(Част II) Проспективен фармакологичен потенциал на ресвератрол за забавяне на стареенето на бъбреците
Mar 23, 2022
4.5. Дисфункция на автофагиятаАвтофагията е от решаващо значение за протеиновата хомеостаза [121]. Въпреки че оксидативният стрес и дисфункцията на автофагията са тясно свързани сбъбречни заболявания,много малко се знае за процесите на сигнализиране, които ги свързват [131]. Аутофагията е път на разграждане на лизозомни протеини по силно регулиран начин, при който се извършва аблация на протеинови агрегати и увредени органели, за да се поддържа вътреклетъчната хомеостаза и клетъчната цялост, и следователно аберацията на този път води до патогенезата на различнибъбречни заболяванияи стареене [132,133]. Например, увреждане/смущения в автофагичния поток може да доведе до патогенеза набъбреклипотоксичност,увреждане на бъбреците, лизозомна дисфункция, AKI, диабетна нефропатия, фокална сегментна гломерулосклероза, поликистозазаболяване на бъбреците, ибъбрекстареене [134-136]. Въпреки това, индукцията на аутофагия по време на CKDin мишки е отговорна за увреждането на митохондриите и производството на АТФ [137].
Активирането на автофагията играе важна роля срещубъбречни заболяванияи процеса на стареене, докато сиртуините, целта на бозайниците на рапамицин (m TOR) и AMP-активирана протеин киназа (AMPK) са ключовите регулатори на аутофагията [134,138]. Ресвератролът инхибира възпалителния път на NLRP3 чрез индуциране на AMPK и SIRT1-медиирана автофагия [139]. Ефектите на ресвератрол върху автофагията са показани срещу диабетна нефропатия, където това съединение повишава съотношението LC3-II/LC3-I протеин и намалява експресията на разцепена каспаза-3 [8l]. Съобщава се, че дългосрочната употреба на ресвератрол намалява диабетната нефропатия тип 2, тъй като насърчава SIRT1-медиирана индукция на автофагия [82]. Освен това, in vitro и in vivo проучвания показват, че ресвератролът намалява индуцирания от оксалатбъбреквъзпаление и оксидативен стрес чрез активиране на автофагия [140]. Pterostilbene, аналог на resveratrol, има няколко ползи за здравето чрез активиране на автофагията. Птеростилбен предотвратявабъбрекфиброза чрез активиране на аутофагия и атенюация на NLRP3 инфламазома и EMT [49]. Освен това, наночастиците ресвератрол индуцират аутофагия и инхибират ХБН чрез инхибиране на инфламазомата NLRP3 и производството на IL-1 [44].
Ключови думи:антиоксидант; против стареене; AKI; ХБН; стареене на бъбреците; ресвератрол
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
4.6. Оксидативен стрес и възпаление Оксидативен стреси възпалението са два често срещани патогенни фактора, които отчитат функционалните промени вбъбрекпо време на стареене. Свободните от кислород радикали и прооксидантите служат като преувеличаващ играч както при ХБН, така и при ОПП [141,142]. ХБН/стареенето, влошено както от оксидативен стрес, така и от възпаление, включва значителен спад на SOD и глутатион пероксидазата (GSH-Px) и внезапно увеличение на няколко провъзпалителни цитокини, например IL-1,IL -6 и TNF-, заедно с CRP и MDA [143,144]. Прекомерното производство на NO се задейства от предизвикана от възпаление NO синтаза, която преувеличава генерирането на силно реактивни супероксидни радикали. Освен това, реакцията между излишната NO svnthase и SOD води до образуване на пероксвнитрит. Освен това повишените ROS и RNS предизвикват повече фактори, провокиращи възрастта, например ангиотензин II, хемокини и т.н. [145]. Неблагоприятните ефекти, упражнявани от реактивни кислородни и азотни видове (RONS), се възпрепятстват от антиоксидантни защити и всяко несъответствие между тях води до оксидативен стрес и в крайна сметка увреждане на тъканите с по-нататъшно свързано с възрастта усложнение 146]. Фенотипът на преждевременното стареене на бъбреците включва мускулна загуба , съдова калцификация, депресия, остеопороза и слабост, които се ускоряват от системно възпаление. От друга страна, уремичното възпаление е ангажирано да промени функционалния механизъм на митохондриите, теломерите и усещането за хранителни вещества [7J. Ефектите от оксидативния стрес и възпалението в бъбреците провокират по-висока липидна пероксидация, активиране на NF-KB и изчерпване на глутатиона, което води до дезактивиране на Nrf2 и нарушена антиоксидантна защита [147].
