Транслационни доказателства за индуцирана от литий мозъчна пластичност и невропротекция при лечението на невропсихиатрични разстройства

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Стефано Пуглизи-Алегра1 ✉, Стефано Руджиери1 и Франческо Форнай

Все повече доказателства сочат ефикасността на лития (Lit) в невропсихиатрията, сочейки припокриващи се механизми, които се срещат в отделни невронни популации. Всъщност, същият път, в зависимост от това коя верига работи, може да попадне в психиатричните и/или неврологични домейни. Възстановява както невротрансмисията, така и мозъчната структура, разкривайки, че психиатричните и неврологичните разстройства споделят общи дисфункционални молекулярни и морфологични механизми, които могат да включват различни мозъчни вериги, Тук е предоставен преглед относно терапевтичните/неврозащитенефекти на Lit при различни невропсихиатрични разстройства, за да се подчертаят общите молекулярни механизми, чрез които Li произвежда своите стабилизиращи настроението ефекти и до каква степен те се припокриват с пластичността в различни мозъчни вериги. Осветените стабилизиращи настроението ефекти са очевидни при типично биполярно разстройство (BD), характеризиращо се с цикличен ход на мания или хипомания, последван от депресивни епизоди, докато неговата ефикасност е по-слаба в обратния модел. Тук се фокусираме върху невронните адаптации, които могат да лежат в основата на индуцираното от психостимуланти психотично развитие и анализираме, чрез процеса на сенсибилизация, кои характеристики се споделят при BD и други психиатрични разстройства, включително шизофрения. Множеството функции на Li са подчертани тук, за да докажат неговата изключителна фармакология, която може да помогне за изясняване на механизмите му на действие. Те могат да послужат като ръководство към стратегия за множество лекарства. Ние предлагаме, че появата на сенсибилизация в специфичен подтип BD може да предскаже терапевтичната ефикасност на Li. Този модел може да помогне да се заключи в BD кои молекулярни механизми са от значение за терапевтичната ефикасност на Lit.

Цистанче има много добър невропротективен ефект

ВЪВЕДЕНИЕ

Литият (Li plus) остава „златният стандарт“ фармакологичен агент за лечение и предотвратяване на рецидиви както при биполярни разстройства (BDs) тип I, така и тип II. Също така е ефективен при предотвратяване на суицидно поведение по време на голяма депресия. Въпреки силната си ефикасност, през последните години Li plus се прилага все по-рядко поради токсичност и необходимостта от проследяване на серумните концентрации за стриктно поддържане на безопасни терапевтични дози [1–5]. Въпреки това са разработени алтернативни методи за прилагане на ниски, но ефективни терапевтични дози Li plus [6]. Освен ефикасността си при лечение и предотвратяване на симптоми на психиатрични разстройства, Li plus произвежданеврозащитенефекти върху широк спектър от невронни популации, които участват както в поведенческите, така и в двигателните вериги.

Всъщност се обсъждат все повече доказателства, показващи ефикасността на Li plus приневродегенеративниразстройства, сочещи към общи вътреклетъчни механизми, които се срещат в отделни невронни популации. Такъв е случаят с болестта на Алцхаймер (AD), амиотрофична латерална склероза/фронтотемпорална деменция (ALS/FTD) и болестта на Паркинсон (PD) [4, 7].

Познаването на тези механизми може да хвърли светлина върху патогенезата и невропатологията на различни психиатрични и неврологични разстройства. Молекулярните механизми на действие на Li plus включват класически фармакологични мишени, като рецептори на клетъчната повърхност или модулация на невротрансмитери, вторични системи за съобщения, ензимни каскади и транскрипционни фактори [1, 8].

Тук е даден общ преглед относно терапевтичните в/неврозащитенефекти на Li plus при различни невропсихиатрични разстройства, за да се подчертаят общите молекулярни механизми, чрез които Li plus произвежда своите стабилизиращи настроението ефекти и до каква степен това се припокрива сневропротекцияв различни мозъчни вериги. Всъщност подобни клетъчни промени в зависимост от това кои вериги се случват могат да попаднат в психиатричната и/или неврологичната област.

ОБЩ ПРЕГЛЕД НА МОЛЕКУЛАРНИТЕ МЕХАНИЗМИ НА LI plus

Някои ефекти на Li plus са свързани с физико-химичната обратима конкуренция с магнезиевия йон (Mg2 plus) в рамките на специфични каталитични протеинови домени, участващи в фосфорилирането на субстрата. Доказателствата показват способността на Li plus да инхибира Mg2 plus-зависимите ензими чрез изместване на Mg2 plus от неговите места на свързване, като по този начин намалява стабилността и активността на ензима [9]. По този начин фармакологичните действия на Li plus зависят най-вече от реципрочното съотношение Li plus /Mg2 plus [10]. Тези механизми на действие допълват многостранната фармакология на Li plus [11], както и множеството му цели.

