Част 2 Морски натурални продукти: Обещаващи кандидати в модулирането на оста черво-мозък към невропротекция

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Невропротективното свойство на астаксантина наскоро беше забелязано, преминавайки през неговите противовъзпалителни, антиапоптотични и антиоксидантни ефекти, освен поддържането на невралната пластичност [156–158]. Тази колекция от характеристики, кандидат астаксантин като терапевтичен агент при невродегенеративни заболявания. Въпреки че поради неговото противовъзпалително и антиоксидантно поведение, той е изследван за сърдечно-съдово здраве, метаболитен синдром, лечение на стомашни язви и злокачествени заболявания, всички от които споделят обща характеристика навъзпалениеи оксидативен стрес [159]. При изграждането на клетъчната мембрана срещу оксидативния стрес, който се изостря от стареенето, астаксантинът играе важна роля чрез прилагане на свързани антиоксиданти като SOD, хемоксигеназа-1 (HO-1) и GSH. Неговата уникална структура от йононови пръстени, носещи кетон, стабилизира радикалите синергично с полиеновия скелет и подобрява антиоксидантната способност [160]. Беше демонстрирано, че ROS могат да бъдат изчерпани in vitro чрез използване на астаксантин [161]. Друга функция на астаксантина е потискането на микроглиалното активиране и в резултат на това понижаване на производството на цитотоксични съединения [118]. Освободен NO от микроглията по време навъзпаление, реагира със супероксид, което води до образуването на пероксинитрит, който е ROS, и разрушаването на протеини/липиди/ДНК е крайната последица [162]. Беше демонстрирано, че експресията и освобождаването на IL-6, COX-2 се регулира надолу от астаксантин в LPS-индуцирана активирана микроглия, in vitro [163]. Имунната система на гостоприемника може да бъде подсилена чрез прилагане на астаксантин. Резултатът беше стимулиране на Т клетки, което води до производството на IFN-, В клетки, за да завърши до секреция на IgA и естествени клетки убийци, както и генериране на IFN-c и IL-6 [164] .

В скорошно проучване на Wu et al., астаксантинът направи промяна в GM към потискане на чревниявъзпаление/пътища на оксидативен стрес чрез инхибиране на активирането на възпаление на NLRP3 в дебелото черво [165]. Като цяло, от една страна, астаксантинът потенциално отслабва невронните нерегулирани пътища. Освен това той модулира GM към модулацията на чревния трактвъзпаление/оксидативен стрес/апоптоза. Междувременно експресията на възпалителни фактори, включително TNF- и INF- намалява, докато експресията на IL-10 се увеличава. В друго проучване, чрез регулиране на микробиотата на цекума, астаксантин значително намалява експресията на MyD88, TLR4 и p-p65, като същевременно увеличава експресията на p65 [166]. И така, като се има предвид едновременната модулираща роля на астаксантина върху червата и мозъка, той представя астаксантина като чудесен кандидат за регулиране на оста черво-мозък към невропротекция.