Като директен антиоксидант, ресвератролът служи като щит за клетъчните биомолекули срещу окислително увреждане чрез изчистване на различни RONS и вторични радикали [148]. Установено е, че ресвератролът понижава оксидативния стрес чрез активиране на пътя Nrf2 [83,149], облекчаване на възпаление и увреждане на бъбреците, възстановяване на антиоксидантния капацитет чрез насърчаване на активността на глутатион-S-трансфераза (GST), смекчаване на хипертонията, намаляване на апоптозата и потискане на NF-kB път заедно с каспазни каскади [7083,150]. Лечението с ресвератрол също показва своите защитни ефекти върху бъбреците чрез инхибиране на възпалителни cvtokines [151l. Ресвератролът е пройен да възпрепятства проявата на TNF- и IL-1 в хипокампуса [152]. Експресията на SIRT1 mRNA процъфтява и свързаният с възрастта провъзпалителен и прооксидантен статус е намален в отговор на лечението с ресвератрол [70. Освен това, директното потискане на провъзпалителните cvtokines и. в същото време насърчаването на освобождаването на противовъзпалителен cvtokine (ll-1O) от resyeratrol беше ясно показано [153l. Едновременното поглъщане на възпаление и нарушаването на пропускливостта на ендотелните клетки на бъбречните тъкани от ресвератрол значително се подобряватбъбречна функция[77]. Блокирането на NF-kB намалява провъзпалителните фактори (MCP-1. TNF- и CFB), а ресвератролът облекчава възпалението при поликистозазаболяване на бъбреците[85]. Ресвератролът може да упражни невероятни ренопротективни ефекти чрез инхибиране на възпалителните реакции и понижаване на оксидативния стрес чрез пътя Nrt27TLR4/NF-KB]15 Освен това, ресвератролът стимулира индуцирането на експресията на SOD и повишава GSH leyel, като същевременно намалява MDA и TNF- [78. Лечението с ресвератрол възпрепятства високо индуцирания от глюкоза бъбречен оксидативен стрес чрез активиране на SIRT1 [113].
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
4.7. ФиброзаСтареенето на бъбреците е значително свързано с намалена кортикална маса и GFR и с гломерулосклероза, тубулна атрофия, интерстициална фиброза и артериосклероза [154,155]. ЕМТ е основният механизъм на бъбречната фиброза, докато пътят на TGF -1-SMAD и хипоксията са известни като основният модулатор на ЕМТ [156,157]. ЕМТ на бъбречните тубули е основен фактор, допринасящ за свързаната с възрастта бъбречна фиброза. В допълнение, активирането на RAS причинява бъбречна фиброза. По-специално, Ang ll и съответните му рецептори са отговорни за медиирането на бъбречно увреждане, докато ангиотензин 1-7 има защитна роля, като противодейства на ефектите на Ang II [10].Ресвератролът е ефективен терапевтичен агент срещу диабетна бъбречна фиброза [79]. Освен това, ресвератролът ограничава експресията на Ang ll и преувеличава Ang 1-7 с подобрени хистологични находки в бъбреците както in vivo, така и in vitro [10,158]. Антифиброзни или профиброзни бъбречни ефекти с подобренибъбречна функцияса демонстрирани при прилагане на ресвератрол по дозозависим начин [51l. Тъй като матричната металопротеиназа К (ММР) е промоционален участник в стареенето, идентифицирането на агент, който може да блокира нейната експресия, си струва. Ресвератролът може да отслабнеувреждане на бъбрецитеи фиброза чрез инхибиране на ЕМТ [51]. Освен това птеростилбенът предотвратява бъбречната фиброза и ЕМТ при мишки с ХБН, предизвикани от високо аденинова диета [49]. Чрез насочване както към ЕМТ, така и към диференциацията на фибробласт-миофибробласт (FMD), ресвератролът може успешно да възпрепятства образуването на фиброза и миофибробластичния фенотип чрез потискане на активността на свързаните с пролиферацията сигнални пътища, като MAPK, PI3K/Akt и SMAD2/3 [87]. Ресвератролът също облекчава свързания с възрастта ЕМТ в стареещите бъбреци [159].
