Част 2: Каква е ролята на BDNF при експериментално и клинично травматично мозъчно увреждане?

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Моля, щракнете тук за част 1

3.5.2. Диета

Общо 15 проучвания изследват различни диетични ефекти върхутравматиченмозъкнараняванев животински модели. Това включва лечение с астаксантин (лекарство, получено от морски дарове с антиоксидантни ефекти) [77], боровинка [51], калорийно ограничение [94], маслен екстракт от целина [82], куркумин [53,61], етанол [95] , Immunocal (богата на цистеин протеинова добавка) [96], процианид [65], резолвин [97], трелахоза [98], витамин Е [60] и лечение с nx3 мастни киселини [55,99] или дефицит на nx3 мастни киселини [ 54].

Чандрасекар и др. изследваха ефекта от остра интоксикация с етанол във връзка с травма и установиха, че травмата повишава BDNF иРНК в хипокампусите двустранно на 1 и 3 часа след травмата в сравнение с фалшивата и че TBI-индуцираното регулиране нагоре на BDNF е значително намалено от предварително третиране с етанол [95] .

Ren и др. изследва Resolvin, докозахексаенова (DHA) есенциална n{0}} дериват на мастна киселина. Проучването изследва експресията на BDNF протеин в хипокампуса при 7 DPI и също така установи, че TBI индуцира експресията на BDNF протеин и че Resolvin D1 допълнително повишава експресията на BDNF и подобрява когнитивните ефекти на TBI при тестове за кондициониране на страх и ходене по лъч [97].

Agrawal и др. установи, че FPI намалява експресията на BDNF протеин във фронталния кортекс при 7 DPI, специално при животни, изложени на дефицит на nx3 мастна киселина, но че предварителното третиране с nx3 мастна киселина предотвратява това. Те също така показват, че n-3 групи, третирани с мастни киселини, прекарват повече време в отворените ръце на издигнатия плюс-лабиринт, което показва намалена тревожност [99]. Джи и др. показаха, че лечението с астаксантин подобрява експресията на BDNF протеин при 7 DPI в ипсилатералния кортекс, както и по-бързо възстановяване на NSS и подобрена производителност при ротародния тест [77]. Кришна и др. установиха, че добавките с боровинки увеличават експресията на BDNF протеин в ипсилатералния хипокампус при 14 DPI, както и подобряват представянето в лабиринта на Barnes, но в повдигнатия плюс-лабиринт не се наблюдава значителна промяна нито в групите с травма, нито в групите за лечение [51]. Wu и др. изследва ипсилатералния хипокампус при 4 DPI и установи, че диетичният куркумин подобрява експресията на BDNF протеин след травма, както и представянето в MWM [53]. Освен това по-късно те показаха, че диетичният куркумин също подобрява експресията на BDNF протеин при 8 DPI и подобрява резултата при ходене по лъч [61]. Ignowski и др. установи, че лечението с Imunocal повишава експресията на BDNF протеин като цяломозъклизат при 3 DPI, а също и подобрени резултати при ходене с лъч, ротарод и лабиринтни тестове на Barnes [96]. Процианидините са изследвани от Mao et al. които откриха, че лечението повишава експресията на BDNF протеин при 14 DPI в ипсилатералния хипокампус и подобрява ефективността на MWM [65]. И накрая, Aiguo et al. установиха, че лечението с витамин Е повишава експресията на BDNF протеин 1 седмица след травма в ипсилатералния хипокампус и подобрява резултата, както е тествано от MWM [60]. В обобщение, няколко диетични лечения изглежда оказват влияние върху експресията на BDNF и има връзка между повишената експресия на BDNF и подобрения резултат.

