Част 3: Актеозидът противодейства на индуцираните от интерлевкин-1 -катаболни процеси чрез модулиране на митоген-активирани протеин кинази и NFκB клетъчния сигнален път

Актеозидът противодейства на предизвиканите от интерлевкин-1 -катаболни процеси чрез модулиране на митоген-активираните протеин кинази и NFκB клетъчния сигнален път

HyangI Lim, 1 Do Kyung Kim, 1 Tae-Hyeon Kim, 1 Kyeong-Rok Kang, 1 Jeong-Yeon Seo, 1,2 Seung Sik Cho, 3 Younghee Yun, 4,5 Ye-yong Choi, 4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh, 6 Deuk-Sil Oh, 6 Hong-Sung Chun, 2 и Jae-Sung Kim 1

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1 Институт по дентална наука, Университет Чосун, Куанджу 61452, Република Корея

2 Департамента по биомедицински науки, Chosun University, Gwangju 61452, Република Корея

3 Департамент по биомедицина, здравеопазване и конвергентни науки за живота, BK21 Four, Колеж по фармация, Национален университет Мокпо,

Jeonnam 58554, Република Корея

4 Медицински институт Chung-Yeon, Gwangju 61949, Република Корея

5 Институт за изследване и развитие, CY Pharma Co., Сеул 06224, Република Корея

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Република Корея

Кореспонденцията трябва да бъде адресирана до Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Получено на 2 юли 2020 г.; Ревизиран на 15 февруари 2021 г.; Приет на 6 март 2021 г.; Публикувано на 25 март 2021 г

Академичен редактор: Joël R. Drevet

Авторско право © 2021 HyangI Lim и др. Това е статия с отворен достъп, разпространявана под CreativeCommonsAttributionLicense,

което позволява неограничено използване, разпространение и възпроизвеждане във всеки носител, при условие че оригиналното произведение е правилно цитирано.

Остеоартритът (ОА) е най-честата дегенеративна ставна болест с хронична ставна болка, причинена от прогресивна дегенерация на ставния хрущял в синовиалните стави.Актеозид, кафеоилфенилетаноиден гликозид, има различни биологични активности като антимикробно, противовъзпалително, противораково, антиоксидантно, цитопротективно и невропротективно действие. Освен това, перорално приложение наактеозидпри високи дози не предизвиква генотоксичност. Следователно, целта на настоящото изследване е да се проверят антикатаболните ефекти наактеозидсрещу остеоартрит и неговия антикатаболен сигнален път.Актеозидне намалява жизнеспособността на миши фибробластни L929 клетки, използвани като нормални клетки и първични хондроцити на плъх.Актеозидпротиводейства на индуцираната от IL-1 -загуба на протеогликан в хондроцитите и ставния хрущял чрез потискане на експресията и активирането на ензими, разграждащи хрущяла, като матриксна металопротеиназа- (MMP-) 13, MMP-1 и MMP{{ 6}}. Освен това актеозидът потиска експресията на възпалителни медиатори като индуцируема азотен оксид синтаза, циклооксигеназа-2, азотен оксид и простагландин Е2 в първичните хондроцити на плъхове, третирани с IL-1. Впоследствие експресията на провъзпалителни цитокини е намалена от актеозид в първичните хондроцити на плъхове, третирани с IL-1. Освен това, актеозидът потиска не само фосфорилирането на митоген-активирани протеин кинази в първични хондроцити на плъх, третирани с IL-1, но също и транслокацията на NFκB от цитозола към ядрото чрез потискане на неговото фосфорилиране. Перорално приложение на 5 и 10 mg/kgактеозидатенюира прогресивната дегенерация на ставния хрущял в остеоартритния миши модел, генериран от дестабилизиране на медиалния менискус. Нашите открития показват, че актеозидът е обещаващ потенциален антикатаболен агент или добавка за намаляване или предотвратяване на прогресивна дегенерация на ставния хрущял.

Моля, щракнете тук за част 2

актеозидв цистанче можестимулиране на имунната система

Повишените ензими, разграждащи хрущяла, включително MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 и ADAMTS-5 в синовиалната течност на пациенти с ОА са ключовите ензими, отговорни за прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез разграждане на колаген и ECM компонент [26, 27]. Следователно, инхибирането на експресията и активирането на ММР изглежда е привлекателна терапевтична стратегия за предотвратяване и отслабване на прогресивната дегенерация на ставния хрущял за поддържане на механичната функция на синовиалните стави [26]. В настоящото изследване актеозидът ефективно потиска експресията и активирането на ензимите, разграждащи хрущяла в първичните хондроцити на плъхове, третирани спровъзпалителницитокин IL-1, както е показано на фигура 4. Тези данни показват, че актеозидът може да отслаби прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез потискане на експресията и активирането на ставния хрущял в синовиалната става с катаболни състояния.