Конкуренцията за свързване между Li plus и Mg2 plus в субстратните ензимни места модулира активността на няколко ензима в рамките на вътреклетъчните пътища, участващи в биохимични ефекти, които са от значение както за невропсихиатричните, така иневродегенеративниразстройства. Те включват инозитол монофосфатаза (IMPase), Akt/-арестин-2 и гликоген синтаза киназа-3 (GSK-3). Има

Фиг. 1 Подробен чертеж на фините молекулярни механизми на лития върху специфични клетъчни мишени. Литият инхибира PI цикъла, който се активира след стимулиране на G-свързани невротрансмитерни рецептори (GPCR). PLC медиира хидролизата на фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (PIP2) до диацилглицерол (DAG) и инозитол трифосфат (IP3) на вторичния месинджер, които от своя страна активират низходящи сигнални пътища, включително протеин киназа С (PKC) и IP3 рецептор (IP3R)/ER стрес/отговор на разгънат протеин (UPR). По-подробно, литият инхибира (а) повторното поемане на инозитол (I), както и IMPase и IPPase (b), което води до цялостно изчерпване на IP3 (c). По този начин литият предотвратява увреждане на автофагията и апоптоза, които са свързани с IP3R-свързан ER стрес, масивно освобождаване на Ca2 плюс от ER, анормално UPR, както и натрупването на неправилно нагънати/разгънати протеини и увредени митохондрии (d). Анормалният UPR се състои, например, от регулиране нагоре на TRAF/ JNK и XBP1, което насърчава апоптотични събития, като същевременно нарушава автофагията. В същото време, чрез инхибиране на PKC и GSK3 (e), литият инхибира потенциално вредни ефекти, предизвикани надолу по веригата на тези пътища. Те включват (f) оксидативен стрес, дължащ се на натрупване на реактивни кислородни видове (ROS), изтекли от увредени митохондрии, и регулиране надолу на свързания с ядрения фактор еритроиден фактор 2 (NFE2) фактор 2 (NRF2), който, освен антиоксидантните си ефекти, също е свързан към митофагията и митохондриалния генезис; (g) нарушена транскрипция на невротрофични,неврозащитен, и антиоксидантни гени, като BDNF, VEFG, Bcl-2 и NRF2, който вместо това се възстановява от литий чрез инхибиране на GSK3 и активиране на CREB транскрипционния фактор, поставен след GPCRs; (h) производство на провъзпалителни цитокини, лежащи в основата на активирането на пътя на STAT/интерферон-гама (INF)/ядрен фактор капа-лека верига на активирани В клетки (NF-k); и (i) натрупване на хиперфосфорилиран тау, който е свързан с промени в цитоскелета и нарушение на автофагията.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Изчислено е, че 3000 човешки протеини могат да бъдат повлияни от Li plus [17]. Тази способност да действа върху множество молекули, всяка от които има функционално значение, прави Li plus мощен фармакологичен агент и ценен инструмент в клиничните и предклиничните изследвания.

През последните десетилетия са представени доказателства, показващи, че Li plus инхибира редица фосфатази, като действа като неконкурентен и неконкурентен инхибитор. Въпреки че механизмите на Li plus-индуцирано инхибиране на фосфатаза все още не са напълно разкрити [18, 19], наскоро беше предложено неконкурентно инхибиране на IMPase и инозитол полифосфат 1-фосфатаза (IPPase) [19, 20]. Инхибирането на IMPase и IPPase значително намалява нивата на инозитол трифосфат (IP3), които от своя страна модулират много вътреклетъчни пътища, за които е известно, че са от значение както за невропсихиатрични, така и за дегенеративни разстройства, като автофагия [1].

Редица невротрансмитери, включително допамин (DA), норепинефрин и серотонин, действат чрез G протеин-свързани рецептори. По този начин ефектите на Li plus върху цикъла на инозитола могат да се превърнат в променена рецепторна активност след стимулация с моноамини, което от своя страна може да намали ефикасността на невротрансмитера, като по този начин индуцира синаптична стабилизация [10].

Забележително е, че Li plus също така стимулира генната експресия, включително невротрофичен фактор, получен от мозъка (BDNF) и съдов ендотелен

растежен фактор (VEGF). Съобщава се, че ниските нива на BDNF по време на депресивни и маниакални фази при биполярни пациенти [21] се обръщат от лечението с Li plus. В съответствие с това плазмените нива на Li plus и BDNF са взаимно свързани [22]. Li plus също така регулира възпалителните процеси, като притъпява провъзпалителния отговор. По-конкретно, той намалява индуцираното от липополизахариди възпаление в глиални клетки [23] и намалява производството на интерлевкин-1 бета и фактор на туморна некроза-алфа. Способността на Li plus да модулира възпалението е от значение за неговите фармакологични ефекти, тъй като възпалителните процеси играят решаваща роля както вневродегенерацияи разстройства на настроението [24, 25].

Li plus е насочен към събития, свързани с разгънат протеинов отговор (UPR), като стрес на ендоплазмения ретикулум (ER), екситотоксичност и дисфункция на автофагия или в синапсите, или в клетъчните тела. Очаква се това да предизвика невропластичност, която засяга поведението и двигателната активност, чрез припокриващи се механизми в различни области на мозъка (фиг. 1).

UPR активирането индуцира аутофагия [26, 27], която противодейства на ER стреса чрез разграждането на протеинови агрегати и органели, включително увредени митохондрии, ядрена мембрана и ER. Освен това, Li plus спасява неуспеха на автофагията, който често се съобщава вневродегенеративниразстройства, включително PD, AD, тауопатии, ALS и болест на Huntington [7, 12, 25, 28–42]. По подобен начин често се съобщава, че аутофагията е нерегулирана при редица психиатрични разстройства.

Автофагията е филогенетично запазена еукариотна клетъчна система за изчистване, която играе основна роля в клетъчната хомеостаза [36]. Тя се разграничава в макро-автофагия, микро-автофагия и медиирана от шаперон аутофагия, които всички насърчават лизозомно-зависимото разграждане на субстрата [37]. Автофагията може да бъде предизвикана от редица каскади, сред които тази, контролирана от мишената на бозайниците на рапамицин комплекс1 (mTORC1), играе важна роля. Комплексът mTOR представлява низходящ субстрат на пътя на фосфоинозитид-3 киназа/фосфатаза и тензин хомолог/Akt.