Цистанче има много добър невропротективен ефект

3.5.3. Лечение със стволови клетки

В прегледания материал 9 проучвания изследват лечението със стволови клетки и техния ефект върху експресията на BDNF след TBI. Махмуд и др. изследва интравенозно лечение със стромални клетки от костен мозък, маркирани с бромодеоксиуридин (BrdU). Те откриха увеличени BrdU-позитивни клетки в перилезионалните региони, което показва миграцията на стромалните клетки на костния мозък (MSCs). Освен това те установиха, че лечението с MSC значително повишава BDNF при 8 DPI, но не и при 2 или 5 DPI в сравнение с носителя. Накрая те установиха, че групата, лекувана с MSC, има подобрени резултати в mNSS и rotarod в сравнение с контролните групи [100]. Махмуд и др. също изследва дългосрочно възстановяване (90 DPI) и различни дози лечение с интравенозни стромални стволови клетки от костен мозък (BMSCs). Те установиха, че по-високи дози BMSC (4 × 106 и 8 × 106) значително повишават нивата на BDNF-протеин в сравнение с ниската доза (2 × 106) и носителя. Те също така установиха, че високите и междинните дози (4 × 106 и 8 × 106) подобряват NSS в сравнение с ниските и третирани с носител групи. И накрая, те откриха зависимо от дозата увеличение на перилезионалната експресия на GFAP [101]. Feng и др. изследва BMSC за интравенозно приложение и установява, че третирани с BMSC животни са увеличили значително броя на клетките, експресиращи определящ пола регион Y (SRY), съвместно белязан или с неврален ядрен антиген (NeuN), или с глиален фибриларен киселинен протеин (GFAP) в ипсилатералния кортекс на плъхове в сравнение с животни, третирани с носител, което показва, че BMSCs са мигрирали към увредената област и са се диференцирали къмневронии астроцити. Освен това те откриха, че TBI сам по себе си няма ефект върху експресията на BDNF протеин при 14 DPI в ипсилатералната кора, но че лечението с BMSC значително повишава експресията на BDNF протеин в сравнение както с фалшивите групи, така и с групите с травми [81]. Deng и др. изследва взаимодействието между лечението с BMSC и фактора, получен от стромални клетки-1 (SDF-1), който е хемокин, участващ в миграцията и оцеляването на стволовите клетки. По-конкретно, те изследваха посттравматично микроинжектиране на BMSCs, култивирани в разтвори със и без SDF-1. Те установиха, че броят на BDNF-позитивните клетки се увеличава в групата, третирана с BMSC, и допълнително се увеличава в групата, лекувана с BMSC, култивирани с SDF-1. Освен това, те откриха, че групата BMSC плюс SDF-1 има по-добър резултат при NSS и MWM тестове в сравнение както с BMSC без SDF-1, така и с групите превозни средства [102].

Ким и др. установиха, че протеинът BDNF се увеличава в ипсилатералната хемисфера при 2 DPI, но не откриха значителна промяна в експресията при 8, 15 или 29 DPI в групите с TBI в сравнение с фалшивите. Те също така установиха, че интравенозното лечение с човешки мезенхимни стволови клетки (hMSCs) допълнително повишава експресията на BDNF на ден 2, но няма значителен ефект на другите дати след нараняване. Въпреки че миграцията на hMSC към увредената зона беше потвърдена чрез оцветяване на антитела срещу човешки ядра при 2 DPI, увеличението беше преходно и беше установено, че намалява при 15 DPI. Освен това, има само малко увеличение на NeuN или GFAP положителните клетки. И накрая, те откриха, че hMSCs подобряват резултатите при тестовете с ротарод и mNSS в сравнение с групата с TBI, лекувана с носител [103]. Qi и др. изследва мезенхимни стволови клетки от пъпна връв (UC-MSCs), трансплантирани в перилезионалната област и установи, че UC-MSCs повишават експресията на BDNF протеин на 2, 3 и 4 седмици, но не и на 1 седмица, след нараняване в сравнение с TBI, третиран с носител. Освен това те откриха, че групата, третирана с UC-MSC, има увеличен брой GFAP-положителни клетки, както и подобрени резултати в NSS в сравнение с носителите [104]. Wang и др. установиха, че интравентрикуларната трансплантация на UC-MSC значително увеличава броя на BDNF-позитивните и GFAP-позитивните клетки в сравнение с контролната група. Освен това те установиха, че групата, лекувана с UC-MSC, има по-ниски резултати в NSS в сравнение с контролата [105].

