Част Ⅰ Молекулярни механизми и терапевтичен потенциал на - и -азарон при лечението на неврологични разстройства

Резюме

Неврологичните разстройства са важни причини за заболеваемостта и смъртността по света. Нарастващото разпространение на неврологичните разстройства, свързани със застаряването на населението, засили обществената тежест, свързана с тези заболявания, за които в момента не съществуват ефективни стратегии за лечение. Следователно идентифицирането и разработването на нови терапевтични подходи, способни да спрат или обърнат загубата на неврони чрез насочване към основните причинни фактори, които водят до невродегенерация и смърт на невронни клетки, са спешно необходими. Растенията и други природни продукти са изследвани като източници на безопасни, естествено срещащи се вторични метаболити с потенциални невропротективни свойства. Вторичните метаболити - и -азарон могат да бъдат намерени във високи нива в коренищата на лечебното растение Acorus calamus (L.). - и -азарон проявяват множество фармакологични свойства, включително антиоксидантни, противовъзпалителни, антиапоптотични, противоракови и невропротективни ефекти. Тази статия има за цел да предостави преглед на текущите изследвания на терапевтичния потенциал на - и -азарон при лечението на неврологични разстройства, по-специално невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер (AD), болестта на Паркинсон (PD), както и церебрална исхемична болест , и епилепсия. Настоящите изследвания показват, че - и -азарон упражняват неврозащитни ефекти чрез смекчаване на оксидативния стрес, анормално натрупване на протеини, невровъзпаление, дефицит на невротрофичен фактор и насърчаване на оцеляването на невронните клетки, както и активиране на различни невропротективни сигнални пътища. Въпреки че благоприятните ефекти, упражнявани от - и -азарон, са демонстрирани чрез in vitro и in vivo проучвания върху животни, са необходими допълнителни изследвания, за да се превърнат лабораторните резултати в безопасни и ефективни терапии за пациенти с AD, PD и други неврологични и невродегенеративни заболявания.

Ключови думи

-азарон; -азарон; невропротекция; невровъзпаление; молекулярна роля; терапевтични; неврологични разстройства;Cistanche ползи.

Щракнете тук, за да получитекакво е предимството на Cistanche

Въведение

Нервната система, сложна мрежа от нерви и специализирани клетки, е отговорна за контрола на тялото и комуникацията между неговите части. Според Световната здравна организация (СЗО) неврологичните разстройства се определят като заболявания на централната и периферната нервна система [1]. Неврологичните разстройства могат да засегнат мозъка, черепните нерви, периферните нерви и гръбначния мозък и включват невротравматични заболявания, като инсулт и увреждане на гръбначния мозък; невродегенеративни заболявания, като болест на Алцхаймер (AD) и болест на Паркинсон (PD); както и невропсихологични разстройства, като депресия и шизофрения [2]. Като цяло, неврологичните разстройства се характеризират с остра и прогресивна невронна дегенерация, което в крайна сметка води до мозъчна дисфункция и смърт на невронни клетки [3]. Основните молекулярни механизми на невродегенерацията включват промени във фосфолипидния метаболизъм, натрупване на липидни пероксиди, митохондриална дисфункция, неправилно нагъване на протеини, анормална агрегация на протеини, намалени нива на клетъчна енергия, нарушен калций (Ca^{2 плюс}) хомеостаза, ексцитотоксичност, оксидативен стрес, невровъзпаление, нерегулирана хормонална сигнализация и апоптоза [4–6].

AD, едно от най-честите невродегенеративни заболявания, се характеризира с прогресивно влошаване на ученето, паметта и други когнитивни функции с възрастта. На клетъчно ниво AD се свързва с образуването на извънклетъчни плаки, състоящи се от амилоид-бета (A ) и неврофибриларни възли, които водят до обширна загуба на неврони. Чрез намаляване на клетъчните енергийни нива и увеличаване на оксидативния стрес, възпаление и апоптоза, тези "сенилни" плаки и агрегати водят до смърт на невронни клетки [7–9].