5. Ефект на ресвератрола върху свързаните с възрастта механизмиИма основно три механизма, включени в ефектите на ресвератрола против стареене в бъбреците, включително SIRT1, AMPK и NF-kB пътищата. Те са обсъдени по-долу и обобщени на фигури 2-4.
5.1.SIRT1Свръхекспресията на SIRT2 може да удължи дълголетието в дрождите Saccharomyces cerevisiae с 30 процента, докато потискането на гена SIRT2 причинява намаляване на продължителността на живота им с почти половината от 160L. При бозайниците CR индуцира SlRTl активиране, което регулира различни физиологични процеси, като митохондриална годност, метаболизъм и процес на стареене, което води до удължаване на продължителността на живота [161-163]. При рибките зебра ресвератролът медиира AMPKa-SIRT1-PPAR пътя и липидния метаболизъм 【164】. При затлъстели мишки, предизвикани от диета, ресвератролът подобрява метаболитните фенотипове, свързани с процеса на стареене, чрез понижаване на цАМФ и фосфодиестерази [165]. По този начин, както ресвератролът, така и CR имат благоприятен ефект по отношение на метаболитната регулация [166].
Няколко проучвания показват благоприятното въздействие на ресвератрола върхубъбрекстареене. Скорошно проучване показа, че ресвератролът предпазва от гломерулосклероза при стари мишки, подобрявайки оксидативния стрес на бъбреците чрез SIRT1-медиирана експресия на клото [167]. Друго проучване показа, че ресвератролът повишава нивото на експресия на SIRT1, което в крайна сметка подобрява ацетилирането на EMT и Yin yang 1 (YY1), предизвикано от висока глюкоза [168]. Ресвератролът също така намалява индуцираната от кадмий (Cd) нефротоксичност и дисфункция на митохондриите чрез регулиране нагоре на VDACl, Cyt C, SIRT3. SIRT1. PGC-1 , Nrfl. и TFAM [169] Ресвератрол-активираният SIRT1 път играе защитна роля чрез индукция на аутофагия при I/R-индуцирана AKI [170,171]. Ресвератролът стимулира свързването между протеина O(FoxO)1 и SIRT1; по този начин може да намалиувреждане на бъбреците,хипертрофия на миоцити и интерстициална фиброза при нефректомирани мишки [172]. Деацетилиращата активност на ресвератрол-активирания SIRT1 път води до промени в различни регулатори надолу по веригата, като PGC-1 [173]. Повишените нива на NAD индуцират SIRT1, което води до повишена транскрипционна активност на PGC-1 [174]. Доказателства както от in vitro, така и от in vivo експерименти предполагат, че този полифенол може да действа като защита за бъбреците чрез поддържане на SIKT1-PGCla-FoxOpathway [88]. Скорошно проучване предполага, че PGC-1 може да бъде потенциална терапевтична цел срещубъбрекстареене [175]. Освен това, активирането на SIRT1 чрез лечение с ресвератрол причинява деацетилиране на p53 и по този начин отслабва индуцираното от цисплатинувреждане на бъбрецитеи тубулна апоптоза 52]. Ресвератролът предпазва от индуцирана от Cd нефротоксичност чрез инхибиране на IRE-1 и активиране на SIRT1 [129]. Увреждането на бъбреците и фиброзата се отслабват от индуцирания от ресвератрол SIRT1 сигнален път чрез инхибиране на EMT, където деацетилирането на SMAD4 играе жизненоважна роля в инхибирането на TGF- и MMP7 [51 86]. Ресвератролът отслабва индуцирания от ROS оксидативен стрес чрез активиране на пътя SIRT1 [119]. В допълнение, лечението с ресвератрол възпрепятства индуцираното от висока глюкоза клетъчно стареене в бъбреците чрез активиране на SIRT1 [113]. SRT1720 (аналог на ресвератрол), активатор на SIRT1, намалява бъбречната фиброза чрез отслабване на TGF- 1 и оксидативния стрес при UUO мишки [176]. Всички тези доказателства подкрепят факта, че ресвератролът може да се превърне в потенциално терапевтично средство срещу стареенето на бъбреците чрез активиране на SIRT1 и неговите целеви пътища (Фигура 2).
