Част Ⅱ Ефикасност и безопасност на диета с ниско съдържание на натрий и спиронолактон при пациенти в стадий на 1-3хронично бъбречно заболяване: пилотно проучване
May 12, 2023
Резултати
1. Разположение и характеристики на пациента
Ние оценихме 452 пациенти за допустимост. От тях 368 са били изключени поради липса на подписано информирано съгласие (n=42), текуща терапия със стероиди или имуносупресори (n=300), напреднали тумори (n изпратени за преглед (n =5) , неудобно отдалечено пребиваване- =11) и други причини (n=10). Общо 84 пациенти бяха рандомизирани в три групи с 28 пациенти на група и започнаха периода на въвеждане, като седем се отказаха. И накрая, 77 пациенти започнаха периода на интервенция, включително 27, 26 и 24 съответно в групите с ниско съдържание на натрий плюс плацебо, средно съдържание на натрий плюс SPL и ниско съдържание на натрий плюс SPL. По време на периода на интервенция двама пациенти и един пациент се оттеглиха съответно от групата със среден натрий плюс SPL и групата с нисък натрий плюс SPL. Общо 74 пациенти са завършили 12-седмичната интервенция (фиг. 1).
Тези 74 пациенти се състоят от 39 мъже и 35 жени. Техните диагнози включват: 40 пациенти с IgA нефропатия, двама пациенти с мембранна нефропатия, двама пациенти с мезангиален пролиферативен гломерулонефрит, един пациент с минимална промяна и 29 пациенти с хроничен гломерулонефрит, неуточнен по друг начин. Шестдесет и трима пациенти са били в стадий 1–2 на ХБН, а 11 пациенти са били в стадий 3а на ХБН. Имаше двама пациенти в групата с ниско съдържание на натрий плюс SPL, които имаха диабет (един пациент имаше анамнеза за диабет от пет години, а друг от три години). Няма значителни разлики в пол, възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), 24-h протеин в урината, eGFR, Scr, BUN, кръвно налягане, хранителни, метаболитни, възпалителни и други биомаркери сред трите групи на изходно ниво (Маса 1).
Що се отнася до нивата на солта на пациентите в това проучване, медианата (диапазон) на нивата на 24h-UNa на 4, 8 и 12 седмици варира между 115 (93 150) mmol/d и 125 (91 156) mmol/d, 145 (110 217) ) mmol/d и 153 (117,190) mmol/d, и 114 (86,173) mmol/d и 126 (94,169) mmol/d при ниско съдържание на натрий плюс плацебо, средно съдържание на натрий плюс SPL и групи с ниско съдържание на натрий плюс SPL, съответно. Допълнителна таблица S1 показва, че няма разлики в 24h-UNa между трите групи на изходно ниво (P=0.598), но че 24h-UNA е значително по-висока в групата със среден натрий плюс SPL в сравнение с ниско съдържание на натрий плюс плацебо (P=0.024) и група с ниско съдържание на натрий плюс SPL (P=0.007). Допълнителна таблица S2 показва, че няма разлики в Una/Cr между трите групи на изходно ниво (P=0.303), но че UNA/Cr е значително по-висок в групата със среден натрий плюс SPL в сравнение с група с ниско съдържание на натрий плюс плацебо (P=0.011) и група с ниско съдържание на натрий плюс SPL (P=0.006).
Щракнете тук, за да купитеCistanche добавки
2. Ефикасност
След 12 седмици интервенция, като първична крайна точка (ITT набор), 24-h протеин в урината намалява от 0.37 (0.23, 0.7{{ 8}}) до {{10}}.23 (0.16, {{20}}.51) в групата с ниско съдържание на натрий плюс плацебо (P{ {15}}.004). Te 24-ч протеин в урината намалява от 0.44 (0.33, 0.71) до 0.29 (0. 17, 0.50) в средния натрий плюс SPL групата (P=0.020). Te 24-h протеин в урината намалява от 0,35 (0,26, 0,73) до 0,31 (0,22, 0,60) в групата с ниско съдържание на натрий плюс SPL (P=0.013). Няма значителни разлики между трите групи в 24-h промени в количеството протеин в урината след интервенция спрямо стойностите преди лечението (P=0.760), както е показано в таблица 2.