Невропротективни ефекти на екстракт от цистанче

Cheng и др. изследва Wharton's Jelly, което е матрица от пъпна връв, включваща човешки мезенхимни стволови клетки от пъпна връв. Те не откриха значителна промяна в експресията на BDNF протеин в ипсилатералния кортекс при 14 DPI при фалшиви в сравнение с групите с травми, но че както BDNF протеинът, така и иРНК бяха значително по-високи в групата с TBI, която получи трансплантация на Wharton's Jelly в перилезионната област в сравнение с носителя третирани плъхове [72]. Xiong и др. установиха, че травмата намалява експресията на BDNF протеин в ипсилатералния кортекс при 7 DPI. Те изследваха невронни стволови клетки (NSC) от неонатални хипокампи, инкубирани заневросфераобразуване, както иневросфериполучени от BDNF нокдаун мишки. Те откриха, че трансплантацията на NSCs в перилезионния регион обръща намаляването на нивата на BDNF протеин и че нокдаунът на BDNFневросферипроизвежда по-малко BDNF и синаптофизин. В допълнение към това те откриха, че третираните с NSC мишки са намалили NSS в сравнение с мишките, лекувани с BDNF-KD NSCs, както и с групата, третирана с носител TBI. Групата, третирана с NSC, също има подобрени резултати в теста с въртяща се пръчка в сравнение с групата, третирана с носител, TBI. В заключение, те откриха, че трансплантацията на NSCs повишава експресията на BDNF и подобрява резултата при NSS и ротарод тестове чрез BDNF-активиране [79].

В обобщение, всички прегледани проучвания, изследващи лечението със стволови клетки, установиха, че няколко вида стволови клетки повишават експресията на BDNF. Пет от девет проучвания не включват фиктивна група, отделна от превозно средство или травма. Що се отнася до функционалните резултати, двете проучвания, изследващи трансплантацията на стволови клетки от пъпна връв, заедно с проучването, изследващо трансплантацията на Wharton's Jelly, установиха подобрениеневрологичниоценки на тежестта в групите на лечение в сравнение с носителя [72,104,105]. Проучването, изследващо желето на Wharton, също установи, че третираните плъхове са прекарали повече време в правилния квадрант и са имали по-кратка латентност, за да намерят платформата в MWM, както и са прекарали значително повече време в изследване на новия обект в теста за разпознаване на нов обект. Това показва, че трансплантацията на Wharton Jelly подобрява паметта за пространствено разпознаване и разпознаване на обекти след TBI при плъхове. Трите проучвания, изследващи лечението на стромата на костния мозък, откриват подобрена NSS в групите на лечение в сравнение с групите с носители, а две от тях също откриват подобрени двигателни дефицити при ротародния тест при групи, третирани със стволови клетки, получени от костен мозък, в сравнение с контролата [81,100,101]. Стволовите клетки от костен мозък също подобряват резултатите както при по-кратки времена на латентност на бягство, така и при редица пресичания на платформи в сравнение с контролата в MWM, което показва подобрена пространствена памет [102]. В проучването, изследващо трансплантацията на човешки мезенхимни стволови клетки, те откриха подобрени резултати при NSS и ротарод тестове в третираните групи в сравнение с контролата [103]. И накрая, проучването, изследващо невралните стволови клетки, установи, че третираните групи са подобрили резултата от NSS, както и двигателната функция при ротародния тест след травма [79].