5.2. AMPKПотенциална роля на сигнализирането на AMPK при бъбречни заболявания, включително диабетна нефропатия, поликистозазаболяване на бъбреците, субтотална нефректомия, лупусен нефрит и бъбречна фиброза [177.AMPK индуцира аутофагия чрез регулиране нагоре на няколко антиоксиданта, като SOD, разединяващ протеин 2 (UCP2) и Nrf2, докато регулира надолу никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидазата (NOX , основен източник на ROS), което предполага ролята на AMPK в инхибирането на оксидативния стрес при бъбречно заболяване [178,179].
В процеса на стареене AMPK е основният сензор за хранителни вещества. Интервенциите за дълголетие, като диетични ограничения, предизвикват активиране на AMPK за регулиране на клетъчната хомеостаза [180-182]Ефектът на ресвератрола против стареене е тясно свързан с активирането на AMPK. Активирането на AMPK участва в понижаването на кръвното налягане при хипертонични мишки [183]. В съдовата гладка мускулатура ресвератролът насърчава клетъчната диференциация чрез активиране на AMPK-SIRT1 пътя [184]. В първичните човешки кератиноцити ресвератролът намалява предизвиканото от оксидативен стрес стареене чрез активиране на AMPK-FOXO3 [185]. AICAR, активатор на AMPK, повишава ендогенния Sirte в миши ембрионални фибробласти [186. Ресвератролът е ефективен терапевтичен агент срещу диабетна бъбречна фиброза чрез AMPK/NOX4/ROS сигнализиране [79]. Освен това ресвератролът облекчава свързания с възрастта ЕМТ в стареещите бъбреци yia AMPK-mTOR сигнализиране [159]. Всички тези доказателства сочат, че ресвератролът има значително въздействие върху AMPK, което в крайна сметка може да помогне в борбата сбъбрекстареене (Фигура 3).
5.3.NF-xBПовишената активност на NF-kB е замесена в патогенезата на AKI [187]. Освен това NF-kB насърчава възпалението и регулира апоптозата; тези два фактора са свързани с прогресията на ХБН [188]. Във видео проучване с мишки. регулирането на микроРНК-382 в епителните клетки на бъбреците се медиира от активирането на NF-kB сигнализиране, което повишава провъзпалителните цитокини [189]. Ang II и NF-xB играят жизненоважна роля в увреждането на подоцитите чрез мембранен протеин (Tmem) 63c [190]. Освен това, патогенната роля на NF-xB в медиирането на хронично възпаление в тубулни епителни клетки, подоцити, мезангиални клетки и макрофаги по време на ХБН е прегледана [191].
В модел на AKI при плъх, ресвератролът повишава степента на преживяемост чрез насърчаване на деацетилирането на NF-kB-p65 чрез регулиране на SIRT1 и инхибира възпалителните реакции [192]. Ресвератролът намалява ER стреса чрез потискане на IREl и NF-KB при увреждане на бъбречните тубулни клетки [35]. Атрофията на скелетната мускулатура е важна клинична характеристика на ХБН. Ресвератролът намалява атрофията на скелетните мускули чрез потискане на NF-KB активирането in vivo модели [42]. В допълнение, SRT1720 намалява васкуларната ендотелна дисфункция чрез инхибиране на аортното NF-kB активиране и нивата на TNF- при стари мишки [193]. При хората ресвератролът инхибира сигналния път на NF-kB, като по този начин инхибира възпалението [194]. Тези проучвания показват, че чрез модулирането на NF-xB пътищата, ресвератролът може да действа като защитен агент срещу стареенето на бъбреците (Фигура 4).