Ликопенът е друг каротеноид, чрез който червата и мозъкът потенцират своята полезна връзка. Съществува в зеленчуци и червени плодове, като червен пипер, папая, домат, диня, а също и във водорасли. След 5 дни прилагане на диети с ликопен, съответното плазмено количество ликопен се увеличава значително към разпределение в кръвта и мозъка. Изглежда, че ликопенът е отговорен за регулацията на червата и мозъка, след което се изхвърля особено несмлян от човешкото тяло [167]. Проучванията показват, че GM балансът има жизненоважен принос за появата/развитието на колит, който засяга мозъчната функция чрез регулиране на чревната физиология [3,168]. Като каротеноид, той е показал критична роля при колит и свързаните с него поведенчески разстройства. Доказано е, че 40 дни терапия с ликопен (50 mg/kg телесно тегло/ден) при мъжки мишки предотвратява увреждане на червата и възпалителни реакции, предизвикани от натриев декстран сулфат (DSS). Ликопенът отслабва предизвиканите от DSS дисфункции на подобно на тревожност поведение и депресия чрез потискане на синаптичните увреждания, инхибираненевровъзпалениеи увеличаване на експресията на невротрофичен фактор и протеин с постсинаптична плътност. Освен това, ликопенът води до GM ремоделиране на мишки с колит чрез намаляване на относителното изобилие на Proteobacteria и повишаване на относителното изобилие на Lactobacillus и Bifidobacterium. Той също така стимулира производството на SCFAs и потиска пропускливостта на LPS при мишки с колит [169]. Последните резултати показаха, че GM покълва SCFAs в Bacteroides и някои други. Сред тях Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium и Streptococcus произвеждат оцетна киселина, Bacteroides, Coprococcus и Ruminococcus, покълват пропионова киселина, а Lachnospiraceae Bifidobacterium и Coprococcus събират маслена киселина [170]. Клетъчната стена на Грам-отрицателните бактерии (напр. Proteobacteria и Bacteroides) се състои основно от LPS, който е активиращ антиген на TLR4 при задействане на възпалителни реакции [169]. Хранителните доставки на бифидобактерии и лактобацили също показват обещаващи ефекти върху поведенчески разстройства като депресия [168]. Нарастващите доклади показват, че разрушаването на чревната бариера също би довело до увеличаване на чревната пропускливост. Впоследствие генерирането на някои патогенни съединения (напр. LPS) е последвано от преминаване през чревния епител и входа на кръвта, за да се задействаневровъзпаление[171]. Докладите разкриват, че активирането на микроглията и провъзпалителните цитокини (напр. IL-1 и TNF-) могат да нарушат регулацията на синаптичната пластичност към емоционални разстройства и подобно на депресия поведение [127]. По този начин, ликопенът отслабва предизвиканите от DSS поведенчески разстройства и колит чрез постигане на баланс в оста черво-мозък на микроба, като по този начин намалява активирането на мозъчната микроглия и възпалителните цитокини в червата/мозъка [172]. В съгласие с последните проучвания, ниско ниво на BDNF може да увеличи чувствителността към стрес, за да повлияе на структурата на невроните на предния мозък. Следователно, това е благоприятен маркер за положителен антидепресивен отговор на сродни лекарства [3]. Нещо повече, ликопенът предпазва мозъка от поведенчески разстройства чрез модулиране на мозъчната експресия на BDNF, както и свързаната с него синаптична пластичност. Двупосочно той контролира индуцираната от DSS промяна на ГМ метаболитите, включително SCFA и LPS. По този начин ликопенът променя GM на мишки с колит, индуциран от DSS, което показва, че балансът на оста черво-мозък е основен механизъм [167]. Като цяло, проучванията показват, че ликопенът може да подобри индуцирания от DSS колит, както и свързаните с него симптоми, подобни на тревожност, и депресия. Това може да бъде изяснено от полезните ефекти на ликопена върху целостта на чревната бариера, както и неговите модулиращи роли върху ГМ и свързаното производство на метаболити [172].

Както бе споменато по-горе, ликопенът е показал благоприятни ефекти върху ЦНС. Неговата активност при намаляване на оксидативния стрес и клетъчна апоптоза, индуцирана от тертбутил хидропероксид, обещава използването на ликопен при AD. Ликопенът има различни дейности, включително повишаване на ензимните нива на GSH/GSSG, поддържане на потенциала на митохондриалната мембрана, изчерпване на ROS [173], намаляване на нивата на възпалителни цитокини и понижаване на TLR4 и NF-κB p65 mRNA и протеинови експресии [174]. Освен това ефектите на ликопена върху неврологичното възстановяване ипротивовъзпалителнодейностите също са изследвани върху модели на плъхове за управление на исхемия на гръбначния мозък/реперфузионно увреждане [175]. По време на клинично изпитване ликопенът повишава относителното изобилие на ГМ профили, като Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium longum [176]. Така че, според критичната роля на ликопена в модулирането на GM и свързаните медиатори на оста черва-мозък, той би бил обещаващ агент за невропротекция.

