Част Ⅱ Асоциация между индоксил сулфат и започване на диализа и сърдечни резултати при пациенти с хронично бъбречно заболяване

Резултати

1. Характеристики на пациента

Тази кохорта от проучване се състои от 89 пациенти с ХБН в стадий 3 до 5 преди диализа. Средната възраст е 63,5±15 години. Най-честата причина за ХБН е диабетна нефропатия (44,9 процента), следвана от хипертонична нефропатия (16,8 процента) и хроничен гломерулонефрит (12,4 процента). Процентът на ХБН етапи 3, 4 и 5 е съответно 29,2%, 32,6% и 38,2%. Серумните нива на индоксил сулфат са значително по-високи при пациенти с влошена бъбречна функция. Средните нива на серумен индоксил сулфат са 2,73 ± 1,97, 5,83 ± 3,35 и 18,44 ± 10,31 mg/L съответно в стадии 3, 4 и 5 на ХБН.

Пациентите с по-лоша бъбречна функция са имали по-висока честота на уголемяване на лявото предсърдие (LA) (19 процента при ХБН стадий 3, 46,1 процента при ХБН стадий 4 и 57,6 процента при ХБН стадий 5; p=0.02), ляво камерна хипертрофия (LVH) (48 процента при ХБН стадий 3, 75,8 процента при ХБН стадий 4 и 82,3 процента при ХБН стадий 5; p=0.01) и нарушено глобално надлъжно напрежение (GLS) (43,3 процента, 51,7 процента и 70,6 процента при ХБН стадий 3, 4 и 5, съответно; p=0.04). Въпреки това, няма значителни разлики в разпространението на останалите ехокардиографски параметри, включително левокамерна фракция на изтласкване (LVEF), сред пациентите с ХБН в стадий 3 до 5 преди диализа (данните не са показани).

Щракнете тук, за да знаетеползите от Cistanche

2. Сравнение между ниски и високи индоксил сулфатни групи

Пациентите са разделени на 2 групи въз основа на средните нива на серумен индоксил сулфат (група с нисък индоксил сулфат, < 6,124 mg/L и група с висок индоксил сулфат, по-голяма или равна на 6,124 mg/L) (Таблица 1). Групата с високо съдържание на индоксил сулфат показва значително по-нисък eGFR, по-високи нива на фосфат и по-висок CAVI от групата с нисък индоксил сулфат. Пациентите с висок индоксил сулфат са имали по-висока честота на уголемяване на LA, LVH и нарушен GLS), отколкото пациентите в групата с нисък индоксил сулфат.

3. Корелация между нивата на индоксил сулфат и клиничните и ехокардиографски параметри

Едновариантните корелации между серумните нива на индоксил сулфат и клиничните и ехокардиографски параметри на изследваната популация са показани в таблица 2. Значителна положителна корелация е открита за креатинин, фосфат и GLS, докато се наблюдава значителна отрицателна корелация за хемоглобина. Фигура 1 изобразява положителна линейна връзка между серумните нива на индоксил сулфат и GLS (r=0.62, p=0.01).

При мултивариантен линеен регресионен анализ, креатинин (r {{0}}.49, p <0,001), хемоглобин (r=−1,76, p=0.002) и GLS ( r= 0.42, p=0.033) са независимо корелирани с нивата на индоксил сулфат.

4. Предиктор на бъбречните резултати

34 пациенти са започнали бъбречна заместителна терапия по време на 24-месечно проследяване. Както е описано подробно в таблица 3, некоригирани предиктори за прогресия към диализа са възрастта (p=0.005), креатининът (p<0.001), use of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (p=0.001), serum indoxyl sulfate levels (p<0.001), LVEF (p=0.035), and GLS (p=0.010). Kaplan–Meier curve of the cumulative event-free survival for the dialysis dichotomized according to indoxyl sulfate levels (low and high) is reported in Figure 2. The high indoxyl sulfate group was associated with dialysis initiation when compared with the low indoxyl sulfate group (log-rank p < 0.001). After adjustment for age, using RAAS inhibitors, creatinine, and GLS; indoxyl sulfate and LVEF remained independent predictors for progression to dialysis (HR 1.04; 95% CI 1.01–1.08; p=0.022) (Table 3).

5. Предиктори на сърдечно-съдови събития

Имаше 19 сърдечно-съдови събития по време на 24-месечно проследяване. При едномерния анализ на пропорционалната опасност на Cox, LVEF и GLS са значително свързани със сърдечно-съдови събития заедно с възрастта и CAVI. Обратно, няма значителна връзка между нивата на серумния индоксил сулфат и сърдечносъдовите събития (Таблица 4). След корекция с многовариантен анализ, само GLS остава значим предиктор за сърдечно-съдови събития (HR 1,26; 95 процента CI 1,01–1,59; p=0.045) (Таблица 4). Сърдечно-съдовите събития в групата с увреден GLS са значително по-високи от групата със запазен GLS (p=0.015) (Фигура 3). Няма значителна разлика в сърдечно-съдовите събития между групите с ниско и високо съдържание на индоксил сулфат (p=0.082).