Cistanche антипаркинсонови заболявания

3.5.4. Лечение на пътя на BDNF

Броят на проучванията, изследващи директната намеса на пътя на BDNF при TBI, е малък и този преглед включва четири проучвания. Сен и др. установяват, че TBI намалява експресията на BDNF протеин в ипсилатералния кортекс 21 дни след нараняването. Освен това, те изследват киназата на ендоплазмения ретикулум, подобна на протеин киназа (PERK), киназа в ендоплазмения ретикулум, активирана от стрес като TBI, която медиира инхибирането на транслацията надолу по веригата. Предишни проучвания са установили, че фосфорилирането на PERK води до повишено активиране на CREB и по този начин понижаване на BDNF. Те установиха, че PERK антагонистът GSK2656157 повишава експресията на BDNF и подобрява когнитивното представяне в теста Morris Water Maze. Това показва, че инхибирането на този път повишава експресията на BDNF протеин, което може да допринесе за подобрената производителност в MWM [83]. Alders и др. и Yin et al. изследва BDNF, слят с колаген-свързващ домейн, и експресията на BDNF в ипсилатералния кортекс на 28 дни след нараняване и установи, че BDNF е най-висок при мишките, третирани с BDNF, слят с колаген-свързващия домен, последвани от животни, третирани само с BDNF последвано от TBI. Те не откриха значителна разлика в експресията на BDNF между фалшиви животни и увредени мишки [57, 86].

BDNF има кратък полуживот и нисък кръвен мозък пропускливостта на бариерата и една група използва наночастици, покрити с повърхностно активно вещество, полоксамер 188 (PX), за да увеличи концентрацията на BDNF в целевите области. Те откриха, че TBI повишава експресията на BDNF протеин в ипсилатералните и контралатералните хемисфери 4 часа след нараняване. Освен това, експресията на BDNF се увеличава ипсилатерално при животни, третирани с BDNF заедно с наночастици със и без PX в сравнение с носител и BDNF без групи за третиране с наночастици. Контралатерално експресията на BDNF се повишава само в групата, лекувана с BDNF заедно с комбинацията от наночастици и PX. При функционалните оценки те откриха спонтанно подобрение на NSS на дни 1 до 6, без разлика между групите. Въпреки това, на ден 7 имаше значително подобрение на NSS в групата, лекувана с BDNF заедно с наночастици и PX група в сравнение с другите групи на лечение. В теста за пасивно избягване, фиктивната група и групата, лекувана с BDNF заедно с наночастици и PX, превъзхождат другите групи, които не се представят по-добре от нетретираните животни [106].

3.5.5. 7,8-DHF & EVT901

Наскоро синтетичният флавоноид 7,8-дихидроксифлавон (7,8-DHF) беше открит след скрининг за малки молекули, които биха могли селективно да активират BDNF рецептора TrkB. Това означава, че 7,8-DHF може да причини подобни ефекти като BDNF вмозък, и да бъде по-терапевтично полезен поради по-доброто си усвояване и способността да преминава през кръвта-мозъка бариера. 7,8-DHF показа способност да насърчава растежа на тези дендрити в синапси, за да помогне за възстановяване на комуникацията междуневронив животински модели на когнитивен упадък.

В експериментален TBI модел прилагането на 7,8-DHF преди нараняване намалява клетъчната смърт наневронив хипокампуса. Намалена клетъчна некроза и апоптоза също могат да се наблюдават при прилагане на (7,8-DHF) след симулирана TBI при възрастни мишки [107]. Наскоро 7,8-терапията с DHF беше комбинирана с упражнения след нараняване при плъхове и показа, че насърчава повишени нива на клетъчен метаболизъм, синаптична пластичност и повишенамозъкфункция на веригата [108].

Освен това, наскоро беше идентифициран селективен антагонист на p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 инхибира p75NTR in vitro, като същевременно увеличава фосфорилирането на TrkA, блокира апоптозата и увеличава невритния растеж вневробластомклетки. Освен това, лечението с EVT901 при плъхове, изложени на TBI, намаляваневроналнасмърт в хипокампуса и таламуса, намалява дългосрочните когнитивни дефицити и намалява появата на посттравматична припадъчна активност.

Тези две новооткрити лекарства не показват вреден ефект при животински модели и предлагат обещаваща възможност за допълващо фармакологично лечение на TBI.