В групата с ниско съдържание на натрий плюс плацебо съотношението 24-h протеин в урината към креатин е намалено от 30,54 (18,83, 77,38) до 25,40 (14,12, 50,71) (P=0.012). Междувременно съотношенията 24-h протеин в урината към креатин бяха намалени от 54.00 (28,77, 81,30) до 24,72 (18,49, 44,10) и от 33,12 (25,90, 58,68) до 29,20 (15,69, 62,39) съответно в групите със среден натрий плюс SPL (P=0.011) и ниско натрий плюс SPL (P=0.026). Що се отнася до промените преди и след интервенцията, няма разлики между трите групи (P=0.118). Вторичната крайна точка eGFR също не показва значителни разлики между трите групи. В допълнение, резултатите от 24-h протеина в урината чрез използване на анализ на PP набор бяха подобни на ITT набора (PP набор; Таблица 3).
3. Безопасност и други показатели
During the intervention period of this clinical trial, hyperkalemia was not observed in any of the three groups. Average blood potassium levels ranged from 4.26±0.28mmol/L in the low-sodium+placebo group, 4.29±0.26mmol/L in the medium-sodium+SPL group, and 4.35±0.32mmol/L in the low-sodium+SPL group (P>0.05). Въпреки това, трима пациенти (един пациент със стадий 2 на ХБН и двама пациенти със стадий 3а на ХБН, съответно) с повишени нива на калий в кръвта са наблюдавани в групата с ниско съдържание на натрий плюс SPL. Диапазонът на повишаване на калия в кръвта е 5,18–5,24 mmol/L. Диетичните доклади разкриват, че тези трима пациенти са яли храни с високо съдържание на калий. Техният калий в кръвта е намалял до 4,46– 4,87 mmol/L след диетични насоки, без да е необходима корекция на лекарствата.
Не е наблюдавана гинекомастия или сексуална дисфункция при пациенти в групата със среден натрий плюс SPL и групата с нисък натрий плюс SPL. При нито един пациент не са наблюдавани значителни анормални промени в рутинната кръвна картина, чернодробната функция, ЕКГ параметрите и други рутинни показатели за безопасност. В допълнение, по време на проучването не е наблюдавана прогресивна бъбречна дисфункция (eGFR намалена с 30 процента) или смърт по всякаква причина.
Herba Cistanche
По време на периода на интервенция, хранителните, метаболитните и възпалителните маркери, както и кръвното налягане, бяха стабилни и в трите групи. Нивата на ALB в групата с ниско съдържание на натрий плюс плацебо бяха намалени след 12 седмици на интервенция, но всички паднаха в нормалните граници. Нивата на TC и LDL-C в групата с ниско съдържание на натрий плюс плацебо намаляват значително (и двете p=0.001), докато нивото на LDL-C в групата с ниско съдържание на натрий плюс плацебо след интервенцията е значително по-ниско от останалите две групи (и двете p< 0.05). The SBP and DBP all showed a decrease after intervention with no significant statistical difference among the three groups (Table 4).
Дискусия
Основните наблюдения на това проучване са следните. Първо, няма допълнителна полза от добавянето на SPL при пациенти с диета с ниско съдържание на натрий (30 g/d сол). Второ, малките дози SPL могат да бъдат от полза за пациенти със слабо натриево ограничение.
При условие на основно лечение, {{0}} съотношенията протеин в урината към креатин бяха значително намалени във всичките три групи на ITT или PP набор след 12 седмици на интервенция, но нямаше значителни разлики между трите групи (P > 0,05). Тези резултати предполагат, че контролът на натрия и/или SPL може да имат бъбречни защитни ефекти при пациенти със стадий 1-3a ХБН.