Активирането на 5′ AMP-активирана протеин киназа и инхибирането на GSK3- [8, 41] са други добре известни пътища, контролиращи инициирането на автофагия.

Освен разграждането на окислени/неправилно нагънати протеини и увредени органели, аутофагията модулира ключови клетъчни функции, вариращи от развитието на невралната тръба и синапса до освобождаването на невротрансмитери и синаптичната пластичност, както и невровъзпалението и имунитета [4, 43].

Въпреки че Li plus инхибира GSK-3, което намалява аутофагията чрез mTOR активиране, преобладаващият ефект на Li plus се състои в mTOR-независимо активиране на аутофагия, тъй като Li plus силно инхибира IMPase [7, 44]. В съответствие с това, изчерпването на инозитол има стабилизиращи настроението ефекти [1, 42], докато при тауопатии Li plus може да играе двойна защитна роля чрез инхибиране на GSK-3 [45], произвеждайки силна независима от автофагияневрозащитенефекти и противодействие на натрупването на тау чрез активиране на автофагия ([46], фиг. 1).

Очаква се активирането на автофагията да изчисти увредените митохондрии (митофагия) и чрез съпътстващо увеличаване на митохондриалната генеза, това ускорява митохондриалния оборот, което подобрява митохондриалната функция. Li plus-индуцираните митохондрии и митофагии се срещат както в ендотелните клетки [47], така и по-специално в различни видове неврони [27, 34].

Такъв ефект, който е откровено решаващ приневродегенерация, се отнася и за разстройства на настроението, тъй като се съобщава за митохондриална дисфункция при биполярни пациенти [48, 49].

По този начин, дори като се имат предвид силните терапевтични ефекти върху разстройствата на настроението, вероятно е автофагията да заеме централно място в своето антиманиакално и антидепресивно действие. Това не е изненадващо, като се има предвид, че редица лекарства, предизвикващи автофагия, които са по етикет с други терапевтични показания, притежават стабилизиращи настроението ефекти (т.е. валпроат, рапамицин [46]). По подобен начин, специфичната ефикасност при разстройства на настроението на различни психотропни лекарства може отчасти да е свързана с ефекти, предизвикващи автофагия [50–52].

ЛИТИЕВ ВЪННЕВРОДЕГЕНЕРАТИВЕНИ ПСИХИАТРИЧНИ

ползи от cistanche tubolosa: защита на невроните

РАЗСТРОЙСТВА

Невродегенеративнинарушения: AD и PD и ALS/FTD

Все повече доказателства сочат къмневрозащитенефекти на Li plus . Субекти с BD, прилагани дългосрочно с Li plus, имат по-нисък риск от развитие на деменция, включително AD [53, 54]. Проучване с мета-анализ [55] показва, че лечението с Li plus значително намалява когнитивния спад в сравнение с плацебо, като по този начин показва, че Li plus може да бъде от полза за насърчаване на когнитивните

ефективност при субекти с леко когнитивно увреждане (MCI) и AD.

Li plus може да действа на множество стъпки в рамките на биохимичните каскади, участващи в началото и прогресията на AD (фиг. 1). Например, инхибирането на GSK-3 може да противодейства на патологично повишената ензимна активност, възникваща при пациенти, засегнати от MCI и AD [56]. GSK-3 участва в амилоидогенезата и тау фосфорилирането, които на предклинично ниво се инхибират от приложението на Li плюс [57]. Отново, индуцираната от Li плюс аутофагия може да противодейства на потискането на аутофагията, което се очаква при пациенти с AD поради прогресивно повишаване на активността на mTOR по време на хода на заболяването [35, 58]. Освен това Li plus насърчава синтеза и освобождаването на невротрофични фактори, по-специално BDNF и VEGF, чиято повишена наличност предпазва невроните от невротоксични инсулти, стимулира хипокампалната неврогенеза и повишава синаптичната пластичност [2]. Наистина се съобщава, че полиморфизмите на BDNF намаляват A-свързания когнитивен спад при предклинична AD [59], а BDNF намалява A в мозъка [60]. Въпреки това, краткият полуживот и невъзможността за преминаване през кръвно-мозъчната бариера влошават терапевтичния потенциал на BDNF [61].

Такова ограничение се преодолява от малки молекули като BDNF миметични съединения, които са в състояние да защитят първичните неврони от A-индуцирана токсичност и да насърчат синаптогенезата [62]. Освен това, Li plus е в състояние ефективно да активира молекулярния път, увеличавайки синтеза на BDNF [10] Струва си да се отбележи, че животинските модели играят ключова роля в изследванията на AD, като също така насърчават клинични проучвания при пациенти за оценка на ефикасността на Li plus при контрастиране на A и tau патология [ 63].

ALS е моторно невронно заболяване, принадлежащо към група неврологични разстройства, които селективно засягат моторните неврони, контролиращи волевите мускули на тялото. ALS може да се класифицира като фамилна или спорадична, в зависимост от това дали има или не фамилна анамнеза за заболяването. Въпреки че няма консенсус относно фамилната дефиниция, се счита, че редица гени причиняват заболяването.