PD, второто най-често срещано невродегенеративно заболяване, се характеризира патологично с прогресивна загуба на допаминергични неврони в substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Тази черна невронална загуба впоследствие води до дефицит на допамин (DA) в стриатума (ST), което е свързано с двигателни дефицити като тремор, ригидност, брадикинезия, постурална нестабилност и увреждане на походката [12]. Допаминергичната клетъчна смърт при PD е свързана с развитието на вътреклетъчни -синуклеинови агрегати, известни като телца на Lewy [13].

Церебралната исхемична болест, често срещана форма на инсулт, е петата водеща причина за смърт и увреждане, засягаща един милион американци всяка година [14]. Причинява се от запушване на кръвоносни съдове поради тромб или ембол [15]. В покой мозъкът получава приблизително 20 процента от общото кръвоснабдяване на тялото и следователно е силно чувствителен към исхемични събития и дори краткотрайна исхемия може да доведе до значително церебрално увреждане [15]. По време на церебрална исхемия част от мозъка е лишена от кислород и хранителни вещества, което инициира каскада от клетъчни и метаболитни събития, които могат да доведат до тежко мозъчно увреждане. Значително количество доказателства сочат, че освобождаването на излишък от глутамат по време и след исхемичен инсулт води до хиперактивност на глутаматния рецептор, предизвиквайки вредни вътреклетъчни ефекти, включително претоварване с калций и генериране на реактивни кислородни видове (ROS). Това нарушаване на клетъчната хомеостаза в крайна сметка води до невродегенерация [16,17].

Епилепсията е неврологично заболяване, характеризиращо се с временна анормална електрическа активност в нервните клетки [18]. През 2015 г. около 70 милиона души са били диагностицирани с епилепсия по света, като 80 процента от тези случаи са наблюдавани в развиващите се страни [19]. Оксидативният стрес, глутаматната ексцитотоксичност и митохондриалната дисфункция, наред с други, са замесени в патогенезата на епилепсията [20].

Предложени са няколко подхода за управление на невронна дисфункция и клетъчна смърт, свързани с неврологични разстройства. Въпреки това, настоящите подходи служат предимно за намаляване или управление на симптомите и не са въведени лечебни терапии, които могат да забавят, предотвратят или обърнат развитието на заболяването [21].

Сухо цистанчеиCistanche хапчета

Лечебните растения, открити в естествената среда, представляват огромен източник на биоактивни съединения под формата на вторични метаболити и други биоактивни съставки [22]. Доказано е, че вторичните метаболити, получени от лечебни растения, оказват благоприятно въздействие върху химичния баланс в мозъка чрез повлияване на функцията на няколко невротрансмитерни рецептора, с положителни резултати при когнитивни разстройства [23]. Наскоро нашите изследвания идентифицираха - и -азарон, открит във високи нива в коренищата на лечебното растение Acorus calamus (L.), като важни вторични метаболити с потенциални терапевтични ползи за лечението на AD, PD и други неврологични разстройства. Механизмите, лежащи в основата на - и -азарон-медиираната невропротекция, са многостранни и включват антиоксидантни, антиапоптотични и анти-невроинфламаторни ефекти, както и модулирането на различни клетъчни и молекулярни цели; тези действия могат в крайна сметка да допринесат за способността на - и -азарон да намаляват тежестта на неврологичните разстройства [24-27] (Фигура 1). Някои от специфичните молекулярни мишени, участващи в невропротекция, медиирана от азарон, наскоро започнаха да се разкриват. Например, съобщава се, че - и -азарон насърчават разграждането на протеинови агрегати (тау, А и -синуклеин), свързани с невродегенеративни разстройства [28,29], намаляват медиираното от липополизахарид (LPS) невровъзпаление, насърчават оцеляването на невронните клетки, подобряват двигателни и немоторни функции и предотвратяване на невродегенерацията на допаминергичните неврони в мозъка (24,25. Описани са също подобни на антидепресанти ефекти на a- и B-asarone (301, докато Pan et al. [31] показват, че B-азарон защитава кортикалните неврони и намалява обема на инфаркта в експериментален модел на исхемичен инсулт.