Theвъзпалителенмедиатори като iNOS, NO, COX-2 и PGE2 са неразделна част от патогенезата на ОА [28]. особено,провъзпалителницитокини като IL-1 и TNF регулират нагоре производството на NO и PGE2 чрез увеличаване съответно на iNOS и COX2 в синовиалната става с ОА [29, 30]. Регулираният NO инхибира синтеза на ECM компоненти като колаген тип II и протеогликан. Освен това повишеният PGE2 инхибира пролиферацията на хондроцитите и намалява синтеза на ECM [28]. Следователно, потискането навъзпалителенмедиаторите могат да отслабят прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез инхибиране на намаляването на ЕСМ в синовиалната става с ОА. В настоящото проучване актеозидът ефективно потиска регулирането навъзпалителенмедиатори, както е показано на Фигура 5. Тези данни показват последователно, че актеозидът може да отслаби прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез потискане на възпалителните медиатори в синовиалната става с ОА.

актеозидвцистанчеможе да анти-възпалителен

Освен това, свръхекспресията на провъзпалителни цитокини от възпаления синовиум и хондроцити е основен рисков патогенен фактор в патогенезата на ОА. По-специално, смята се, че експресията на провъзпалителни цитокини се генерира от синовиалната мембрана на етапа на започване на ОА. Последователно, повишените провъзпалителни цитокини активират хондроцитите, за да изразят собствената си експресия и да синтезират разграждащите хрущяла ензими, хемокини и възпалителни медиатори [31]. Следователно, потискането на провъзпалителните цитокини може да предотврати ОА и може да отслаби прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез инхибирането на други провъзпалителни цитокини, възпалителни медиатори и ензими, разграждащи хрущяла. В настоящото проучване актеозидът потиска производството на провъзпалителни цитокини като CINC-2, CINC-3, CNTF, фракталкин, IL-1, IL-1, лептин, MCP{ {7}}, MIP-3 и -NGF в първични хондроцити на плъх, третирани с IL-1 в сравнение само с IL-1, както е показано на Фигура 6.

Gouze и др. съобщават, че CINC-2 е значително повишен в хондроцитите, третирани с IL-1 подобно на нашето проучване [32]. Въпреки това, скорошно проучване показа, че спиналната обработка на болезнени входове е силно променена по време на патогенезата на ОА [33]. По отношение на болката в ставите, CINC-2 и CINC-3 са значително повишени в гръбначния гръбначен рог на животни с ОА, генерирани от вътреставно инжектиране на мононатриев йодоацетат в колянната става [34, 35]. Въпреки че патофизиологичната роля на CINC-2 и CINC-3 в патогенезата на ОА е все още до голяма степен неизвестна, тези проучвания показват, че експресията на CINC-2 и CINC-3 в гръбначния стълб рог при състояния на ОА може да бъде тясно свързано с развитието на ставна болка по време на патогенезата на ОА.

CNTF, който е плурипотентен невротропен фактор и е свързан със семейството на цитокини, което включва IL-6, IL-11, семейство инхибитори на левкемия и онкостатин, се свързва и сигнализира за поддържане на костната хомеостаза чрез корецептора gp130 субединица [36]. Въпреки че биологичната функция на CNTF все още е до голяма степен неизвестна при ОА, последните проучвания показват, че сигнализирането на CNTF-gp130 може да бъде свързано с патологичното костно ремоделиране, очевидно при ревматоиден артрит (РА), пародонтално заболяване, спондилоартропатии и ОА чрез регулиране на диференциацията и активността на остеобластите, остеокластите и хондроцитите [36]. В допълнение, скорошно проучване показа, че -NGF, невротрофичен фактор, свързан с

физиологичната регулация на невронните клетки се регулира нагоре в кръвта и синовиалната течност при пациенти с ОА [37]. Въпреки това, няколко проучвания съобщават, че блокадата на NGF намалява болката при ОА [38–40]. Следователно невротропните фактори, включително CNTF и NGF, не само се считат за патогенни рискови фактори за прогресия на ОА, но също така осигуряват неврологичната връзка между прогресивната дегенерация на ставния хрущял и развитието на хронична ОА болка. Освен това се счита за терапевтична насочена молекула за намаляване на хроничната ОА болка.