През последните две десетилетия се съобщава за подобряване на двигателните симптоми от Li plus. По този начин, в клинично изпитване, лечението с Li plus за 15 месеца е доказано, че е безопасно и значително свързано с по-бавна скорост на прогресиране на заболяването и смърт [28]. Значителна невропротекция, придружена от забавено начало на заболяването и увеличена продължителност на живота, е показана в миши модел G93A [28]. Трябва да се отбележи, че са разработени няколко ALS генетични миши модела [64]. Въпреки че имат огромна полза в предклиничните изследвания, те са частично представителни за патологията и ефикасността на лития в тези модели заслужава да бъде допълнително проучена [65].

Дневните дози Li plus, водещи до плазмени нива, вариращи от {{0}}.4 до 0,8 mM, забавят прогресията на заболяването при малка група пациенти с ALS [28]. Това беше допълнително потвърдено в стратифицирано проучване на пациенти с ALS, носители на UNC13A варианта, където Li plus удвоява времето за оцеляване [29], докато в хетерогенна ALS популация тези защитни ефекти на Li plus са спорни. По този начин е ясно как Li plus засяга множество цели, всички от които е вероятно да допринесат за подобряването на ALS, като аутофагия, която включва Li plus инхибиторно действие върху GSK- 3 и IP3 оборот или потискане на активирането на глиални клетки в гръбначния мозък [4].

Li plus индуцира аутофагия, за да противодейства на ER стреса и променения UPR и спасява неуспех на аутофагия, възникващ както при ALS/FTD, така и при BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Трябва да се отбележи, че UPR маркерите (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 и CHOP) са показали, че предсказват реакцията на Li плюс при биполярни пациенти [70].

Психични разстройства, реагиращи на Li plus, като BD, депресия и тревожност, често могат да предшестват ALS/FTD, а пациентите с психиатрични разстройства, получаващи редовно лечение с Li plus, имат намалено разпространение на ALS и деменция [73].

Това доказателство показва още веднъж тованевродегенеративнизаболяванията и афективните разстройства могат да споделят общи невронни механизми, в които Li plus действа като терапевт, което силно предполага, че тези механизми са от решаващо значение в етиологията.

Ефикасността на Li plus при PD е слабо проучена и резултатите показват, че заслужава значителни клинични изпитвания, за да се установи обещаваща невропротекция, както се предполага от експериментални модели.

При трансгенна мишка с мутант на паркин, ниски дози Li plus предотвратяват двигателно увреждане, както и допаминергична стриатална дегенерация, индуцирана от паркин стриатална астроглиоза и микроглиална активация. Тези резултати допълнително потвърждават Li plus като потенциална терапия за PD [74]. На пръв поглед това може да звучи странно, тъй като се очаква Li plus чрез възпрепятстване на сенсибилизацията, предизвикана от DA [75], да намали ефикасността на дългосрочния L-DOPA отговор, който представлява важна част от L-DOPA симптоматичния ефект. По този начин, асимптоматичното взаимодействие на Li plus с PD може да скрие модифициращия заболяването ефект, произведен от Li plus, действащ върху зависими от аутофагия текущи дегенеративни стъпки [7, 69].

Алфа-синуклеинът, основен субстрат на аутофагията, се натрупва в телата на Lewy, които се намират най-вече в пощадените допаминергични неврони на substantia nigra pars compacta [76], както и в екстра-нигрални невронни популации [77].

Освен това, генетичната аблация на Atg7 специално в DA невроните възпроизвежда напълно PD патология, включително образуването на оцветени с алфа-синуклеин тела на Lewy. Предоставени са доказателства, които сочат ключова роля на аутофагията при свързаните с DA разстройства [78] и Li plus като потенциална терапия за PD [4].

Психични разстройства: BD, голямо депресивно разстройство (MDD) и шизофрения

Съобщава се, че Li plus е ефективен при намаляване на риска от самоубийство както при униполярни, така и при биполярни пациенти [83], като вероятно действа върху GABA [67] за модулиране на агресията и импулсивността [84–86] чрез автофагия [87] .

Li plus не е ефективен при шизофрения, както е документирано в литературата от последните десетилетия (вижте [86] за преглед). Въпреки че Li plus се прилага съвместно със специфични антипсихотици за облекчаване на някои странични ефекти, това не предполага никаква ефикасност на Li plus за лечение на шизофрения [88, 89]. Това може да звучи неочаквано, тъй като шизофренията и BD споделят някои функционални и симптоматични характеристики. Всъщност това несъответствие в терапевтичните методи потвърждава това, което първоначално беше посочено от Emil Kraepelin, който през 1899 г. разграничи "dementia praecox" (наричана по-нататък шизофрения) от "маниакално-депресивна", "маниакално-депресивна лудост" и маниакално-депресивно разстройство, днес наречено BD . Понастоящем такова разграничение се поддържа въпреки някои противоречиви хипотези [90].

Ние не желаем да се занимаваме с такъв нозографски проблем; ние по-скоро искаме да подчертаем как несъответстващите ефекти на Li plus при тези разстройства могат да разчитат на различни молекулярни механизми, действащи при шизофрения в сравнение с BDs, поради различни молекулярни цели

Това е решаващ момент, тъй като шизофренията и BD споделят някои поведенчески промени и невротрансмитерни промени (напр. DA и глутамат). Освен това са показани генетични корелации и общи гени между тези заболявания [91–93].