6. Ресвератрол като епигенетичен модулаторМодулирането на епигенетиката е основен механизъм при стареенето [195]. Ресвератролът медиира модификации на епигенетични ензими, като ДНК метилтрансферази (DNMTs), семейството на хистоновите ацетилтрансферази (HATs) и семейството на хистон деацетилазите (HDACs), които в крайна сметка оказват влияние върху цялостното ни здраве и дълголетие [196]. Докато ресвератролът повишава AMPK, което води до активиране на пътя SIRTl [164], SIRTl1 катализира деацетилирането на хистони и няколко транскрипционни фактора [197]. По този начин благоприятните ефекти на ресвератрола се медиират чрез епигенетична модификация чрез регулиране нагоре на AMPK/SIRT1 пътя. SRT1720, специфичен SIRT1 активатор, медиира деацетилирането и активирането на PGC-1, което възстановява тубулната митохондриална годност, което води до намаляване на I/R увреждане [198]. предполага се, че мястото деацетилира и инактивира p65 субединицата на NF-kB и STAT3, което намалява дисфункцията на подоцитите при мишки [199]. В допълнение, установено е, че SIRT1 деацетилира FoxO4 и инхибира проапоптозните гени, като Bcl2L1l, което води до намаляване на апоптозата на подоцитите [199]. SIRT1 повишава деацетилирането на SMAD7, което води до инхибиране на апоптозата в мезангиалните клетки [200]. Ресвератролът отслабва диабетната нефропатия чрез активиране на SIRT1 при плъхове. Дефицитът на SIRT1 инхибира тези ефекти [20l]. Ресвератролът предпазва бъбреците чрез поддържане на пътя SIRT1-PGC1 -FoxO [88l. Хистон H3.1 е протеин, кодиран от гена HISTH3E. В първичните бъбречни епителни клетки епигенетичната регулация на HIST1H3E има цялостен ефект върху гените, свързани със стареенето при хората. Освен това ресвератролът намалява експресията на HIST1H3E и повишава SIRT5 в мускулните клетки [202].Скорошен преглед предполага, че ресвератролът медиира неврозащитните ефекти срещу патологията на болестта на Алцхаймер чрез епигенетични промени, включително ефекти против стареене в мозъка [203]. Освен това, друго проучване прегледа епигенетичната регулация на ресвератрол срещу очни заболявания [204].
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ
7. Ресвератрол като миметик за ограничаване на калориитеCR е ефективен начин за забавяне на процеса на стареене и предотвратяване на хронични заболявания, като абдоминално затлъстяване, диабет, хипертония и сърдечно-съдови заболявания [205]. Гломерулосклерозата и бъбречната интерстициална фиброза се появяват в стареещия бъбрек. Доказано е, че дългосрочната CR намалява свързаната със стареенето бъбречна фиброза чрез понижаване на mi-croRNA21[206]. Краткосрочният CR има потенциал за лечение на AKI [207]. Протеинът на топлинен шок 47 (Hsp47) насърчава бъбречна фиброза и гломерулосклероза при плъх модел на ХБН, докато CR е установено, че регулира надолу този протеин, като по този начин забавя процеса на стареене на бъбреците при мишки [208,209]. Ресвератролът медиира няколко механизма, като активиране на SIRT1, развитие на инсулинова чувствителност и използване на енергия, които са тясно свързани с ефектите на CR. Добавката с ресвератрол показва благоприятни ефекти чрез промяна на метаболитните дейности чрез подобряване на инсулиновия и глюкозния толеранс при стари мишки [166]. Рандомизирано контролирано проучване разкрива, че сред индивиди с диабет, които приемат ресвератрол, той им помага да намалят нивото на глюкоза на гладно, да намалят инсулиновата си резистентност и да намалят нивата на гликиран хемоглобин [210]. Двойно-сляпо кръстосано проучване показа, че добавянето на ресвератрол за един месец при 50-годишни мъже със затлъстяване води до CR-подобни ефекти чрез индуциране на някои промени в метаболизма чрез регулиране на AMPK-SIRT1-PGC-1 ос [211]. Няколко проучвания предполагат, че ресвератролът и CR имат същото въздействие върху различни цели, като адипонектин, AMPK, Akt, MnSOD и NF-KB, в сърдечно-съдовата система при бозайници [212]. Освен тях, ресвератролът и CR медиират подобни ефекти срещу стареенето на невромускулните връзки и мускулните влакна при стари мишки [213]. Съответно, CR значително намалява урейния азот, креатинина и протеина в урината при ХБЗ гризачи [214]. Индуцираните от ресвератрол CR-подобни ефекти могат да облекчат свързания с възрастта EMT в стареещите бъбреци чрез AMPK-mTOR сигнализиране [159]. Наблюдавано е при генетично затлъстели животни, че намаленият прием на храна предотвратява или частично забавя някои специфични дегенеративни лезии, по-специално гломерулонефрит, свързан със затлъстяване и диабет [215]. При индивиди, страдащи от диабет тип 2 с абдоминално затлъстяване, CR показва подобрена гломерулна хиперфилтрация , а подобен ефект също е докладван при добавянето на ресвератрол, което предполага, че и CR, и ресвератролът могат да действат като защитен агент срещу стареенето на бъбреците [79.216l. Освен това е доказано, че ресвератролът потиска експресията на микроРНК21 и NF-kB, което води до намаляване на провъзпалителните цитокини, като TNF-, IL-1, IL-6 и IL-8 , докато регулира MAPK, JNK и AP-1 [217-222]. Тези доказателства показват, че ресвератролът може да се превърне в потенциален миметик на CR за подобряване на бъбречните заболявания и стареенето.