5.2. Полизахариди: фукоидан, хитозан, алгинат и ламинарин

Други противовъзпалителни молекули, които могат да бъдат получени от водорасли, са полизахариди, включително хитозан, ламинарин, фукоидан и алгинат [177]. Атенюирането на NF-κB и ERK/MAPK/Akt пътищата в BV2 микроглия, индуцирани от LPS, води до потиснати противовъзпалителни реакции от сулфатиран полизахарид, наречен фукоидан [178]. В in vivo проучване от Shang et al., фукоиданът отслабва GM при мишки чрез увеличаване на изобилието на Ruminococcaceae и Lactobacillus [179]. В друго проучване той облекчава възпалението на дебелото черво и GM дисбиозата чрез инхибиране на IL-1, IL-6 и TNF-, като същевременно повишава IL-10 [180]. В по-ново проучване, храненето с фукоидан от мозук от Окинава променя състава на чревната микробиота на възрастни рибки зебра, което се характеризира с появата и преобладаването на множество бактерии, свързани с Comamonadaceae и Rhizobiaceae. Те също откриха намалена експресия на чревния IL-1 [181]. Shi et al. също показаха, че фукоиданът от Acaudina molpadioides увеличава изобилието на продуцентите на къси SCFAs Coprococcus, Butyricicoccus и Rikenella, чрез които смекчава увреждането на чревната лигавица [182]. В скорошно двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, комбинираната терапия с фукоидан повишава фекалните SCFAs, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, като същевременно намалява Prevotella copri [183]. Допълнителни проучвания също се фокусират върху потенциала на фукоидан за модулиране на GM чрез насочване към антиоксидантни медиатори (напр. Nrf2 и GSH/GSSG) [184]. Сулфатирани олигозахариди на гранд водорасли Ulva Lactuca и Enteromorpha prolifera намаляват провъзпалителните агенти, намаляват p53 и гените на протеина O1 (FoxO1) и причиняват свръхекспресия на гена Sirt1 в SAMP8 мишки [185]. В допълнение, той повишава експресията на BDNF чрез ERK/CREB/тропомиозин свързан киназен рецептор B (TrkB) път и антиоксидантни ензими като HO-1, NAD(P)H хинин оксидоредуктаза-1 (NQO{ {30}}) и каталитична субединица на глутамат-цистеин лигаза (GCLC) чрез Akt [186].