Малко клинични проучвания са оценили връзката между приема на сол и прилагането на MRA, а прегледът на литературата не открива свързани рандомизирани контролирани проучвания. Наскоро беше проведен пост-хок анализ на ефикасността на MRA, стратифицирана от екскрецията на натрий в урината на проучването EVALUATE, комбинация от еплеренон срещу конвенционални агенти за понижаване на кръвното налягане върху уринарния антиалбуминуричен ефект (EVALUATE) [35]. В това проучване популацията включва пациенти с ХБН и хипертония, но без диабет, а основното лечение е ACEI и/или ARB. Резултатите показват, че лекуваните с еплеренон пациенти в тертил с най-висока екскреция на натрий показват значително по-голямо намаление на съотношението албумин към креатинин в урината (UACR) в сравнение с пациентите на плацебо в същия тертил (-22,5 процента спрямо плюс 21,8 процента, p{{6 }}.02). Въпреки че това несъответствие не се наблюдава нито в най-долния тертил (−10,2 процента спрямо -0.84 процента, p=0.65), нито в средния тертил (−19,5 процента спрямо плюс 9,5 процента, p=0.22). Тези автори заключават, че терапевтичният ефект на MRA е свързан с приема на сол. При пациенти с висок натрий в урината антипротеинуричният ефект на MRA е по-значим от този на плацебо, докато при пациенти с нисък натрий в урината антипротеинуричният ефект не се различава значително [35]. Това заключение потвърди нашите открития. Възможният механизъм е следният. Зареждането със сол може да подобри пътя на активиране на бъбречната MR чрез активиране на Rac1 без увеличаване на циркулиращия алдостерон, причинявайки хипертония и бъбречно увреждане; междувременно MRA блокира този път, инхибира свързаното с висок прием на сол бъбречно увреждане, преодолява резистентността, свързана със солта към рутинно лечение с блокада на RAS, и играе роля на бъбречна защита [36]. Подобни резултати са установени при пациенти с рефрактерна хипертония. Колкото по-високо е нивото на прием на сол, толкова по-голям е отговорът на кръвното налягане към лечението със SPL, което предполага, че MRA може да антагонизира повишаването на кръвното налягане, причинено от високия прием на сол [37].
Cistanche хапчета
Като просто и рентабилно лечение, ограничаването на солта в диетата забавя прогресията на ХБН. Въпреки това пациентите с ХБН показват слабо придържане към диета с ниско съдържание на сол в ежедневието си. Данните показват, че средната 24-часова екскреция на натрий в урината при пациенти с ХБН варира между 144 и 200 mmol/d [3, 38–41]. Трудно е да се постигне ограничаване на солта дори при клинични изпитвания. Средната дневна консумация на сол е 9–13 g/ден в докладваните досега клинични проучвания за ХБН [42]. Добавянето на SPL към режима на лечение може да бъде потенциална нова стратегия при пациенти с ХБН, които не са в състояние да постигнат идеалната цел за ограничаване на солта.
Хиперкалиемията е основният нежелан страничен ефект при пациенти, приемащи MRA, особено в комбинация с ACEI и/или ARB. Предишни проучвания показват, че рискът от хиперкалиемия след лечение с MRA, комбинирано с ACEI и/или ARB, е повишен в сравнение с ACEI и/или ARB самостоятелно [22, 23, 43–46]. Епщайн и др. внимателно оценени честотата на хиперкалиемия при 268 пациенти и нивата на калий в кръвта не показват значителна промяна в MRA, комбинирана с ACEI в сравнение с ACEI самостоятелно [47]. По време на 12-седмичния период на интервенция в това проучване не е имало хиперкалиемия в групите със среден натрий плюс SPL и ниско натрий плюс SPL. Дори при пациенти с ESRD, предишни изследвания показват, че лечението е безопасно, при условие че показанието на лекарството е точно и се прилагат стриктни параметри за наблюдение [48].