Дискусия

При пациенти с ХБН в стадий 3 до 5 преди диализа, резултатите от настоящото проспективно 2-годишно проследяващо кохортно проучване показаха, че високият серумен индоксил сулфат може да предскаже прогресирането към диализа. В допълнение, индоксил сулфатът е значително свързан с GLS, нововъзникваща ехокардиографска техника за измерване на по-фини смущения в систолната функция на LV, която може да прогнозира ССЗ при пациенти с ХБН преди диализа.

Съобщава се, че индоксил сулфатът ускорява атеросклерозата чрез увеличаване на провъзпалителните цитокини и оксидативния стрес, насърчаване на ендотелна дисфункция, инхибиране на костния обмен и индуциране на съдова калцификация. Освен това редица доказателства илюстрират, че индоксил сулфатът може да допринесе за прогресията на ХБН. В in vitro и животински модели на ХБН е доказано, че индоксил сулфатът има директен токсичен ефект върху тубулните клетки, което води до повишен оксидативен стрес, възпаление и фиброза. Директното увреждане на бъбреците и съдовата токсичност на индоксил сулфата може да ускори бъбречната прогресия. Въпреки това, само няколко проспективни проучвания са оценили въздействието на серумните нива на индоксил сулфат върху прогресията на ХБН. Единствената проспективна кохорта при 269 възрастни пациенти с ХБН G1-5 разкрива значителна връзка между нивата на серумния индоксил сулфат и бъбречната прогресия, дефинирана като намаление на eGFR с 50 процента или краен стадий на бъбречно заболяване, изискващо диализа, след 21 месеца период на проследяване. В настоящото проучване ние предоставихме резултата от значителна корелация между индоксил сулфат и началото на диализа, която беше независима от сърдечно-съдовия статус на пациентите, коригирана с CAVI, LVMI и LVEF (Таблица 3). Тези констатации предполагат временната връзка между нефротоксичността на индоксил сулфата и прогресията на ХБН.

Екстракт от цистанчеиЦистанче на прах

По отношение на сърдечно-съдовите промени, хемодинамичните и метаболитни промени при ХБН водят до сърдечно ремоделиране, което настъпва рано и е значително по-лошо от тези без ХБН. Хиперволемията и бъбречната анемия допринасят за обемното натоварване, докато хипертонията, съдовите калцификации и повишеното симпатиково активиране при ХБН водят до натоварване с налягане. Претоварването както с обем, така и с налягане може да доведе до геометрични промени на LV. В нашата кохорта LV масата и разпространението на LVH се увеличават с влошаване на бъбречната функция, докато няма значителна разлика в LVEF между стадий 3, 4 и 5 на ХБН. Ефектът, повишаващ LVH, наблюдаван в настоящото проучване, също е открит в предишно проучване при пациенти с по-напреднала ХБН, докато разпространението на LV систолна дисфункция (намалена LVEF) при пациенти с ХБН варира в зависимост от различните методологии. Въпреки че намаляването на LVEF е добър предиктор за сърдечно-съдови събития и смъртност, има някои ограничения при използването на LVEF като предиктор. Методите за измерване на LVEF включват неточности, свързани с неясно очертаване на ендокардиалните граници и предположение за геометрична еднородност. Освен това, LVEF може да бъде недостатъчно чувствителен за идентифициране на леки или субклинични степени на LV систолна дисфункция. Тези ограничения са довели до интерес към нови ехокардиографски техники, които осигуряват по-обективни и чувствителни измервания на миокардната функция на LV. GLS е сравнително ново ехокардиографско приложение, което се използва все повече сред общото население. Тази техника е офлайн приложение, което следва движението на миокардната тъкан през целия сърдечен цикъл чрез проследяване на акустични отражения, известни като петна. Тъй като GLS определя количествено надлъжната контракция, особено в субендокардиалните влакна, стенния слой, който е най-податлив на исхемия, може да се установи намаляване на надлъжното напрежение преди намаляване на LVEF. GLS е ефективен инструмент за ранно откриване на фини нарушения на систолната функция на LV, когато LVEF е нормална. В настоящото проучване пациентите с по-напреднала ХБН са имали по-висока честота на увредена GLS, но нямат значителни разлики в намалената LVEF.