Вторият най-разпространен полизахарид е хитинът след целулозата [187]. Деацетилираното производно, хитозан, е показало няколко терапевтични приложения, включително антимикробни/противогъбични [188,189], антиоксидантни [190] и антитуморни [191] ефекти. Много изследвания показват невропротективните, антиоксидантните и противовъзпалителните свойства на хитозана. Степента на деацетилиране и размерът на веригата са две детерминанти на тези свойства [192]. В проучване на He et al., хитоолигозахаридите са използвани като защитно средство срещу оксидативен стрес, причинен от H2O2, и най-ниската концентрация с най-висока ефикасност е отчетена като 0,02 mg/mL. Доказано е също, че карбоксиметилираният хитозан има задоволителен ефект при защитата на Schwann клетките срещу увреждане, предизвикано от водороден пероксид чрез митохондриално зависим път [193]. В най-новите доклади хитозанът потенциално модулира GM [194] чрез потискане на Helicobacter, насърчаване на Akkermansia [195] и понижаване на серумните нива на IL-6 и IL-1 [196]. Yu et al. също показаха, че добавянето на хитозан подобрява Prevotella в сляпото черво на прасетата [197]. Друг полизахарид, който е извлечен от водорасли, е селенополимануронат, приготвен от полимануронат, получен от алгинат. Алгинатът е основният структурен полизахарид на кафявите макроводорасли, който се използва широко като хранителни добавки и функционални хранителни съставки поради желаните физикохимични свойства и добре признати благоприятни ефекти върху чревната екология [198]. Bacteroides ovatus е отговорен за ферментацията на алгината в червата. Резултатът от ферментацията на алгината от чревни микроорганизми е SCFAs, който действа като доставчик на енергия за чревни и имунни клетки [199]. Лечението с алгинат намалява IL-1 и CD11c възпалителни маркери и подобрява растежа на GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri и Akkermansia muciniphila при мишки [200]. Такива благоприятни роли на алгината върху GM са докладвани и в други проучвания [201]. Освен това, получените от алгинат олигозахариди понижават експресията на провъзпалителния агент и ензимите в LPS/A-индуцирана BV2 микроглия. Този олигозахарид също намалява експресията на TLR4 и NF-κB [202]. От механична гледна точка, алгинатът е насочен към окислителни пътища (напр. ROS) и невровъзпаление (напр. TLR4) за защита на невронни увреждания. И така, регулирането на GM и невроналните нерегулирани пътища чрез алгинат проправя пътя за постигане на обещаваща ос черва-мозък [203]. Други полизахариди, които могат да бъдат ферментирани чрез GM, включват ламинарин [204]. Кафявите морски водорасли, като Laminariaceae като източник и видовете Laminaria, Saccharina или Eisenia като вторични [205] съдържат линеен полизахарид, наречен ламинарин. Проучванията показват неговите невропротективни свойства при церебрални исхемични събития чрез намаляване на глиозата и контролиране на провъзпалителната микроглия. В in vivo проучване ламинаринът значително намалява GM Firmicutes, докато увеличава Bacteroidetes [206]. От друга страна, ламинаринът показва потенциални невропротективни ефекти чрез отслабване на възпалението и оксидативния стрес. В това отношение ламинаринът намалява IL-1, TNF-, като същевременно повишава SOD, IL-4 и IL-13 при възрастни джербили [207]. И така, чрез насочване към GM и задействане на противовъзпалителни и антиоксидантни медиатори, ламинаринът може да проправи пътя в модулирането на оста черво-мозък към невропротекция. Освен това карагенанът, получен от червени водорасли, е биополимерна молекула с високо молекулно тегло, включваща линейни сулфатирани галактани [205]. κ-карагенанът, извлечен от червените водорасли Hypnea musciformis, показва невропротективно свойство при невротоксичност, причинена от 6-хидроксидопамин върху SH-SY5Y клетки чрез регулиране на трансмембранния потенциал на митохондриите и намаляване на активността на каспаза-3 [208]. Порфиринът от Porphyra yezoensis потиска генерирането на NO в LPS-стимулирани RAW264.7 клетки чрез регулиране надолу на експресията на iNOS [209]. Освен това сулфатираните полизахаридни фракции от Porphyra hairiness имат антиоксидантни свойства и избягват липидната пероксидация в чернодробна микрозома на плъх [131].

Като цяло полизахаридите с морски произход или модулират GM, или потискат невронните дисрегулации към отслабване на оста черво-мозък и развиване на невропротекция.

5.3. Макролактини/антрахинони: Макролактин А

Друг пример за морски натурални продукти са макродействията. Това е полиенов цикличен скелет, състоящ се от 24-членни пръстенни лактони с промени като свързването на глюкоза-пиранозид. Досега са открити около 32 макродействия, включително 7-О-сукцинил пролактин А, макродействия A–Z, 7-О-сукцинил пролактин F, 7-О-малонил пролактин А и три етер-съдържащи пролактин А. Техните източници са морски седимент и почвени изолати. Макролактин А проявява антибактериални ефекти срещу S. aureus и B. subtilis в концентрация съответно от 5 и 20 µg/диск, със способността да инхибира B16-F10 миши меланомни ракови клетки in vitro, Herpes simplex вируси на бозайници и защита на клетките на лимфобласта срещу ХИВ чрез инхибиране на репликацията на вируса [210]. Грам-положителната бактерия, която е обитател на дълбоководните седименти, е друг източник на пролактин А. Това съединение има антибактериално, антивирусно и цитотоксично действие. Той показва мощно инхибиране на вируса на херпес симплекс при бозайници (тип I и II), защита на Т клетките срещу HIV репликация и потискане на B16-F10 миши меланомни клетки в in vitro анализи [211]. Макро действията, получени от морски микроорганизми, инхибират възпалителните медиатори чрез модулиране на HO-1/Nrf2 и потискане на TLR4 [212]. Ян и др. показа, че лечението с макродействия инхибира mRNA експресиите на iNOS, IL-1 и IL-6, in vitro [213]. Всички те биха могли да въведат макро действия като обещаващи модулатори на оста черва-мозък.