екстракт от цистанче

3.6. BDNF при трансгенни животни

Експресията на BDNF в трансгенни животни след TBI е нова област и ние сме включили общо три проучвания. Резултатите от тези изследвания естествено се различават от тези на нетрансгенни животни и поради това резултатите и методите на тези изследвания не са включени в предишните графики.

Giarratana и др. изследва Val66Met-трансгенни мишки (Met plus) и използва повторен лек модел на TBI, използвайки модел на латерално перкусионно нараняване с течност. Giarratana и др. установиха, че общият BDNF протеин е намален в Met плюс увредени животни в ипсилатералния кортекс при 21 DPI, но този про/зрял-BDNF протеин е увеличен в ипсилатералния хипокампус при 1 DPI в сравнение с Met-. Освен това, те откриха, че животните с Met plus имат по-голям обем на възпаление в сравнение с Val66Val при 21 DPI и че животните с Met плюс имат повишено активиране на микроглията както в хипокампалните, така и в кортикалните тъкани както при 1, така и при 21 DPI. Met plus също имат повишено активиране на Caspase-3 plus клетки (маркер за апоптоза) в сравнение с Met- при 1 DPI и имат повишени нива на FluorojadeC plus клетки (маркер заневродегенерация) в сравнение с Met- при 1 и 21 DPI. И накрая, те също установиха, че увредените с Val66Met животни имат увеличен брой фосфорилирани тау плюс клетки (маркер заневродегенеративнипатология) в сравнение с Met- при 1 и 21 DPI и увеличен брой GFAP плюс клетки в ипсилатералния кортекс при Met plus в сравнение с Met- при 21 DPI, но не и 1 DPI, което показва повишено активиране на астроцитите и риск от глиални белези [ 110].

Гао и др. използва cre/flox условен нокаут (KO) на BDNF, който позволява специфично за мястото нокаут на BDNF в гранулатаневронина dentate gyrus на хипокампуса. При контролните животни с флокс/флокс те установиха, че TBI повишава експресията на BDNF протеин в хипокампуса. При кондиционалните KO животни те откриват значително намалени нива на BDNF в зъбния гирус при фалшиво третирани животни и че TBI повишава нивата на BDNF протеин в зъбния гирус на KO мишки в по-малка степен от увеличаването на флокс/флокс контрол животни. Освен това, те откриха значително увеличен брой FJB плюс -клетки в KO животни в сравнение с наранени флокс/флокс контролни животни, което показва, че условното нокаутиране на BDNF води до повишена клетъчна смърт в зъбния гирус след травма. Нещо повече, те показаха, че увреждането на TBI значително предизвиква новороденоневронсмърт 24 часа след умерено TBI нараняване и че BDNF условната KO допълнително увеличава невронната смърт на новороденото в зъбния гирус [111].

Cheng и др. изследвани животни с тромбоспондин-1 (TSP-1) KO след контролирано кортикално увреждане. TSP-1 е извънклетъчен матричен протеин, секретиран от астроцитите вмозъки се свързва с няколко церебрални патологии. Чанг и др. установиха, че при животни от див тип (WT), TSP-1 се увеличава в ипсилатералния кортекс на 6 часа до 3 дни, след което се връща към нормалните нива. Изследвайки връзката с експресията на BDNF, те откриха, че TBI повишава експресията на BDNF протеин както в контра-, така и в ипсилатералния кортекс при WT на 21 дни след травмата. Въпреки това, при TSP-1 KO BDNF се увеличава само в ипсилатералния кортекс, а не в контралатералния кортекс. Това може да подскаже за резистентност на BDNF, свързана с изчерпването на гена TSP-1. Нещо повече, те откриха, че измерването на синаптофизин (маркер за количествено определяне на синапса) не показва разлика между KO и WT групите преди TBI, но че TBI по подобен начин значително намалява синаптофизина в контралатералния кортекс в сравнение с фалшивата и WT. Няма значителна разлика в експресията на синаптофизин в ипсилатералния кортекс между групите. Освен това, TBI увеличава екстравазацията в ипсилатералното полукълбо, което е значително раздразнено при TSP-1 KO мишки в сравнение с WT. Във функционалните тестове, TSP-1 KO значително влоши представянето при NSS в сравнение с WT след TBI, което показва по-лош отговор на моторния сензор. Тестът за захващане на телта и ъгловият тест не се различаваха значително в групите KO и WT и се върнаха към нормалното при 10 DPI. В MWM мишките TSP-1 KO имаха увеличена латентност за намиране на платформата в сравнение с WT, но нямаше значителна разлика във времето за влизане или целевия квадрант. TSP-1 KO може да влоши възстановяването на пространствената памет след TBI [112].