Тук правим преглед на скорошни изследвания върху механизмите, чрез които a- и p-asarone упражняват неврозащитни ефекти in vitro и in vivo, за да изясним техните фармакологични свойства и критично да оценим потенциала им като терапевтици за лечение на неврологични заболявания.

Поява, бионаличност и фармакокинетика на - и -азарон

Вторичните метаболити а- и В-азарон ((E-/(Z)-124-триметокси-5-проп-1-енилбензен) са силно концентрирани в коренищата на Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, и Acorus gramineus Solander, който принадлежи към семейството на растенията Acoraceae (известен като "сладко знаме") (32). a-азарон като активен фитохимикал също присъства в кората на мексиканското дърво Guatteria gamers Greenman от семейство Annonaceae [33] ] A. calamus, самостоятелно или в комбинация с други билки, е широко култивиран в различни тропически и субтропични региони по света [32,34,35] и широко използван като традиционна медицина от векове [32]. A. calamus съдържа няколко фитосъставни вещества, включително алкалоиди, летливи масла, танини, гликозиди (ксантон), етерични масла, флавоноиди, монотерпени, стероиди, лигнин, сесквитерпени, сапонини, клей и полифенолни съединения [36,37].В аюрведичната система A. calamus се използва широко за лечение на множество възпалителни заболявания [36,38–40], а в Китай традиционните лекари предписват A. calamus за лечение на запек, храносмилателни проблеми и други здравословни проблеми [41]. Установено е също, че A. calamus и неговите първични биоактивни съставки намаляват предизвиканата от стрес имуносупресия при плъхове, което води до подобрена имунна функция [42]. Както -, така и -азаронът са широко изследвани биоактивни вторични метаболити, притежаващи широк спектър от фармакологични свойства, включително антиоксидантни, противовъзпалителни, невропротективни, антидиабетни, противоракови, противогъбични, антимикробни, противоязвени, антиалергични, заздравяващи рани, пестицидни, инсектицидни и радиозащитни свойства, между другото [36,43–47].