Тези прилики предполагат, че тези разстройства наистина притежават някои припокриващи се стъпки в техните молекулярни механизми. Обаче простият факт, че Li plus е слабо или неефективен при шизофрения, настоява да се проучи кои Li plus-зависими или Li plus-независими молекулярни пътища съществуват в BDs в сравнение с шизофренията, съответно [94, 95].

Защо тогава Li plus е ефективен при BD и притежава слаба ефикасност, ако има такава, при шизофрения? Ще обсъдим такава разлика, като посочим цикличността на BD в контраст с прогресивния ход на шизофренията.

Важно е да се отбележи, че молекулярните пътища, които са замесени във феномена на сенсибилизация, са от решаващо значение при шизофрения, BD, както и при психотогенните ефекти на злоупотребяващите психостимуланти. Всъщност цикличната природа на BD може да бъде ключова в специфичния модел на сенсибилизация, който се развива при такова разстройство, за разлика от прогресивния курс, който иначе се среща при шизофренията.

Li plus е ефективен при потискане или забавяне на индуцираната от психостимуланти сенсибилизация [96] чрез действие върху някои общи механизми, които също се споделят от шизофренията и BD.

Въпреки че и двете разстройства споделят механизми на сенсибилизация, само BD е чувствителен към Li plus, което остава в търсене на обяснение.

Предполагаме, че процесът на сенсибилизация съществува и при двете разстройства, въпреки че времевият ход на такава сенсибилизация се различава, което обяснява различните резултати от подобна фармакологична манипулация.

Сенсибилизацията е процес, чрез който повтарящото се периодично излагане на даден стимул, като стрес, травма или психостимуланти, води до засилени поведенчески реакции към последващо излагане [97–99].

Предполага се, че наличието на поведенческа сенсибилизация при пациенти с BD обяснява рецидивите и прогресията на поведенческата дисфункция [97, 100].

Ефектите на психостимулаторите са от значение за изучаването на молекулярните механизми, които действат в процеса на сенсибилизация, който се осъществява при психични разстройства и се споделя от шизофренията и BD. Всъщност, когато психостимулантите са хронично злоупотребявани, могат да се появят психотични или маниакални симптоми, което допълнително свидетелства за безразборно припокриване между молекулярните механизми, действащи при тези разстройства.

Ето защо ние се съсредоточаваме тук върху ефектите на психостимулаторите върху невронните адаптации, които са в основата на злоупотребата с наркотици и психотичното развитие, за да подчертаем, чрез процеса на сенсибилизация, кои характеристики се споделят или не между шизофренията и BD.

Li plus, свързана с допамина сенсибилизация и системи за изчистване на клетките

Многократното приложение на амфетамин (AMPH) предизвиква поведенческа сенсибилизация, разкривайки подходящ маниакален предклиничен модел [101–103]. Транслационната валидност на сенсибилизацията към психостимулантен психологически стрес [97, 104–106] също се подкрепя от припокриването на техните невронни ефекти, особено върху допаминергичното предаване. Това може също да обясни защо AMPH предизвиква маниакални симптоми както при здрави доброволци, така и при пациенти с BD [107].

Хроничният кокаин в предклиничния модел предизвиква поведенческа сенсибилизация и намалява нивата на -катенин в префронталния кортекс, амигдалата и дорзалния стриатум. Съответно нивата на активност на GSK-3 в тези области се повишават [108]. Лечението с Li plus спасява нивата на -катенин и блокира индуцираната от кокаин сенсибилизация [108]. Тези резултати са в съответствие с индуцираното от Li plus инхибиране на GSK-3 и последващото повишаване на нивата на -катенин. Въпреки това, контрастиращите резултати показват повишени нива на -катенин в nucleus accumbens, което е паралелно на експресията на кокаинова сенсибилизация, като и двата феномена са спасени от прилагането на Li plus [109, 110], като по този начин създава сценарий, при който ефектите на Li plus изглеждат противоречиви.

Възможната намеса на невротрансмитерите се препоръчва, за да се обяснят тези разлики и ролята на невронните мрежи, в които реципрочните влияния между мозъчните области могат да ги повлияят по различен начин [109].

Метамфетаминът (METH), както и други психостимуланти, обикновено предизвикват психози с положителни симптоми, подобни на тези на шизофренията. Такъв ефект прави употребата/злоупотребата с METH обикновено се счита за експериментален модел на шизофрения. Високият пресинаптичен синтез и освобождаване на DA са характерни за шизофренията [111–113]; по същия начин, психостимулиращите ефекти на METH разчитат на повишен синтез на DA и масивно освобождаване на DA в лимбичните и дорзалните стриатални области, както и на анормална стимулация на постсинаптичните DA рецептори (DARs), главно D1 подтипа (D1Rs) [114, 115]. От друга страна, пациентите с шизофрения са свръхчувствителни и свръхчувствителни към AMPH [98, 111]. METH нарушава регулацията на редица гени на чувствителност към шизофрения, като DISC1, NRG1/ErbB4 и CRMP2, за които е известно, че участват в регулирането на пресинаптичното освобождаване на DA или постсинаптичните D1R-свързани каскади. Трябва да се отбележи, че всички те се събират в mTOR сигнализирането, като по този начин анормалното стимулиране на D1Rs активира значително mTOR, което инхибира механизма за автофагия [116]. Това предполага, че промененият mTOR и нарушените пътища на автофагия представляват общ център между

индуцирана от психостимуланти невропластичност и шизофрения. METH уврежда активността на убиквитин-протеазомната система (UPS),