Ползи от екстракта от цистанче: предпазва невроните и предотвратява клетъчната апоптоза

Дискусия

Разгледаният материал е много разнороден по отношение на изследванотомозъкрегиони, времеви анализ на BDNF-експресия след нараняване, вид модел на травма и функционални тестове, както и дали е представена или докладвана фиктивна група. Има спешна нужда от стандартизиране на експерименталния дизайн, за да се осигурят по-възпроизводими резултати и солидни заключения. Въпреки това, има общ модел на преходно повишена експресия на BDNF-mRNA през първия ден след травмата в ипсилатералния хипокампус, последван от ипсилатерално намаление и контралатерално увеличение. По подобен начин, в ипсилатералния кортекс, BDNF-mRNA се увеличава на първия ден след травмата, последвано от тенденция на намалена експресия.

По отношение на изследванията върху хора има подобна нужда от стандартизация и по-големи кохорти. Като цяло проучванията са малки, повечето имат изследвана популация<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Човешки индуцирани плурипотентни модели на стволови клетки в TBI изследвания

Както беше описано по-горе, TBI е хетерогенно и сложно състояние, включващо множество типове клетки на ЦНС. Клетъчните взаимодействия и субклетъчните процеси следват времеви и пространствени модели, които варират между засегнатите индивиди и между различните наранявания. Съответно, експерименталната TBI обикновено се изследва с помощта на in vivo модели, обикновено гризачи, рекапитулиращи много от гореспоменатите характеристики. Въпреки това, някои аспекти на TBI, като приноса на клетъчно-автономни спрямо неклетъчно-автономни фактори, също могат да бъдат изследвани in vitro, което позволява по-механистични изследвания на изолирани процеси. В допълнение, недостатък на настоящите in vivo модели са възможните разлики между човешки и животински клетки по отношение на генната и протеиновата експресия или реакцията на фармакологични интервенции. Тези разлики може да са в основата на някои от трудностите при превеждането на резултатите от основните изследвания в клинични приложения.

4.2. Потенциални предимства с iPSC-модели

В съответствие с литературата предлагаме използването на in vitro моделиневроналнаклетъчни типове, диференцирани от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) от човешки субекти, могат да се използват като допълнителен модел, например за изследване на взаимодействията между клетките, дифузно увреждане на аксона (DAI),невровъзпаление, и прожекцията наневрозащитенлекарства [113–115]. Предимствата при използването на базирани на iPSC модели включват, че не са необходими експериментални животни; влиянието на генетичните вариации може да се изследва на клетъчно ниво; способност за изучаване на човеканеврони, които не са достъпни при живи пациенти; и че фармакодинамичните и фармакокинетичните свойства на потенциалните лекарства могат да бъдат определени в целевите типове човешки клетки. Освен това, субпопулации наневронии глиалните клетки, представляващи интерес, могат да бъдат изследвани индивидуално или в съвместни култури.

По-усъвършенстваните модели включват използването намозъкорганоиди, получени от iPSCs, които по-добре приличат на триизмерната среда вмозъки позволяват по-сложни анализи [116,117], но водят до предизвикателства по отношение на събирането и анализа на данни. Трябва да се отбележи, че тези модели могат също да рекапитулират неостри аспекти на TBI, включително агрегация на хиперфосфорилиран тау и катран ДНК-свързващ протеин 43 (TDP43) [117], който е свързан сневродегенеративнипроцеси като хронична травматична енцефалопатия (CTE).