8. Ресвератрол в удължаване на животаСъобщава се, че ресвератролът удължава живота на много организми. При Saccharomyces cerevisiae, той почти удвоява живота си чрез стимулиране на активността на SIRT2 [223]. Ресвератролът също така увеличава продължителността на живота на Caenorhabditis Elegans (C. elegans) чрез активиране на SIRT2, без да променя плодовитостта [224]. Освен това добавянето ad libitum на ресвератрол към диетата може да увеличи продължителността на живота на Apis mellifera [225]. Ресвератролът удължава продължителността на живота на N. furzeri заедно с късен спад в мозъчната дейност, свързана с възрастта, особено за двигателната и когнитивната функция [226]. При бозайниците, поради липса на доказателства, не може да се каже, че има ясен ефект ресвератрол за удължаване на живота. Според три различни проучвания ресвератролът повишава преживяемостта и инсулиновата чувствителност, увеличава продължителността на живота и подобрява двигателната активност; следователно, това може да бъде потенциална възможност за лечение срещу невродегенеративни заболявания, както и удължаване на продължителността на живота и подобрява функцията на моторния неврон SOD1(G93A) при мишки [227-229]. Ресвератролът е показал защитни ефекти срещу свързани с възрастта бъбречни заболявания чрез активиране на SIRT1, NAD(плюс)-зависима деацетилаза, която може да бъде полезно допълнително лечение за предотвратяване на свързано с възрастта увреждане на бъбреците [230]. Следователно тези данни предполагат, че ресвератролът може също да удължи живота в бъбреците.
Въпреки това, няколко проучвания подкрепят факта, че лечението с ресвератрол само леко удължава продължителността на живота на C.elegans и D. melanogaster и няма абсолютно никакъв ефект върху ракообразния модел Daphnia [231,232]. Проучване на D.melanogqaster също предполага, че удължаването на живота зависи единствено от пола и диетата [233]. Освен това, експерименти с животински модели показват, че прилагането на ресвератрол до 1 година не може да удължи продължителността на живота [234-236]. При възрастни мишки лечението с ресвератрол забавя свързаното с възрастта влошаване, включително възпаление и оксидативен стрес, във васкулатурата и скелетна мускулатура [234,237]. Проучване установи, че ресвератролът е свързан с намалени нива на преживяемост при тежък комбиниран имунодефицит при мишки с ксенотрансплантати на рак на простатата [238].
9. Роля на ресвератрола върху чревната дисбиоза и асоциираната патобиология на ХБНЧревната микробиота играе решаваща роля за имунитета и възпалението [239]. Доказателствата за съществуването на ос черва-бъбрек предполагат тясна връзка между анормалната чревна микробиота и развитието на ХБН[240,241]. Дисбиозата в чревната микробиота нарушава целостта на червата и произвежда токсични метаболити, включително урея и триметиламин-N-оксид (TMAO), които водят до анормално активиране на имунните клетки, прекомерно производство на възпалителни фактори и инфилтрация на възпалителни клетки, които потенциално могат да допринесат за ХБН патобиология [242].