Cistanche добавки

1. Бионаличност и фармакокинетика на - и -Asarone

Поради техния липофилен характер, - и -азарон имат ограничена перорална бионаличност, която може да бъде подобрена чрез повишаване на тяхната стабилност и разтворимост [48,49]. Плазменият полуживот на -и -азарон е сравнително кратък поради бързото разпределение на тези агенти в жизненоважни органи, като черен дроб, далак, сърце, бъбреци, бели дробове и мозък [25,48,5{{16} },51]. Пероралното приложение на етерично масло (единична доза от 200 mg/kg) от A. tatarinowii Schott, съдържащо 11 процента -азарон и 74 процента -азарон, на плъхове разкри, че максималните плазмени концентрации са 0,5 µg/mL (tmax=11 min) за -азарон и 2,5 µg/mL (tmax=14 min) за -азарон, с полуживот в плазмата от приблизително 1 час [52]. Важно е, че - и -азаронът се разпространяват екстензивно в мозъка, което показва тяхната способност да проникват през кръвно-мозъчната бариера (BBB), което често е ограничаващ фактор при разработването на лечения за неврологични разстройства, включително невродегенеративни заболявания [24,25]. Лу и др. [49] също съобщават за бързото усвояване и проникване на BBB от -азарон при плъхове. В друго проучване пероралното приложение на -азарон при 80 mg/kg води до 34 процента бионаличност [53]. Скорошно фармакокинетично проучване показа, че интравенозното (iv) приложение на липидни наночастици, натоварени с -азарон, води до значително повишени нива на -азарон, открити в миша плазма и фракции на мозъчния паренхим, в сравнение със свободния -азарон, потвърждавайки способността за установяване и поддържане на терапевтичен концентрация на -азарон в плазмата, която може бързо да се транспортира през BBB [54]. В друго проучване, интраназалното доставяне на -азарон до мозъка с помощта на модифицирани с лактоферин метокси поли(етиленгликол)-поли(лактид) съполимер (mPEG-PLA) наночастици показва по-добра BBB пропускливост без лоша бионаличност, в сравнение с iv приложение. Интраназалното доставяне на азарон повишава ефективността на насочване към мозъка и намалява натрупването в черния дроб [55]. Друго проучване демонстрира, че абсолютната бионаличност, ефективността на насочване към мозъка и процентът на назално медиирано доставяне в мозъка на назално приложени наночастици PLA- -азарон са съответно 74,2 процента, 142,24 процента и 29,83 процента, а назалното приложение намалява лекарството -индуцирана хепатотоксичност [56]. В in vitro BBB модел, борнеол и -азарон, използвани като ко-адювантни агенти, подобряват доставянето в мозъка на лекарствата за централната нервна система (ЦНС) пуерарин и тетраметилпиразин. Тъй като този ефект може да бъде противодействан от инхибитори на аденозиновите рецептори, авторите заключават, че -азарон може да влезе в ЦНС чрез аденозиновите рецептори (AR), които представляват важен път за доставяне на лекарства. Освен това, съвместното приложение на борнеол и -азарон намалява експресията на zonula occludens 1 (ZO-1), важен свързващ протеин на BBB, но увеличава експресията на A1AR и A2AAR. Фармакокинетичен анализ in vivo потвърди, че едновременното приложение на борнеол и -азарон значително повишава концентрацията на пуерарин и тетраметилпиразин в мозъка, което предполага, че ниска доза -азарон не само подобрява пероралната бионаличност на пуерарин и тетраметилпиразин, но също така повишава BBB пропускливост, като -азарон показва превъзходно повишаване на пропускливостта от борнеол [57].

Анализът на абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (ADME) in silico разкрива, че -азарон има добра орална бионаличност и афинитет на свързване към допаминергичните рецептори [58]. Освен това резултатите in silico показват, че -азаронът вероятно ще взаимодейства с различни аминокиселинни остатъци както в D2, така и в D3 допаминовите рецептори чрез водородни връзки [58]. В същото проучване токсичността на -азарон е прогнозирана с помощта на Lazar и ProTox, изчислителни инструменти, използвани за прогнозиране на токсичните свойства на молекулите. Лазар прогнозира, че -азаронът е канцерогенен при различни модели на гризачи. Изчислителният анализ на острата токсичност с помощта на ProTox показа, че -азарон има висока стойност на LD50 (418 mg/kg) и е установено, че вероятността съединението да е мутагенно при Salmonella typhimurium е 0,573 [58]. Друго проучване съобщава, че полуживотът на -азарон в малкия мозък, таламуса, мозъчния ствол, кората на главния мозък, хипокампуса и кръвта е съответно 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 и 1.380 часа [59].

Предварителните резултати от фармакокинетичните проучвания показват бързата и значителна мозъчна пропускливост на - и -азарон, за които се очаква задоволително да индуцира значителни невропротективни действия, необходими за постигане на благоприятен терапевтичен ефект. Въпреки това остават необходими допълнителни in vivo проучвания, за да се направят окончателни заключения относно свойствата на ADME и цялостната безопасност на - и -азарон.

Cistanche tubulosa

2. Токсикология на - и -Asarone: Предклинични изследвания

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg остава неясно. За допълнителна информация относно токсикологията на - и -азарон, ние препращаме читателя към следните отлични отзиви [27,64].

Препратки

1. Неврологични разстройства: Предизвикателства пред общественото здраве. Налично онлайн: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (достъп на 5 октомври 2021 г.).