Гинекомастията в резултат на комбинацията на алдостерон с андрогенни и прогестеронови рецептори често се съобщава като страничен ефект на SPL, като по този начин се ограничава неговата клинична полезност. В проучването RALES, честотата на гинекомастия при пациенти, лекувани със SPL, е 9 процента срещу 1 процент в рамото на плацебо [49]. Използването на селективен MRA EPL може да намали тези рискове и други странични ефекти [50]. В допълнение, фуранон, нестероиден, селективен минералкортикоиден рецепторен антагонист, намалява рисковете от прогресия на ХБН и сърдечно-съдови събития при пациенти с ХБН и диабет тип 2 в сравнение с плацебо в проучването FIDELIO-DKD; междувременно общият процент на нежеланите събития е сходен и в двете групи [51]. В това проучване неселективният MRA SPL е прилаган при 20 mg/ден и не са открити значителни нежелани реакции в групите със среден натрий плюс SPL и ниско натрий плюс SPL по време на цялото проучване.
Няколко ограничения в това клинично изпитване са отбелязани, както следва. Първо, въпреки че това е проспективно, рандомизирано контролирано проучване (прилагането на лекарства е извършено по заслепен начин), приемът на сол не може да бъде заслепен. Второ, въз основа на етични принципи, група с високо съдържание на сол (перорална солна таблетка) не е установена в това проучване поради доказаното бъбречно увреждане, свързано с високо съдържание на сол. Трето, ниска доза ARB е прилагана на повечето пациенти и независимият ефект от ограничаването на солта самостоятелно или от ограничаването на солта, комбинирано с MRA, не може да бъде обяснен. Четвърто, това е едноцентрово пилотно проучване, с относително малък размер на извадката, относително нормална бъбречна функция и кратко проследяване, което ограничава оценката на ефикасността и дългосрочния профил на безопасност. Пето, не са получени дългосрочни данни за различни крайни точки. Въз основа на тези ограничения са необходими по-големи многоцентрови клинични проучвания с по-дълги последващи действия, за да се оценят допълнително ефектите и безопасността на ограничаването на натрия и MRA.
Заключение
При условия на нисък прием на натрий, ARB, комбиниран със SPL, няма допълнителни ползи за понижаване на протеина в урината в сравнение с ARB самостоятелно. Не е необходимо да се добавя SPL за пациенти със задоволително ограничение на натрий, като по този начин се избягват нежеланите събития на SPL. При пациенти със слабо натриево ограничение добавянето на ниска доза SPL може да покаже терапевтична полза при понижаване на 24-h протеин в урината. Комбинацията от краткосрочни ниски дози SPL и ARB е безопасна при пациенти в стадий 1-3a ХБН, но калият в кръвта трябва да се проследява внимателно.
Ефектът на екстракта от Cistanche върху пациенти с хронично бъбречно заболяване
Екстрактът от Cistanche е традиционно китайско билково лекарство, което привлича вниманието с потенциалните си терапевтични ползи при пациенти с хронично бъбречно заболяване (CKD). ХБН е прогресивно състояние, характеризиращо се с намаляване на бъбречната функция, което може да доведе до усложнения като сърдечно-съдови заболявания и краен стадий на бъбречна недостатъчност. Екстрактът от Cistanche съдържа различни активни съставки като фенилетаноидни гликозиди, полизахариди, иридоиди и ехинакозид, за които е установено, че притежават противовъзпалителни, антиоксидантни и антиапоптотични свойства.
Проучванията показват, че екстрактът от Cistanche може да помогне за подобряване на бъбречната функция и намаляване на тежестта на увреждането на бъбреците, вероятно чрез насърчаване на регенерацията на тъканите и предотвратяване на клетъчната апоптоза. При животински модели на ХБН лечението с екстракт от Cistanche води до значително намаляване на серумния креатинин и нивата на урейния азот в кръвта, като същевременно увеличава GFR и теглото на бъбречната тъкан.
Освен това се предполага, че екстрактът от Cistanche притежава защитен ефект срещу остро бъбречно увреждане и предотвратява образуването на бъбречни кристали от калциев оксалат, които често се наблюдават при пациенти с нефролитиаза (бъбречни камъни).
Въпреки че все още има нужда от допълнителни изследвания за безопасността и ефикасността на екстракта от Cistanche при лечението на ХБН, тези констатации предполагат, че той може да бъде обещаваща допълнителна терапия заедно с други конвенционални лечения, като диетични промени и лекарства. Както винаги, важно е да говорите със здравен специалист, преди да добавите нова добавка към вашия режим.