Индоксил сулфатът има силни провъзпалителни и прохипертрофични ефекти върху сърдечните клетки. В допълнение, този свързан с протеин уремичен токсин допринася за сърдечна фиброза in vitro чрез стимулиране на синтеза на трансформиращ растежен фактор-бета и насърчаване на активирането на пътя на NF-kB. Следователно натрупването на индоксил сулфат при пациенти с ХБН може директно да предизвика вредни ефекти върху сърдечните клетки и да причини неблагоприятно сърдечно ремоделиране. Индоксил сулфатът също индуцира провъзпалителни цитокини и оксидативен стрес, което води до ендотелна дисфункция и атеросклероза. Ние демонстрирахме, че пациентите с група с висок индоксил сулфат имат по-високо разпространение на LVH и нарушен GLS, отколкото групата с нисък индоксил сулфат (Таблица 1). Интересно е, че има значителна връзка между нивата на серумния индоксил сулфат и GLS при пациенти с ХБН в стадий 3 до 5 преди диализа (Таблица 2 и Фигура 1). Това откритие беше подкрепено от предишно проучване при пациенти с ХБН етапи 3 и 4 от Krishnasamy et al, които разкриха, че GLS е независимо свързан с нивото на свободния индоксил сулфат, индекса на телесната маса и артериалната скованост.

Cistanche хапчета

По отношение на сърдечните събития, разкрихме значителна връзка между увредената GLS и сърдечно-съдовите събития (Таблица 4). Въпреки че някои предишни проучвания съобщават за корелация между GLS и сърдечно-съдови събития при пациенти без ХБЗ със сърдечна недостатъчност, имаше оскъдни данни за оценка на прогностичната стойност на GLS при ХБН преди диализа. В напречно проучване на 106 пациенти с ХБН стадий 1-5 със запазена LVEF, Panoulas et al установиха, че пациентите с увредена GLS (повече от -16 процента) имат повишен риск от сериозни нежелани сърдечни събития. Въпреки това, тази значима връзка беше загубена след корекция за възраст, пол, диабет, хипертония и eGFR. В друга проспективна кохорта от 106 пациенти с ХБН преди диализа със запазена LVEF, Sulemane et al демонстрират, че GLS е значим независим предиктор на съставната крайна точка на смъртност по всякаква причина, остър коронарен синдром, стабилна стенокардия, изискваща реваскуларизация, хоспитализация за сърдечна недостатъчност, и инсулт.

Тъй като индоксил сулфатът е свързан с GLS, серумният индоксил сулфат се предполага, че е добър предиктор на сърдечни събития при пациенти с ХБН. Въпреки това, ние не открихме значителна връзка между серумния индоксил сулфат и сърдечно-съдовите събития по време на периода на проследяване (Таблица 4). Напротив, Shimazu et al разкриват, че серумният индоксил сулфат е важен предиктор за сърдечни събития при пациенти с разширена кардиомиопатия. Освен това, предходна 3--годишна проспективна кохорта от пациенти с ХБН показа връзка между индоксил сулфат и големи нежелани сърдечни събития. Различните резултати могат да се обяснят с различията в популациите, ниската честота на сърдечните събития и по-кратките времена за проследяване в нашето проучване.

Има някои ограничения в това проучване. Първо, броят на участниците и появата на сърдечно-съдови събития са сравнително малки. Следователно възможността за демонстриране на връзката между индоксил сулфат и сърдечно-съдови събития може да бъде ограничена. Второ, времето за проследяване е сравнително кратко за откриване на сърдечносъдови резултати. Все още са необходими допълнителни проучвания с по-големи размери на извадката и по-дълги времена за проследяване.

Стандартизиран Cistanche

Изводи

Постоянно повишеният серумен индоксил сулфат при ХБН е свързан с ранна нарушена систолна функция на лявата камера, открита чрез GLS. В допълнение, високият серумен индоксил сулфат и намалената LVEF са значими предиктори за започване на диализа, докато увредената GLS значително прогнозира сърдечно-съдови събития при пациенти с ХБН.

Препратки

20. Watanabe K, Tominari T, Hirata M, et al. Индоксил сулфатът, уремичен токсин при хронично бъбречно заболяване, потиска както образуването на кост, така и костната резорбция. FEBS Open Bio. 2017; 7 (8): 1178–1185.

21. Milanesi S, Garibaldi S, Saio M, et al. Индоксил сулфатът индуцира активиране на бъбречни фибробласти чрез 90-зависим от целевия протеинов топлинен шок път. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:2050183.

22. Miyazaki T, Ise M, Seo H, Niwa T. Индоксил сулфатът повишава генните експресии на TGF-бета 1, TIMP-1 и про-алфа 1(I) колаген в уремични бъбреци на плъхове. Kidney Int Suppl. 1997; 62: S15–22.