В допълнение към пролактин А, антрахиноните, подобно на каротеноидите, имат антиоксидантни свойства [88, 214] и това свойство се дължи на хиноидната структура, която ги прави способни да участват в редукционно-окислителни реакции [215]. Антиоксидантна/прооксидантна [216], антимикробна/антивирусна/антипаразитна [217], имуномодулираща [218], диуретична/слабителна [109], вазорелаксираща [219], понижаваща липидите/глюкоза [220] и естрогенна активност [221 ] на антрахинони, извлечени от морски източници, също се съобщава [222]. Тези класове морски лекарства са показали потенциални невропротективни реакции чрез потискане на възпалителни/апоптотични/окислителни пътища [223]. По отношение на оста черво-мозък, антрахиноните значително насърчават доминиращия растеж на Akkermansia muciniphila и потискат растежа на Clostridium tyrobutyricum и Clostridium butyricum, както и бактерии, произвеждащи бутират, като по този начин намаляват нивата на бутират [224].

Така че, като се има предвид невропротективната роля на макролактините/антрахиноните, както и техните модулиращи ефекти върху GM, може да направи тяхното приемливо бъдеще по оста черва-мозък към невропротекция.

5.4. Дитерпени/сесквитерпени: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E и Zonarol

Меките корали са резервоари на други получени от морето структурно наречени дитерпени като вторични метаболити с антиоксидантни свойства. Те участват в имунните отговори чрез регулиране на NF-κB сигналния път на различни нива [225,226]. Дитерпен от култивирана тайванска горгония Briareum excavatum, наречен Excavatolide B, може да потисне експресията на mRNA на COX-2 и iNOS в LPS-индуцирани макрофаги-активирани миши модели чрез противовъзпалителни ефекти [227]. Активирането на NF-кВ се индуцира от TNF- в местата на възпаление при различни заболявания и по този начин се наблюдава силно инхибиране на активирането на NF-кВ от лобокразоли А и В и други цимбраноидни дитерпени (красумол Е и (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), които са получени от метанолов екстракт от виетнамски мек корал Lobophytum crassum [228]. Нови дитерпеноидни съединения от L. crissum също показват противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на COX-2 и iNOS [229]. Впоследствие, като сесквитерпен, контролът се извлича от морски източник на Dictyopteris undulata с потенциални антиоксидантни ефекти (увеличаване на NQO-1, HO-1 и PRDX4) за модулиране на оста черво-мозък [139,230]. Тези ефекти биха могли да въведат дитерпени/сесквитерпени като обещаващи терапевтични средства за модулиране на оста черво-мозък и невронална дисфункция.

5.5. Фитостероли: Фукостерол и Соломонстерол А

Стероиди със силно противовъзпалително действие и потискане на имунния отговор могат да бъдат открити в морските гъби. Рецепторите на фарнезоид X и прегнан X са модулирани от стероидни молекули [231]. Агонисти на прегнанови X рецептори демонстрират обещаващи ефекти при понижаване на чревниявъзпалениеи активност на NF-кВ [232]. Фукостеролът, като фитостерол, с разнообразна гама от дейности, включително антиоксидант, противовъзпалително, антихолинестеразно, неврозащита, се извлича от кафяви водорасли. Освен това, той може да инхибира ацетил- и бутирил-холинестеразата (AChE и BChE) и -секретазата (ензим, участващ в производството на A, който е ключов играч при AD) и да намали A-индуцираната невронална смърт [233]. Последните проучвания доказват потенциала на фукостерола да се използва при невродегенеративни заболявания. Въпреки че точният му механизъм е неизвестен. Благодарение на структурата, подобна на холестерол, мишени като вътреклетъчни протеини са достъпни за това съединение и те могат да преминат през клетъчната мембрана. Литературни доказателства показват, че целевите протеини на фукостерола участват във възпалителни пътища като TNF, индуцируем от хипоксия фактор 1-алфа (HIF-1), NF-κB и сигнализиране на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF). NF-κB като транскрипционен фактор участва във възпалителни и имунни отговори и така има основна роля в невродегенеративните заболявания. При изследвания е доказано, че фукостеролът има отслабващ ефект върхувъзпалениеиндуцирани от LPS в RAW 264.7 макрофаги [234]. Хомеостазата на холестерола в мозъка се регулира от LXR, които са ядрени рецептори със способност за усещане на холестерол. След активиране на тези рецептори, те инхибират производството на провъзпалителни цитокини като TNF- и IL-1. Освен че LXR засягат експресията на гени, свързани с липидния метаболизъм, те също блокират възпалителната генна експресия, инициирана от TLR активиране [234].