Доказателствата показват, че различни полифеноли, включително ресвератрол, могат да стимулират чревната микробиота чрез инхибиране на различни бактериални патогени, а именно E, coli и Salmonella., и по този начин могат да подобрят възпалението и да смекчат увреждането на бъбреците [243.. Пероралното приложение на ресвератрол облекчава чревната дисбиоза при db. /db мишки чрез увеличаване на чревната бактериална популация, като Bacteroides, Alistipes, Rikenella, Odoribacter, Parabacteroides и Alloprevotella. Нещо повече, установено е, че трансплантацията на фекална микробиота, получена от здрави db/m мишки, третирани с ресвератрол, отслабва бъбречната дисфункция, възстановява баланса на микробиома на червата и подобрява чревната пропускливост и възпалението в реципиентните db/db мишки [244]. В проучване на Hu и колеги е показано, че ресвератролът насърчава Lactococcus lact is, но инхибира Enterococcus faecalis [245].
Ресвератролът също може да помогне за подобряване на други рискови фактори, свързани с ХБН, като затлъстяването. дислипидемия, атеросклероза и ССЗ [246]. Например, ресвератролът може да промени относителното съотношение Bacteroidetes: Firmicutes и да обърне чревната микробна дисбиоза, причинена от диета с високо съдържание на мазнини, и по този начин да насърчи енергийния метаболизъм, за да предизвика ефекти срещу затлъстяване при гризачи [27l. Високите концентрации на TMAO, зависим от чревния микроб метаболит на хранителния L-карнитин и холин, са показателни за развитието на CVD и CKD [248]. Хранителната добавка с ресвератрол увеличава изобилието на Lactobacillus, намалява нивата на TMAO и отменя атеросклерозния фенотип на ApoE-/-мишки, хранени с диета с високо съдържание на холин [249]. Заедно тези открития показват, че ресвератролът модулира чревната микробиота и по този начин играе ключова роля в поддържането на чревната хомеостаза и превенцията на ХБН.
10. Перспективи, ограничения и заключенияБъбречната функция намалява с възрастта и свързаните със стареенето бъбречни усложнения пропорционално се увеличават. Съществуващите лекарства за лечение на бъбречни заболявания са ограничени от техните странични ефекти и затова се оценяват естествени съединения с по-малко странични ефекти. Литературата, подчертана в този преглед, ясно предполага, че ресвератролът може да модулира няколко патологични фактора, които са замесени в стареенето на бъбреците, включително възпаление, оксидативен стрес, фиброза, митохондриална дисфункция, клетъчно стареене, скъсяване на теломерите, ER стрес и автофагична дисфункция, и по този начин може да забавят процеса на стареене в бъбреците (Фигура 5). Биомаркерите за стареене, като SIRT1, AMPK и NF-kB, и свързаните с тях сигнални пътища са основно насочени към медиирана от ресвератрол защита на бъбреците. Освен това, ресвератролът може да увеличи продължителността на живота на моделните организми и да генерира здравни ефекти, медиирани от ограничаване на калориите, като активиране на SIRT1, развитие на инсулинова чувствителност и използване на енергия.
Въпреки че фармакологичните ползи от ресвератрола при стареене на бъбреците са разкрити, тези констатации се основават предимно на предклинични проучвания. Цифровите приложения на ресвератрол са ограничени от неговата слаба бионаличност и ограничена трайност по време на доставка. Освен това, няколко проучвания признават ресвератрола като прооксидиращ и увреждащ клетките агент [250,251]. За преодоляване на тези трудности са използвани редица техники за формулиране [252]. Няколко заредени с наночастици ресвератрол и бъбречни биомаркери в момента се изследват за ефективно и стабилно доставяне на лекарства със значителна ефикасност, както беше споменато по-рано [31,253]. Трябва да се проведат интензивни клинични изпитвания за допълнителна оценка на неговата ефикасност, последвани от подходящи стратегии за постигане на лесно доставяне в човешкото тяло. Очакваме, че точките, обсъдени в този преглед, ще насочат бъдещи изследвания за по-добро разбиране как фармакологичните интервенции чрез естествени продукти могат да модулират стареенето на бъбреците и да помогнат за разработването на ресвератрол като потенциален агент против стареене за управление на аномалии на бъбреците, свързани със стареенето.
