на тези дисфункционални и увредени митохондрии причинява оксидативен стрес, което води до загуба на допаминергични неврони и появата на двигателните симптоми на PD [41].

Следователно, генно унищожаване на свръхекспресирани гени или експресия на недостатъчно експресирани гени (в случая на Parkin) може да бъде възможно с помощта на наночастици за пренасяне на интересуващия ген или терапевтичен ген за насочване към специфични области на мозъка. Въпреки че може да е сложно, разбирането на генетиката, свързана с PD, е силно наложително при проектирането на ефикасно лечение на генетично ниво. Тъй като индивидите имат различна генетика, „персонализираната медицина“, използваща терапевтични генни стратегии, има голямо обещание, особено за намаляване на страничните ефекти.

ползи от екстракта от цистанче: предотвратява болестите на Алцхаймер

2.2. Болестта на Алцхаймер (AD) и замесени гени

AD е една от най-честите необратими причини за деменция, прогресивно невродегенеративно заболяване, което се проявява като постепенна загуба на когнитивни умения и памет. AD представлява 60-80 процента от случаите на деменция [46]. Невродегенерацията възниква в резултат на отлагане на екстрацелуларна амилоидна плака и отлагане на вътреклетъчни неврофибриларни възли, което причинява невротоксичност и синаптична загуба [47]. Гените на амилоидния прекурсорен протеин (АРР), пресенилин 1 (PSEN1) и пресенилин 2 (PSEN2) са преобладаващи в автозомно-доминантните форми на AD, докато аполипопротеин Е (ApoE) е очевиден при спорадична AD. Патогенезата на AD проявява различни механизми, като процесирането на АРР в амилоид-бета пептид (А) чрез комплексите -секретаза и у-секретаза се идентифицират като основен механизъм и потенциална цел за терапия [48]. Това може да включва използването на инхибитори на АРР-разцепващи ензими, като каспази, меприн-, ромбоиден протеин - 4 (RHBDL4), матрични металопротеинази от мембранен тип (MT-MMPs/n-секрети) и легумаин (6-секретаза) [48,49].

Мутациите в гена PSEN1 са най-честата причина за фамилна AD (FAD). Този ген кодира пресенилин-1 (PS1), който е отговорен за катализата на y-секретаза, която разцепва някои трансмембранни протеини тип 1, като Notch и APP [50]. Преди разцепването, споменато по-горе, разцепването става чрез -секретазата за генериране на A . Това води до производството на А 40 и А 42, като последният продукт е хидрофобен и нуклеира А агрегация в мозъка, което води до отлагане на амилоидна плака. Това се съобщава като патогенетичен механизъм, причиняващ FAD [51]. Тъй като естествените свойства на пресенилин участват в паметта и ученето, заедно с оцеляването на невроните след напредване на възрастта, се предполага, че мутация в PSEN1 води до загуба на функцията на пресенилин, което води до деменция и невродегенерация при FAD [50]. към PSEN1, мутациите на PSEN2 са редки, като са идентифицирани по-малко от 40 мутации.

Освен прогресирането на AD с възрастта, се предполага, че аспектите на околната среда играят основна роля в автозомно наследената форма на AD [51]. Мутациите в този ген са отговорни за AD с ранно начало (EOAD), AD с късно начало (LOAD), фронтотемпорална деменция (FTD) и деменция с телца на Lewy (DLLs), заедно с други заболявания като дилатативна кардиомиопатия (DCM) и рак на гърдата [37,52]. Патогенетичният механизъм, свързан с мутациите в PSEN2 и PSEN1, е подобен, но с агрегация A 42, която се проявява в по-малка степен за PSEN2 [53]. Както PSEN 1, така и PSEN2 могат да бъдат идеални кандидати за терапевтична интервенция чрез генна терапия инаномедицина.

ApoE е отговорен за липидния транспорт и възстановяването на нараняванията в мозъка. Полиморфизмите, свързани с този ген, предразполагат индивида към AD [54]. Въпреки че повечето мутации възникват при алел Е3, алелните мутации на Е4 представляват по-голям риск за AD и представляват повишен риск за свързан с възрастта когнитивен спад и церебрална амилоидна ангиопатия [55]. АроЕ позволява доставянето на липиди и А чрез последващо свързване към рецепторите на клетъчната повърхност на мозъка. Следователно, мутациите водят до иницииране на токсични събития, водещи до невродегенерация чрез синаптична дисфункция. Освен това, ApoE е отговорен за регулирането и изчистването на агрегацията на А, глюкозния метаболизъм, митохондриалната функция, мозъчния липиден транспорт, невронното възпаление и невроналното сигнализиране, като мутациите значително засягат индивидите [54].

cistanche deserticola ma

Моля, щракнете тук за част 2