Фракталкинът, известен също като хемокин CX3CL1, се експресира изобилно в ставни хондроцити на възрастни хора и плъхове, третирани с IL-1 [41, 42]. Скорошни проучвания съобщават, че фракталкин насърчава експресията на MMP- 3 чрез клетъчните сигнални пътища CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK и NFκB в синовиалната тъкан, получена от пациенти с ОА [43]. Освен това, анализът на метилиране на ДНК в генома в ОА хондроцити разкри, че фракталкиновият ген е не само хипометилиран, но също така постоянно корелира с неговата иРНК експресия [44]. MCP-1, член на семейството на хемокините за индуциране на възпаление, предизвиква хемотаксис и трансендотелна миграция на моноцити към възпалителна лезия. Наскоро Xu et al. съобщават, че MCP-1 и хемокин (CC мотив) рецепторна ос 2 участват в разграждането на ставния хрущял чрез експресията на MMP-13 и увеличаването на апоптозата на хондроцитите на ОА [45]. Освен това, MIP-3, наричан още хемокин CCL20, се експресира изобилно в ставния хрущял на пациенти с ОА и увеличава прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез експресията на разграждащи хрущяла ензими като MMP-1 и MMP -3, възпалителни медиатори като PGE2 и провъзпалителни цитокини IL-6 [46]. Следователно хемокини като фракталкин, MCP-1 и MIP-3 също се считат за патофизиологичен рисков фактор за иницииране на прогресията на ОА.

Лептинът е пептиден хормон, принадлежащ към адипокините, които са цитокини, секретирани от мастната тъкан [47]. Последните проучвания съобщават, че нивото на лептин не само е значително повишено в човешкото тяло със затлъстяване, но също така се повишава в серума и синовиалната течност, събрана от пациенти с ОА, което е свързано с тежестта на ОА [48]. Следователно, скорошни проучвания предполагат, че експресията на лептин и неговия рецептор се счита положително за рисков фактор, свързан с развитието на ОА [49–51]. [52] Семейството на IL-1, включително IL-1 и IL-1, се счита за най-ключовия цитокин, свързан с патогенезата на ОА, който индуцира възпалителния катаболитен процес, комбиниран с други катаболни фактори като като стареене, затлъстяване и травматично увреждане на ставите [53]. Обикновено нивото на семейството на IL-1 в синовиалната течност, синовиалната мембрана, ставния хрущял и субхондралната кост е повишено в синовиалната става на пациенти с ОА [54]. След като семейството на IL-1 се свърже с техните рецептори, то проявява прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез експресията на други цитокини, хемокини, адхезионни молекули, възпалителни медиатори и разграждащи хрущяла ензими чрез фосфорилиране на клетъчни сигнални транскрипционни фактори като NFκB и MAPK [54]. Както е показано на Фигура 7, актеозидът не само намалява фосфорилирането на ERK1/2, p38 и JNK, но също така инхибира фосфорилирането на NFκB в първичните хондроцити на плъх, третирани с IL-1. Освен това Фигура 8 показва, че актеозидът инхибира транслокацията на NFκB от цитозола към ядрото в първичните хондроцити на плъх, третирани с IL-1. Следователно, нашите резултати последователно показват, че актеозидът противодейства на IL-1 -индуцираните катаболни ефекти като експресията на разграждащи хрущяла ензими и производството на провъзпалителни цитокини и възпалителни медиатори чрез инактивиране на клетъчни сигнални пътища като MAPK и NFκB в първичните хондроцити на плъхове. Наскоро, подобно на нашето проучване, Qiao et al. съобщават, че актеозидът инхибира възпалителния отговор при животни, предизвикани от ОА [55]. Те показаха потискането на възпалителните цитокини чрез инактивиране на сигналния път JAK/STAT в синовиалната тъкан на DMM-индуциран ОА животни, на които беше приложено интраперитонеално инжектиране на актеозид [55]. Въпреки това, за да се оцени ефективността на актеозида като превантивна добавка на ОА, актеозидът се прилага перорално на животни с индуциран от ДММ ОА в настоящото изследване. След това изменението на ставния хрущял беше хистологично оценено, както е показано на Фигура 9. Нашата хистологична оценка показа, че пероралното приложение на актеозид последователно предотвратява прогресивната дегенерация на ставния хрущял чрез инхибиране на загубата на протеогликан при DMM-индуцирани ОА животни.