което до голяма степен зависи от DA [117–122]. протеазома

Фиг. 2 Системи за сенсибилизация, свързана с литий, амфетамин и клетъчно изчистване. Литият инхибира IMPase и IPPase, както и PKC и GSK3, които се задействат след допаминовите GPCR. Това води до намалено производство и фосфо-тау/неправилно нагънати протеини и спасяването на системите за изчистване на клетките, които са нарушени от mTOR хиперактивация, поставена надолу по веригата на D1 DA рецепторите и/или от необичайни количества фосфо-тау. В същото време литият разглобява GSK3- -активиращите протеини -ARR и PP2A от комплекса, който образуват с GPCRs/AKT, като междувременно ги насочва за разграждане от системите за изчистване на клетките. По този начин литият регулира дисбалансите на допамина, които възникват след прием/администриране на психостимуланти, и анормалното активиране на GPCRs и свързаните низходящи сигнални пътища регулира пресинаптичното освобождаване на DA и рецепторите и постсинаптичните DARs. Активирането на DAD2 рецепторен подтип (D2Rs) допринася за експресията на DA-зависими METH-индуцирани промени в поведението също чрез сигнален комплекс, съставен от -arrestin 2 (-arr2), AKT и протеин фосфатаза-2A (PP2A) , който Li plus е директен инхибитор на GSK-3 и също така инхибира активността на GSK-3 в клетката чрез индиректен механизъм, който включва активиране на Akt. Способността на Li plus да прекъсва -arr2-медиираната Akt/GSK- 3 сигнализация допринася за потискане на поведенческите ефекти от подобреното DA предаване (фиг. 2, [123–127]).

D2Rs активират сигнален комплекс, съставен от -arr2, Akt и PP2A, който активира GSK-3 [123–126, 128, 129] и насърчава DA-зависими поведенчески промени, предизвикани от METH. Li plus противодейства на свързаната с DA поведенческа сенсибилизация чрез инхибиране на GSK-3 (фиг. 2, [123–127]). Всички компоненти на комплекса, който активира GSK3, включително -arr2, AKT и PP2A, са UPS субстрати, чието инхибиране, подобно на METH и DA, активира GSK-3, докато, Въз основа на този набор от доказателства, предполагаме, че появата на сенсибилизация в подтип на BD може да има отношение към терапевтичния резултат от Li plus в същия фенотип на BD. Това може да позволи да се заключи кои молекулярни механизми са от значение за терапевтичните ефекти на лития при BD.

Li plus е известен с висока ефективност при BD1 в сравнение с хипоманиакалната фаза, която характеризира разстройството тип 2 (BD2). Въпреки че полезността на такова разграничение между BD1 и BD2 не е единодушно споделена [132], тя представлява важен елемент за разбиране на действието на Li plus, заедно с притъпената ефикасност на Li plus при BD депресия в сравнение с мания.

Доказателствата за терапевтичната ефикасност на Li плюс при BD1 ясно показват, че действието му е тясно свързано с особената характеристика на разстройството, а именно цикличността. Всъщност е легитимно да се заключи, че по време на фазата, в която манията прогресивно нараства („нарастваща мания“), както е изразено чрез поведенчески фенотип, Li plus има нещо като по-висок „афинитет“ [133] към невронни събития, стимулиращи „маниакалното“ покачване."

Факторите, замесени в този афинитет, трябва да се търсят в "динамичния" статус на системите, където редица молекулярни машини биха били "подпалени" до пика. В действителност, синдромът "еволюира" прогресивно към пълното изразяване на маниакалната фаза (фиг. 3). Молекулярните фактори на това "динамично" състояние са сериозен кандидат да разкрият кои механизми позволяват на лития да бъде най-ефективен в тази фаза на BD1.

Както се съобщава по-горе, сенсибилизацията се задвижва от молекулярни пътища, свързани с предаването на DA, което има решаваща роля в BD [134]. Мозъчната DA по време на фазата на „нарастване на манията“ е драматична и предизвиква сенсибилизация, както е ясно посочено от поведенчески, неврални и фармакологични доказателства ([134], за преглед).

Важно е, че сенсибилизацията протича по различен начин при различните разстройства. По този начин, както е видно и от поведенческите промени, при BD1 пикът на манията се достига във времевия ред на седмици. Индуцираната от психостимуланти сенсибилизация попада в подобен (дори по-кратък) времеви прозорец. При шизофренията процесът, наричан още ендогенна сенсибилизация [135], се развива за по-дълъг период.

Cistanche phelypaes

При всяко заболяване могат да се разграничат два етапа по време на прогресирането: единият води до промяна в невронната активност до "пика", докато другият стабилизира стабилно състояние на модифицирана активност, след като пикът премине. Всъщност при BD фазата на мания се възстановява към корекция, която води до последваща фаза (еутимия или депресия). Молекулярните механизми се припокриват най-вече при тези три болестни състояния; въпреки това, тъй като те се случват според различен времеви курс, те вероятно ще включват различни и специфични молекулни пътища. Такава различна прогресия може да обясни условната ефикасност на Li plus въз основа на времевия прозорец, когато се прилага.