Пътят на PI3K/Akt успоредно на сигналния път на MAPK модулира растежа и оцеляването на клетката. Тези съединения надолу по веригата като CREB, Bcl-2, каспаза-9, IKK и NF-κB също участват в процесите на оцеляване на клетките. Доказано е, че CREB, който е транскрипционен регулатор, усещащ сигнала нагоре от PI3K/Akt пътя, е бил насочен от фукостерол.

CREB има активност в полза на оцеляването чрез регулиране нагоре на Bcl-2. Холинергичните, допаминергичните и серотонинергичните синапси са силно изобилни при CREB, което води до това, че фукостеролът може да има голям ефект върху растежа, оцеляването и активността на невроните. Съзряването на развиващите се неврони, растежът и оцеляването на зрелите неврони зависят от невротрофиновия сигнален път. Следователно всяка аномалия в този път ще причини невродегенерация. Доказателствата показват, че невротрофин миметиците могат да се използват в терапията на AD. TrkB като рецептор на BDNF е една от мишените на фукостерола, което потвърждава неговата невротрофин миметична активност [234].

1-42-Индуцирана цитотоксичност чрез активиране на TrkB-медиирано ERK1/2 сигнализиране в първичните хипокампални неврони може да бъде инхибирано от фукостерол въз основа на работа, извършена от Oh и колеги в in vitro анализ. Преводът на in vitro резултатите беше направен чрез показване на ефектите на фукостерола върху отслабването на A 1-42-стимулираното умствено увреждане при стареещи плъхове [15]. Молекулярно докинг и изчисляване на енергията на свързване в in silico анализ потвърди силен афинитет на свързване на фукостерол към TrkB, което може да се приеме като допълнително доказателство за BDNF-миметична активност на фукостерол.

Антиоксидантната активност на фукостерола е доказана чрез неговия ефект на повишаване на нивата на антиоксидантни ензими като глутатион пероксидаза (GPX1), SOD, CAT и HO -1 чрез активиране на Nrf2 и in silico данни за свързването на TrkB [235]. Синаптичната пластичност може да се регулира от Ca2 плюс сигнализиране в глутаматергичните синапси. Синаптичните протеини, като GluN2A и AChE, които имат афинитет към фукостерол, са свързани с Ca2 плюс сигнализация, като по този начин влияят върху синаптичната пластичност, която засяга паметта и познанието. Въз основа на горната информация, фукостеролът като GluN2A NMDA рецепторен агонист може да се използва за подобряване на пациенти с AD [234].

Холинергичният дефицит играе роля в патологията на AD. AChE инхибиторът, чрез увеличаване на наличността на ацетилхолин, може да компенсира този дефицит, така че фукостеролът с AChE инхибиращо свойство (потвърдено от открития за молекулярно докингване) може да се използва ефективно при лечението на пациенти с AD [236]. TLR са ключови ролеви играчи на вродения имунитет чрез откриване на молекулярни модели, свързани с патогени. Патогенезата на хронични заболявания, включително невродегенерация, е свързана с неизправност на TLR сигнализирането. Анализ in silico с TLRs като протеинова мишена показа взаимодействие на фукостерола с TLR2 и TLR4, което води до идеята за използването му при невродегенерация, предизвикана от възпаление.