Препратки
35. Nishimoto M, Ohtsu H, Marumo T, Kawarazaki W, Ayuzawa N, Ueda K, et al. Блокадата на минералокортикоидния рецептор потиска индуцираната от диетата ACEI/ARB-резистентна албуминурия при недиабетна хипертония: под-анализ на оценката на проучването. Hypertens Res. 2019; 42: 514–21.
36. Shibata S, Ishizawa K, Uchida S. Минералокортикоиден рецептор като терапевтична цел при хронично бъбречно заболяване и хипертония. Hypertens Res. 2017; 40: 221–5.
37. Ghazi L, Dudenbostel T, Lin CP, Oparil S, Calhoun DA. Екскрецията на натрий в урината прогнозира реакцията на кръвното налягане към спиронолактон при пациенти с резистентна хипертония, независимо от алдостероновия статус. J Хипертония. 2016; 34: 1005–10.
38. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C, et al. Глобален подход към сърдечно-съдовия риск при хронично бъбречно заболяване: реалност и възможности за интервенция. Kidney Int. 2006; 69: 538-45.
39. Van Zuilen AD, Wetzels JF, Bots ML, Van Blankestijn PJ, Group MS. MASTERPLAN: проучване на ролята на практикуващите медицински сестри в многофакторна интервенция за намаляване на сърдечно-съдовия риск при пациенти с хронично бъбречно заболяване. J Nephrol. 2008; 21: 261–7.
40. Kutlugun AA, Arici M, Yildirim T, Turgut D, Yilmaz R, Altindal M, et al. Дневен прием на натрий при пациенти с хронично бъбречно заболяване по време на проследяване в нефрологична клиника: обсервационно проучване с 24-часово измерване на натрий в урината. Nephron Clin Pract. 2011; 118: c361–6.
41. Kang SS, Kang EH, Kim SO, Lee MS, Hong CD, Kim SB. Използване на средни концентрации на натрий в урината за оценка на дневния прием на натрий при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Хранене. 2012; 28: 256-61.
42. Krikken JA, Laverman GD, Navis G. Ползи от диетичното ограничение на натрий при лечението на хронично бъбречно заболяване. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009; 18: 531-8.
43. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване за ефекта на алдостероновия рецепторен антагонист спиронолактон при пациенти, които имат персистираща протеинурия и са на продължителна терапия с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим, със или без ангиотензин II рецепторен блокер. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 256-62.
44. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, et al. Спиронолактон при диабетна нефропатия тип 2: Ефекти върху протеинурията, кръвното налягане и бъбречната функция. J Хипертония. 2006; 24: 2285–92.
45. Росинг K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Благоприятни ефекти от добавянето на спиронолактон към препоръчаното антихипертензивно лечение при диабетна нефропатия: рандомизирано, двойно маскирано, кръстосано проучване. Грижи за диабет. 2005; 28: 2106–12.
46. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rosing P, Tarnow L, et al. Благоприятното въздействие на спиронолактона при диабетна нефропатия. Kidney Int. 2005; 68: 2829-36.
47. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, et al. Селективната алдостеронова блокада с еплеренон намалява албуминурията при пациенти с диабет тип 2. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 940–51.
48. Любарова Р, Госманова Е.О. Блокада на минералокортикоидния рецептор при краен стадий на бъбречно заболяване. Curr Hypertens Rep. 2017; 19:40.
49. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A и др. Ефектът на спиронолактон върху заболеваемостта и смъртността при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност. Изследователи на рандомизирано проучване за оценка на Aldactone. N Engl J Med. 1999; 341: 709-17.
50. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B и др. Еплеренон, селективен алдостеронов блокер, при пациенти с левокамерна дисфункция след миокарден инфаркт. N Engl J Med. 2003; 348: 1309-21.
51. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rosing P, et al. Ефект на финеренон върху резултатите от хронично бъбречно заболяване при диабет тип 2. N Engl J Med. 2020; 383: 2219–29.
Hongmei Zhang, Bin Zhu, Liyang Chang, Xingxing Ye, Rongrong Tian, Luchen He, Dongrong Yu, Hongyu Chen и Yongjun Wang