Отстрани, нека да разгледаме накратко, че след като маниакалната фаза приключи, някои от молекулярните пътища, участващи в "надигането на мания", също са включени във фазата на депресия [126], вероятно за да уравновесят корекциите на сенсибилизацията чрез обратни механизми. Това може да надвиши необходимата корекция, като по този начин доведе до резултат, който е "обратен" на манията. Може да се предположи, че действието на Li plus върху тези пътища антагонизира депресивното настроение; независимо от това, биологичният субстрат, към който се свързва Li plus, не е достатъчно изобилен, за да позволи стохастичното Li plus свързване да бъде адекватно за кратък интервал от време. Това не би позволило на Li plus да изрази напълно своята фармакологична активност. Тази гледна точка е подкрепена от предклинични доказателства, показващи, че оттеглянето на AMPH след многократно приложение предизвиква поведение, подобно на депресия [99, 136]. Въпреки това, Li plus може да поддържа притъпено депресивно настроение чрез балансиране на невронни механизми, лежащи в основата на мотивационните системи, които се регулират от DA предаване [106, 134, 137].

Тази прогресия ни напомня за едно изречение на уважаван учен от BD, Атанасиос Кукопулос, „Манията е огънят, а депресията – нейната пепел“ [138, 139]. Това води до разглеждане на решаващ ефект от действието на Li plus, а именно способността, след като фазата на мания приключи (коригирана), да се поддържа функционален баланс, който води до "стабилизация".

Важно е да се има предвид, че терапевтичната ефикасност (макар и при значителен процент от пациентите) е релевантна при BD1, в много случаи на психостимулираща сенсибилизация, въпреки че практически липсва в случая на шизофрения, когато ефикасността й е минимална при бързи цикли и при BD2.

Основните разлики в сенсибилизацията между тези разстройства се основават на времевия ход и интензивността (тежестта) на променената биохимия, чувствителността към лекарства и тревожното поведение. Най-ясни разлики във времевия ход се наблюдават между BD1 и

шизофрения, както и между бавно и бързо циклично BD1, докато най-значимата разлика в интензивността на симптомите на маниакалния фенотип е между BD1 и BD2 или „смесени“ състояния [140].

Важно е, че при пациенти с шизофрения се наблюдава значително увеличение на предаването на DA след остро предизвикателство с AMPH в сравнение със здрави контролни субекти. Тези ефекти са очевидни при пациенти в началото на заболяването и които никога преди това не са били изложени на невролептици или при пациенти, преживели епизод на обостряне на заболяването, но не и по време на фаза на ремисия [111]. Това доказателство показва, че хиперактивността на DA присъства при пациенти с шизофрения при появата на симптомите, във фазите на рецидив и, вероятно, по време на продромалния период.

Това предполага, че подчертаната ефикасност на Li плюс при BD1 се дължи на масивно активиране на DA, последваща сенсибилизация и молекулярни механизми, които се активират много повече в сравнение с други разстройства. Молекулярните субстрати, активирани от претоварването на DA, биха могли да предложат Li плюс привилегировано „закачане“, което би довело до ефективно регулаторно действие и на свой ред ефективна терапия.

ДИСКУСИЯ, ОГРАНИЧЕНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЯ

В настоящия ръкопис се фокусирахме върху терапевтичните ефекти на Li plus, за да подчертаем общите механизми на действие при различни невропсихиатрични разстройства. Тези механизми предоставят ценна информация, която помага да се разбере етиологията на разстройствата, в които участват, и насочват към възможни терапевтични разработки. Li plus модулира редица биохимични пътища в мозъка, участващи в невропластичността и неврозащитата.

Ли плюсневрозащитендействието разчита на модулирането на няколко вътреклетъчни пътища, участващи в ER стрес, митохондриална функция, Ca2 плюс токсичност, UPR и автофагия. Ефектите върху машините за автофагия остават ключовите молекулярни механизми за обяснение на защитните ефекти на Li plus заневродегенеративнизаболявания, което показва как Li plus използва подобна молекулярна машина, за да промени хода на различни заболявания, принадлежащи към различни области.

Такива молекулярни машини могат да имат aневрозащитени невротрофично действие върху AD и други дегенеративни деменции. Всъщност, регулирането на активността на GSK-3, което се инхибира от Li plus,

възниква през н.е.

Неуспехът на зависимото от автофагия боравене с неправилно нагънати протеини възпрепятства изчистването на тези субстрати, които се натрупват в клетката. Следователно общата патогенеза в основатаневродегенеративниразстройствата са свързани с инхибиране на аутофагията поради активиране на mTOR. В Li плюс защитни ефекти участват общи механизминевродегенеративниБолест на ALS/FTD, както е показано чрез значително подобрение на двигателната функция чрез лечение с Li plus през последните две десетилетия в клинични и предклинични проучвания.

Свойството на Li plus за модулиране на автофагията предлага потенциални терапевтични стратегии за лечение на невропсихиатрични разстройства и подчертава кръстопът, свързващ автофагията,невродегенеративниразстройства и стабилизиране на настроението (антиманична активност). Забележително е, че молекулярните събития в прогресията на манията засягат невропластичните механизми, замесени в невротрансмисията, както и механизмите наневродегенерация.

Сенсибилизацията е невропластичен процес, който е от решаващо значение в патогенезата на основните афективни разстройства, дори леки разлики в процеса на сенсибилизация между тези разстройства могат да помогнат да се идентифицира защо някои от тях са чувствителни към Li plus, какъвто е случаят с BD1. Сенсибилизацията от психостимуланти се задвижва от молекулярни пътища, свързани с предаването на DA и сочи към редица механизми, включени в психопатологията, повечето от които също са от решаващо значение заневродегенеративниразстройства.

Li plus, както обикновено се признава, има многофункционална сила, в смисъл че засяга различни молекулярни пътища. В случая на маниакалната фаза на BD1, многото пътища и различните механизми, върху които действа Li plus, могат да представляват многофункционален комплекс, насърчаващ неговата активност (фиг. 1).