5. Изводи

Нашите открития предполагат, че актеозидът може да се прилага перорално и може да се използва като ефективна добавка за предотвратяване или отслабване на ОА въз основа на биологичната безопасност и антикатаболните ефекти срещу провъзпалителните цитокини.

Данни

Наличност на данни

Данните, използвани в подкрепа на констатациите от това проучване, са достъпни от съответния автор при поискване.

Етично одобрение

Първичните хондроцити на плъх се изолират от ставния хрущял на коленни стави на плъх ({{0}} на ден; Sprague–Dawley) в съответствие с протокола (CIACUC2019-A0027), одобрен от Institutional Комитет за грижа и използване на животните към университета Chosun, Gwangju, Република Корея. За генериране на остеоартритни животни, медиалният менискус (DMM) беше хирургично дестабилизиран в коленните стави на BALB/c мишки (средно телесно тегло 19:3±0:5g) в съответствие с насоките на IACUC (CIACUC2019-A0029).

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси във връзка с публикуването на тази статия.

Авторски принос

HL, THK, KRK, JYS, HWK и GUJ извършиха клетъчния анализ, ex vivo анализ, in vivo анализ, използвайки животински модел, подготовка на данни и подготовка на ръкопис. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO и HSC извършиха тълкуване, писане, преглед и редактиране на данни. JSK проектира и извърши надзор, разследване, формален анализ, оригинален проект и писане, преглед и редактиране. Hyang Lim и Do Kyung Kim допринесоха еднакво за това проучване.

Благодарности

Това проучване беше подкрепено от Корейския институт за насърчаване на горите (2019141A00-1921-AB02), Република Корея.

актеозидвцистанчеможе да подобри имунната система

Препратки

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton и H.-J. Im, "Остеоартрит: към цялостно разбиране на патологичния механизъм", Bone Research, vol. 5, бр. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni и A. Mobasheri, „Остеоартрит през XXI век: рискови фактори и поведение, които влияят върху началото и прогресията на заболяването,“ International Journal of Molecular науки, кн. 16, бр. 12, стр. 6093–6112, 2015 г.

[3] A. Ghouri и PG Conaghan, „Перспективи за терапии при остеоартрит“, Calcified Tissue International, 2020 г.

[4] Б. Климек, „6′-0-Апиозил-вербаскозид в цветовете на лопен (вид Verbascum),“ Acta Poloniae Pharmaceutica, том. 53, бр. 2, стр. 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel и R. Torres, "Изолиране на вербаскозид, антимикробна съставка на листата на Buddleja globosa," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, бр. 3, стр. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., „Токсикологична оценка на стандартизиран хидроетанолов екстракт от листа на Plantago australis и неговото основно съединение, вербаскозид,“ Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, стр. 145– 156, 2019 г.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani, et al., „Актеозидът подобрява възпалителните реакции чрез пътя на NFkB при индуцирано от алкохол увреждане на черния дроб, International Immunopharmacology, vol. 69, стр. 109– 117, 2019 г.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Синергичен противораков ефект на базирана на актеозид и темозоломид химиотерапия на глиобластом", International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, бр. 3, стр. 1478– 1486, 2019 г.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Антиоксидация и цитопротекция на актеозид и неговите производни: сравнение и механистична химия", Molecules, vol. 23, бр. 2, стр. 498, 2018 г.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song, and B. Lu, "Acteoside protects against 6-OHDA-induced dopaminergic neuron damage via Nrf2-ARE signaling pathway," Food and Chemical Toxicology, vol. 119, pp. 6– 13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., „Вербаскозидът не е генотоксичен при ST и HB кръстосванията на теста за петно ​​на крилото на Drosophila и неговата съставка, кафеената киселина, намалява скорост на спонтанна мутация в ST кръста," Хранителна и химическа токсикология, том. 50, бр. 3-4, стр. 1082– 1090, 2012 г.

[12] К. Негоро, С. Кобаяши, К. Такено, К. Учида и Х. Баба, „Ефект на осмоларитета върху производството на глюкозаминогликан и клетъчния метаболизъм на ставния хондроцит при триизмерна културална система“, Клинична и експериментална ревматология, об. 26, бр. 4, стр. 534–541, 2008 г.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang, et al., „Coumestrol противодейства на индуцираните от интерлевкин-1 - катаболни ефекти чрез потискане на възпалението в първичните хондроцити на плъхове,“ Inflammation, vol. 40, бр. 1, стр. 79–91, 2017 г.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras, et al., „Сравнение на системи за оценка на хистопатология на хрущяла върху човешки коленни стави на всички етапи от развитието на остеоартрит,“ Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20, бр. 6, стр. 476–485, 2012 г.