23. Chen CN, Chou CC, Tsai PSJ, Lee YJ. Плазмената концентрация на индоксил сулфат предсказва прогресирането на хронично бъбречно заболяване при кучета и котки. Vet J. 2018; 232: 33–39. doi:10.1016/j.tvjl.2017.12.011

24. Wu IW, Hsu KH, Lee CC и др. P-крезил сулфат и индоксил сулфат предсказват прогресия на хронично бъбречно заболяване. Трансплантация на Nephrol Dial. 2011; 26 (3): 938–947.

25. Kaesler N, Babler A, Floege J, Karmann R. Сърдечно ремоделиране при хронично бъбречно заболяване. Токсини. 2020; 12 (3): 161.

26. Nitta K, Iimuro S, Imai E, et al. Рискови фактори за повишена левокамерна хипертрофия при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Clin Exp Nephrol. 2013; 17 (5): 730–742.

27. London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Промени в хипертрофията на лявата камера и преживяемостта на пациенти на хемодиализа: проследяване на интервенционално проучване. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (12): 2759–2767.

28. Sulemane S, Panoulas VF, Nihoyannopoulos P. Ехокардиографска оценка при пациенти с хронично бъбречно заболяване: текуща актуализация. Ехокардиография. 2017; 34 (4): 594–602.

29. Pecoits-Filho R, Barberato SH. Ехокардиография при хронично бъбречно заболяване: диагностични и прогностични последици. Nephron Clin Pract. 2010; 114 (4): c242–7.

30. Amzulescu MS, De Craene M, Langet H, et al. Изобразяване на щам на миокарда: преглед на общи принципи, валидиране и източници на несъответствия. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019; 20 (6): 605–619.

31. Hung SC, Kuo KL, Wu CC, Tarng DC. Индоксил сулфат: нов сърдечно-съдов рисков фактор при хронично бъбречно заболяване. J Am Heart Assoc. 2017; 6: 2.

32. Krishnasamy R, Isbel NM, Hawley CM, et al. Глобалното надлъжно напрежение на лявата камера (GLS) е превъзходен предиктор за обща и сърдечно-съдова смъртност в сравнение с фракцията на изтласкване при напреднало хронично бъбречно заболяване. PLoS One. 2015;10(5):e0127044.

33. Otani K, Higa Y, Kitano T, Nabeshima Y, Takeuchi M. Прогнозиране на сърдечни събития с помощта на напълно автоматизирани GLS и BNP титри при пациенти с известна или подозирана сърдечна недостатъчност. PLoS One. 2020;15(6):e0234294.

34. Парк JJ, Park JB, Park JH, Cho GY. Глобално надлъжно напрежение за прогнозиране на смъртността при пациенти с остра сърдечна недостатъчност. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (18): 1947–1957.

35. Panoulas VF, Sulemane S, Konstantinou K, et al. Ранно откриване на субклинична левокамерна миокардна дисфункция при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; 16 (5): 539–548.

36. Sulemane S, Panoulas VF, Bratsas A, Grapsa J, Brown EA, Nihoyannopoulos P. Субклинични маркери на сърдечно-съдово заболяване предсказват неблагоприятни резултати при пациенти с хронично бъбречно заболяване с нормална левокамерна фракция на изтласкване. Int J Cardiovasc Imaging. 2017; 33 (5): 687–698.

37. Shimazu S, Hirashiki A, Okumura T, et al. Връзка между индоксил сулфат и сърдечна дисфункция и прогноза при пациенти с разширена кардиомиопатия. Circ J. 2013;77(2):390–396.

38. Fan PC, Chang JC, Lin CN, et al. Серумният индоксил сулфат предсказва нежелани сърдечно-съдови събития при пациенти с хронично бъбречно заболяване. J Formos Med Assoc. 2019; 118 (7): 1099–1106.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Paweena Susantitaphong 1,5

1 отдел по нефрология, Катедра по медицина, Факултет по медицина, Мемориална болница King Chulalongkorn, Университет Chulalongkorn, Банкок, Тайланд;

2 Изследователско звено по клинична фармакокинетика и фармакогеномика, Факултет по медицина, Университет Чулалонгкорн, Банкок, Тайланд;

3 Катедра по фармакология, Факултет по медицина, Университет Чулалонгкорн, Банкок, Тайланд;

4 отдел по кардиология, Катедра по медицина, Факултет по медицина, Мемориална болница King Chulalongkorn, Университет Chulalongkorn, Банкок, Тайланд;

5 Изследователско звено за метаболитни костни заболявания при пациенти с ХБН, Факултет по медицина, Университет Чулалонгкорн, Банкок, Тайланд