По време на "надигане на мания", сенсибилизацията на вътреклетъчно ниво набира редица молекулярни пътища, които съответстват на същия брой субстрати, свързващи Li plus.

cistanche ползи за здравето: анти-паркинсонови заболявания

Процесът на сенсибилизация се развива чрез дисрегулация на различни подтипове DAR, главно D1, D2 и D3, на пресинаптично и/или постсинаптично ниво [126], включително участието на DA транспортера. Трябва да се има предвид, че въпреки че мезоакумбените и стриаталните пътища са значително засегнати, кортикалните структури, които регулират субкортикалните области в интегрираните системи, имат фундаментална роля. По този начин, поради сенсибилизация, моноаминергичните системи в медиалния префронтален кортекс претърпяват рецепторни или метаболитни адаптации, които не са успоредни с тези, протичащи в субкортикалните области [105, 106, 132, 141–143]. Следователно, молекулярните пътища, свързани с промени в мрежата, вероятно ще осигурят допълнителни субстрати за ефикасността на Li плюс.

Трябва да се отбележи, че някои очевидни противоречиви действия на Li plus на молекулярни и/или системни нива могат да свидетелстват за едновременна активност върху тези различни системи или подсистеми [14, 144].

Уникалната терапевтична ефикасност на Li plus при мания може също да се основава на способността на йона да действа върху голям брой молекулярни пътища и фактори, регулиращи невротрансмисията [145], невропластичността и невропротекцията. Може да се приеме, че функционалните промени в "надигането на мания" включват молекулярни събития, върху които Li plus се ангажира, за да противодейства на отдалечаването от стационарно състояние (хомеостаза). Трябва да се отбележи, че Li plus е доказано, че е „привлечен“ от мозъчните неврони на пациенти с BD, а не от тези на здрави субекти [133], демонстрирайки „афинитет“ на йона към дисфункционални неврални молекулярни субстрати. Този афинитет може също да бъде модулиран от генетични фактори, които очевидно са замесени в индивидуалните различия в терапевтичната ефикасност. При разстройства с бързи цикли, симптомите на двете състояния за кратки периоди от време изключват цикличност, която характеризира развитието на BD1. Изкушаващо е да се предположи, че по-ниската ефикасност на Li plus при тези разстройства се дължи на липсата на цикличност и по-дълъг период от време и по-интензивни биохимични промени. Това рязко контрастира с това, което се случва в BD1, и се предполага, че предотвратява закачането на значителен субстрат от Li plus за ефективното му терапевтично действие. Множеството функции на Li plus доказват неговата изключителна фармакология, която може да помогне за изясняване на механизмите му на действие. Действията Li plus могат да послужат като ръководство към стратегия с множество лекарства и подобрено развитие на по-ефективен терапевтичен подход.

Нашият възглед не е лишен от ограничения. Разгледахме молекулярни механизми, общи за редица заболявания, подчертавайки тяхната роля вневродегенерацияи неврозащита, насочена към механизма за автофагия като подходящ механизъм за невронна регулация и дисрегулация и в дветеневродегенеративнии психиатрични разстройства. Потенциално ограничение се състои в липсата на задълбочен анализ за това как всички тези механизми водят доневродегенерация, в различни невронни популации в различни области на мозъка. Всъщност рязко изменение на мозъчната тъкан възниква при невродегенеративни разстройства, както и при шизофрения и BD [146].

ползи от cistanche tubolosa: невропротекция

Друго ограничение, присъщо анализирано в предишния текст, е липсата на обширен анализ на различни клетъчни популации, включително различни взаимодействия между невронни мрежи, както и неврони и глия [147, 148] Те включват специфичен анализ на неврони, намиращи се в специфични области на мозъка като част от сложни мрежи, чиито връзки могат да благоприятстват или потискатневродегенеративнипроцеси [131] Подобна липса на диверсифициран анализ може да бъде от решаващо значение, когато се говори за процеса на сенсибилизация, който заема централно място в сценария, предоставен тук. Всъщност, целенасочено и може би по предубеден начин, ние се фокусирахме върху дисрегулацията на DA предаване, което доведе до подчертаване на различни видове DAR, чиято промяна може да доведе до различни ефекти в зависимост от това дали са пресинаптични или постсинаптични. Освен това, допаминергичните неврони получават връзки от редица неврони в реципрочни DA кортикално-субкортикални мрежи, с различни невротрансмитери и невромодулатори, които от своя страна могат да модулират невродегенеративни процеси. Това са само примери, които показват как да разбираме процесите, разгледани тук; необходима е по-широка системна перспектива при хора и предклинични модели, за да се постигнат подходящи транслационни резултати.

Наистина методите за изобразяване и молекулярен анализ могат да улеснят откриването на молекулярни и невроповеденчески биомаркери. От тази гледна точка Li plus се оказва изключителен инструмент за разбиране на патогенните механизми и за разработване на ефективни терапии.

С риск да изглеждаме прекалено „консервативни“, ние потвърждаваме отново уникалността на Li plus както като терапевтичен агент, така и като изключителен инструмент в невронаучните изследвания. Това се основава точно на способността му да насърчава, в същото време, невротрансмисия и неврозащита. Тези свойства също разкриват, че психиатричните и неврологичните разстройства споделят общи дисфункционални молекулярни механизми, които могат да бъдат еднакво облекчени както по отношение на симптоматичното излекуване, така и на събитията, модифициращи заболяването.