4.3. Проучване на въздействието на полиморфизма на BDNF Val66met

Предлагаме проучвания на iPSC, получениневронии глия от пациенти с TBI с BDNF val66met полиморфизми могат да дадат указания за това как тази генетична вариация влияе, например, на секрецията и сигнализирането на BDNF, синаптичната пластичност иневроналнаи глиален отговор на нараняване. Освен това, такъв модел би бил много подходящ за фармакодинамични и фармакокинетични изследвания на ефектите на двата потенциаланеврозащитенсъединения 7, 8-DHF и EVT901.

Въпреки това, тъй като полиморфизмът val66met е свързан с различниневрологично развитиеиневродегенеративниразстройства [118,119], ние, следователно, предлагаме, че откриването на фенотипове, свързани с TBI, изисква предимно комбинация с установен in vitro модел за TBI, като надраскване, взрив, фокусиран ултразвук с висок интензитет, хипоксия или наранявания при разтягане [113,117].

4.4. Съображения относно превода на хора

Трябва да се има предвид, че монументалният скок от пациент към клетки в чиния може да доведе до фини, изкуствени или клинично неуместни фенотипове [113]. Следователно, когато се проектира такова изследване, хипотезата трябва да бъде ясно дефинирана и базирана на съществуващите знания, вместо да бъде метод за скрининг на клетъчни фенотипове.

Освен това трябва да се има предвид, че единичните нуклеотидни полиморфизми (SNP) често водят до фини и многофакторни фенотипове, които могат да включват "множество удари" при пациенти. Някои фенотипове, свързани с SNP, следователно може да не се проявят in vitro.

Тъй като iPS клетките, получени от хора, са генетично хетерогенни, фенотипните разлики между линията на пациента и контролната линия може да се дължат на други фактори, различни от тези, предназначени за изследване. Един подход за преодоляване на този проблем може да бъде използването на множество контролни линии, но като доказателство за концепцията, човек би модифицирал генетичната вариация в линията на пациента, която представлява интерес, като използва целева генна корекция, за да създаде изогенна контролна линия.

В обобщение, базираните на iPSC TBI модели могат да бъдат полезни в проучванията за това как генетичните вариации в гена BDNF влияятневроналнаи глиална функция, и за оценка на нови кандидати за лекарства, но трябва да се използва разумно, за да се генерира клинично значим резултат.

4.5. Лечение на TBI и бъдещи изследвания

По отношение на лечението натравматиченмозъкнараняване, няколко от проучванията показаха обещаващи резултати и има доказателства за положителна корелация между повишената експресия на BDNF и подобрения функционален резултат, поне при проучвания върху животни. Това е особено ясно в случаите, когато положителните ефекти от лечението са били отменени от антагонист на BDNF, но за съжаление това не се използва често в прегледания материал.

полза от екстракт от цистанче: предотвратява цереброваскуларни заболявания

Заключение

Травматиченмозъкнараняването е глобален здравен проблем с потенциално опустошителни последствия за целия живот на отделния пациент. Както нараняването, така и рехабилитацията са много сложни и са необходими повече изследвания, за да се разберат патологичните механизми и да се осигурят нови възможности за лечение на първичното нараняване. Лечението на пътя на BDNF може да осигури нова възможност за лечение за подобряване на функционалните резултати. Въпреки че потенциалът за лечение със самата BDNF-молекула е ограничен поради ниската пропускливост на кръвта-мозък бариера и кратък полуживот, вариант може да бъде лечение с TrkB-агонист, като 7, 8-дихидроксифлавон.

Авторски принос:DG, AK, ST и ER са написали ръкописа. DG създаде фигурите. ER осигури концептуализация, надзор и ревизия. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Елхам Ростами е клиничен сътрудник на Wallenberg, подкрепян от SciLife, Шведското дружество за медицински изследвания.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни:Не е приложимо.

Конфликт на интереси:Авторите декларират липса на конфликт на интереси.