[15] FMD Henson и TA Vincent, „Промени в цитоскелета на виментин в отговор на единичен ударен товар в in vitro модел на увреждане на хрущяла при плъхове,“ BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, бр. 1, стр. 94, 2008 г.

[16] C. Corciulo и BN Cronstein, "Сигнализиране на пуринергичната система в ставата", Frontiers in Pharmacology, vol. 10, стр. 1591, 2019 г.

[17] Т. Неоги, "Епидемиологията и въздействието на болката при остеоартрит", Остеоартрит и хрущял, том. 21, бр. 9, стр. 1145– 1153, 2013 г.

[18] AC Hall, "Ролята на морфологията и обема на хондроцитите в контролирането на фенотипните импликации за остеоартрит, възстановяване на хрущяла и хрущялно инженерство," Current Rheumatology Reports, vol. 21, бр. 8 стр. 38, 2019 г.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli и HB Sun, "Механотрансдукция и цялост на хрущяла", Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, бр. 1, стр. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier и H. Fahmi, "Ролята на провъзпалителните цитокини в патофизиологията на остеоартрита," Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, бр. 1, стр. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin и A. Mobasheri, "Естествени продукти за насърчаване на здравето на ставите и управление на остеоартрит," Current Rheumatology Reports, vol. 20, бр. 11, стр. 72, 2018 г.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng и др., „Разширено изследване на актеозид за химия и биоактивност“, Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13, бр. 5, стр. 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu et al., „Екстрактът от цветя на Osmanthus fragrans и acteoside предпазват от индуцирано от d-галактоза стареене в ICR модел на мишка,“ Journal of Medicinal Food, том. 19, бр. 1, стр. 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo и др., „Цитогенетичните тестове не показват токсичност в лимфоцитите на заешки (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) фураж в присъствието на вербаскозид и/или ликопен, Хранителна и химическа токсикология, том. 114, стр. 311– 315, 2018 г.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan и AP van Caam, "TGFbeta/BMP сигнален път в хрущялната хомеостаза," Cell, vol. 8 юни 2019 г.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga и SS El-Blehi, "Ролята на матричните металопротеинази в патогенезата на остеоартрита: актуализиран преглед", Life Sciences, vol. 234, 2019 г.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson, et al., "Матриксни металопротеинази и техните инхибитори и протеогликан 4 при пациенти, подложени на тотална ставна артропластика," Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 25, 2019 г.

[28] YY Chow и K.-Y. Chin, "Ролята на възпалението в патогенезата на остеоартрита", Mediators of Inflammation, vol. 2020 г., номер на артикул 8293921, 19 страници, 2020 г.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue и M. Takigawa, „Азотният оксид медиира интерлевкин{1}}индуцирана генна експресия на матрични металопротеинази и основен растеж на фибробласти фактор в култивирани заешки ставни хондроцити," Journal of Biochemistry, vol. 123, бр. 3, стр. 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei и A. Mobasheri, „Апоптозата и загубата на сигнали за оцеляване на хондроцитите допринасят за разграждането на ставния хрущял при остеоартрит,“ Veterinary Journal, vol. 166, бр. 2, стр. 140–158, 2003 г.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri и M. Mozafari, "Възпалителни медиатори при остеоартрит: критичен преглед на състоянието на техниката, настоящите перспективи и бъдещите предизвикателства," Bone, vol. 85, стр. 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp, et al., „Екзогенният глюкозамин глобално защитава хондроцитите от артритогенните ефекти на IL-1beta,“ Arthritis Research & Therapy, vol. 8, бр. 6, стр. R173, 2006 г.

[33] RX Zhang, K. Ren и R. Dubner, "Механизми на болката при остеоартрит: основни проучвания при животински модели", Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, бр. 9, стр. 1308– 1315, 2013 г.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., „Промяна на сензорни неврони и гръбначен отговор към експериментален модел на болка при остеоартрит,“ Артрит и ревматизъм, том. 62, бр. 10, стр. 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen и L. Lao, „Предварително проучване за намаляване на болката при остеоартрит на коляното, индуциран от мононатриев йодоацетат при плъхове чрез лазерно моксиране с въглероден диоксид, Допълнителна и алтернативна медицина, базирана на доказателства, об. 2014 г., номер на артикул 754304, 7 страници, 2014 г.