Нивата на антиоксидантна активност на SOD, GPx и CAT са повишени в модели на плъхове, индуцирани от фукостерол [237]. Jung и колеги показаха, че фукостеролът избягва генерирането на ROS в tert-бутил хидропероксид (t-BHP)-индуцирани RAW264.7 макрофаги [238]. Също така, в друго изследване беше направено заключението, че HepG2 клетките са защитени срещу окисляване чрез фукостерол [239] и механизмът, чрез който белодробните епителни клетки са защитени, е повишаването на SOD, CAT и HO-1, и ядрена транслокация на Nrf2 [240]. Гликопротеинът на U. pinnatifid повишава активността на SOD (53,45 процента), а активността на ксантиноксидазата е намалена с 82,05 процента. Diphlorethohydroxycarmalol и 6,60 -bieckol от Ishige okamurae показват антиоксидантна активност и намаляват нивото на ROS в RAW264.7 клетки [131].

По време на последващите проучвания беше наблюдавано, че възпалението, предизвикано от LPS, е отслабено чрез използване на фукостерол в RAW 264.7 макрофаг [112] и алвеоларен макрофаг [241]. LPS- или A-медиирано невровъзпаление в стимулирани микроглиални клетки също беше отслабено от фукостерол. Ecklonia spp. произвежда флоротанини като директор, флорофукофуроекол A [242], флорофукофуроекол B 6,60 -bieckol и 8,80 -bieckol с противовъзпалителни свойства чрез потискане на NF-κB и MAPK пътища [243].

Както бе споменато по-рано, някои други класове морски природни продукти също играят критична роля в модулирането на оста черва-мозък. От тях неоехинулин B, като алкалоид, извлечен от Eurotium sp. SF-5989 морски гъби. по този начин чрез потискане на NF-κB и p38MAPK към инхибиране на невровъзпалението [244].

Като цяло, каротеноидите, полизахаридите, фитостеролите, терпеноидите, фенолните съединения и алкалоидите, извлечени от морски източници, притежават няколко биологични активности и ползи за здравето. Фигура 1 показва химическата структура на гореспоменатите кандидат морски природни продукти, способни да модулират оста черва-мозък към невропротекция.

Те имат потенциала да модулират GM към невропротекция, като по този начин отслабват оста черва-мозък. Таблица 2 показва съединения, произхождащи от морето, както и свързани източници към невропротективни реакции.

Двупосочната връзка между GM и мозъка, както и критичната роля на морските натурални продукти, са показани на Фигура 2. Както е описано, морските натурални продукти модифицират GM към модулиране на критичните нерегулирани възпалителни/апоптотични/оксидативни пътища на стрес при невродегенеративни заболявания , като по този начин разкрива невропротекция.

6. Изводи

В допълнение към ролята на GM в модулирането на дисбиозата, неговата критична роля за предотвратяване/лечение на невродегенеративни заболявания (напр. AD, ASD, ALS, MS и PD), както и свързаните с тях усложнения е неоспорима. Нарастващите доказателства сочат, че оста черва-мозък е възможна ключова цел при отслабването на неврологичните разстройства.

Морските природни продукти са многоцелеви агенти при едновременна модулация на чревни и надчревни разстройства. Съответно, каротеноиди, полизахариди, фитостероли, терпеноиди, фенолни съединения и алкалоиди или чрез индиректна модулация на GM, или чрез директно потискане на невровъзпаление/апоптоза/оксидативен стрес, могат да се считат за потенциална/ефикасна стратегия в борбата с невродегенеративните заболявания. За да направят това, морските природни продукти потенциално намаляват относителното изобилие на вредни ГМ, като същевременно увеличават полезните ГМ към модулиране на възпалителните медиатори (напр. NF-kB, TNF-, ILs, COX-2 и TLRs), апоптозата ( напр. каспаза, Bax/Bcl-2) и оксидативен стрес (напр. ROS, Nrf2, HO-1 и AREs) в червата. Тези съединения също регулират свързани критични пътища в червата, включително PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE и ERK/CREB/MAPK. Като се има предвид двупосочната връзка между червата и мозъка, модулирането на тези медиатори/сигнални медиатори в червата би довело до тяхното регулиране в мозъка към невропротекция.

Друга област на изследване трябва да се съсредоточи върху предклиничните проучвания за разкриване на точната молекулярна комуникация на оста черва-мозък, последвана от добре контролирани клинични изпитвания. Такива проучвания ще помогнат да се изследват по-потенциалните природни продукти, произхождащи от морето, в превенцията, управлението и лечението на оста черва-мозък към невропротекция.