[36] NA Sims и NC Walsh, "GP130 цитокини и костно ремоделиране при здраве и болест", BMB Reports, vol. 43, бр. 8, стр. 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni, et al., "-NGF и -NGF рецепторна регулация в кръвта и синовиалната течност при остеоартрит," Biological Chemistry, vol. 398, бр. 9, стр. 1045– 1054, 2017 г.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Ефикасност на антитялото на нервния растежен фактор в модел на болка при остеоартрит на коляното при мишки," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, бр. 1, стр. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, „Насочване на нервния растежен фактор за облекчаване на болката от остеоартрит: какво можем да очакваме?, Стави, кости, гръбначен стълб, том. 86, не. 2, стр. 127-128, 2019 г.

[40] RE Miller, JA Block и AM Malfait, „Блокада на нервния растежен фактор за лечение на болка при остеоартрит: какво можем да научим от клиничните изпитвания и предклиничните модели?“ Current Opinion in Rheumatology, vol. 29, бр. 1, стр. 110– 118, 2017 г.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang и D. Patra, „Изключителна експресия на хемокинови гени от възрастни човешки ставни хондроцити в отговор на IL-1бета,“ Остеоартрит и хрущял, том. 16, бр. 12, стр. 1560– 1571, 2008 г.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim, et al., „Formononetin антагонизира катаболните ефекти, предизвикани от интерлевкин-1 - чрез потискане на възпалението в първичните хондроцити на плъхове,“ Възпаление, том. 42, бр. 4, стр. 1426– 1440, 2019 г.

[43] SM Hou, CH Hou и JF Liu, „CX3CL1 стимулира производството на MMP-3 чрез CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK и NF-κB сигнален път в синовиални фибробласти на остеоартрит, Arthritis Research & Therapy , кн. 19, бр. 1, стр. 282, 2017 г.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang и C. Huang, „Анализът на метилиране на ДНК в целия геном на ставни хондроцити идентифицира гените TRAF1, CTGF и CX3CL1 като хипометилирани при остеоартрит,“ Clinical Rheumatology, vol. 36, бр. 10, стр. 2335–

2342, 2017.

[45] Й.-к. Xu, Y. Ke, B. Wang и J.-h. Лин, „Ролята на MCP-1-CCR2 лиганд-рецепторната ос в разграждането на хондроцитите и прогресирането на заболяването при остеоартрит на коляното,“ Биологични изследвания, том. 48, бр. 1, стр. 64, 2015 г.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "Хемокинът CCL20 индуцира провъзпалителни и матрични деградативни отговори в хрущяла," Изследване на възпалението, том. 64, бр. 9, стр. 721–731, 2015 г.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., „Адипокинът лептин увеличава масата на скелетната мускулатура и значително променя профила на експресия на миРНК на скелетната мускулатура при възрастни мишки, „Биохимични и биофизични изследователски съобщения, том. 400, бр. 3, стр. 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo, et al., "Корелация на концентрациите на лептин в синовиалната течност с тежестта на остеоартрита," Clinical Rheumatology, vol. 28, бр. 12, стр. 1431– 1435, 2009 г.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang и Y. Sun, "Ролята на лептина при остеоартрит", Medicine (Балтимор), vol. 97, бр. 14, ст. e0257, 2018 г.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert, et al., „Ролята на лептин и адипонектин като медиатори във връзката между затлъстяването и остеоартрит на ръцете и коляното,“ Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27, бр. 12, стр. 1761– 1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu, et al., „Актуализация на връзката между метаболитния синдром и остеоартрита и потенциалната роля на лептина при остеоартрит,“ Cytokine, vol. 129, стр. 155043, 2020 г.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara и AFKamath, „Вискодобавка при остеоартрит на тазобедрената става: подкрепя ли употребата систематичен преглед на докладваните от пациентите мерки за изход?, Journal of Orthopaedics, vol. 21, стр. 137– 149, 2020 г.

[53] J. Sokolove и CM Lepus, "Ролята на възпалението в патогенезата на остеоартрита: най-новите открития и интерпретации", Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, бр. 2, стр. 77–94, 2013 г.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski и D. Szukiewicz, "Ролята на възпалителните и противовъзпалителните цитокини в патогенезата на остеоартрита," Mediators of Inflammation, vol. 2014 г., номер на артикул 561459, 19 страници, 2014 г.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang и M. Liu, "Acteoside инхибира възпалителния отговор чрез JAK/STAT сигнален път при остеоартритни плъхове," BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, бр. 1, стр. 264, 2019 г.