2. Макдоналд, БК; Cockerell, OC; Сандър, JWAS; Shorvon, SD Честотата и разпространението на неврологичните разстройства през целия живот в проспективно проучване в общността в Обединеното кралство. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Смърт на невронни клетки при невродегенеративни заболявания: Повтарящи се теми около обработката на протеини. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Иучи, К.; Такаи, Т.; Hisatomi, H. Клетъчна смърт чрез липидна пероксидация и заболявания на протеиновата агрегация. Биология 2021, 10, 399.

5. Джа, Словакия; Jha, NK; Кумар, Д.; Амбаста, РК; Kumar, P. Свързване на митохондриална дисфункция, метаболитен синдром и сигнализиране за стрес при невродегенерация. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Основа Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Прозрения в патогенезата на невродегенеративните заболявания: Фокус върху митохондриалната дисфункция и оксидативния стрес. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Невропатологичната диагноза на болестта на Алцхаймер. Mol. Невродегенер. 2019, 14, 32.

8. Чен, GF; Xu, TH; Ян, Й.; Джоу, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Амилоид бета: Структура, биология и структурно базирано терапевтично развитие. Акта Фармакол. грях. 2017, 38, 1205–1235.

9. Санабрия-Кастро, А.; Алварадо-Ечеверия, И.; Monge-Bonilla, C. Молекулярна патогенеза на болестта на Алцхаймер: Актуализация. Ан. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Кули, А.; Торсни, KM; Куан, В.-Л. Болест на Паркинсон: етиология, невропатология и патогенеза. При болестта на Паркинсон: патогенеза и клинични аспекти; Публикации на Codon: Бризбейн, Австралия, 2018 г.; стр. 3–26.

11. Майти, П.; Manna, J.; Дънбар, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Текущо разбиране на молекулярните механизми при болестта на Паркинсон: Цели за потенциални лечения. Превод Невродегенер. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Разбиране на пътищата на допаминергичната клетъчна смърт при болестта на Паркинсон. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Гомес-Бенито, М.; Гранадо, Н.; Гарсия-Санс, П.; Мишел, А.; Дюмулен, М.; Moratalla, R. Моделиране на болестта на Паркинсон с алфа-синуклеиновия протеин. Отпред. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Мусука, ТД; Wilton, SB; Трабулси, М.; Hill, MD Диагностика и лечение на остър исхемичен инсулт: Скоростта е критична. Мога. Med. ст.н.с. J. 2015, 187, 887–893.

15. Нумис, Алабама; Fox, CK Артериален исхемичен инсулт при деца: рискови фактори и етиология. Curr. неврол. Neurosci. Представител 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Устна.; Guo, Q.; Shang, K.; Ян, Д.; Du, S.; Lu, Y. Патофизиология и биомаркери при остър исхемичен инсулт - преглед. Троп. J. Pharm. Рез. 2014, 12, 1097–1105.

17. Пауърс, WJ; Рабинщайн, AA; Акерсън, Т.; Adeoye, OM; Бамбакидис, NC; Бекер, К.; Biller, J.; Браун, М.; Demaerschalk, BM; Хох, Б.; et al. Насоки за ранно лечение на пациенти с остър исхемичен инсулт: Актуализация от 2019 г. на Насоките за ранно лечение на остър исхемичен инсулт от 2018 г.: Насоки за здравни специалисти от Американската сърдечна асоциация/Американската асоциация за инсулт. Ход 2019, 50, E344–E418.

18. Англия, MJ; Ливърман, Кънектикът; Шулц, AM; Strawbridge, LM Епилепсия в целия спектър: Насърчаване на здравето и разбирането. Резюме на доклада на Института по медицина. Поведение при епилепсия. 2012, 25, 266–276.

19. Мухигва, А.; Preux, PM; Gérard, D.; Марин, Б.; Бумедиен, Ф.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Коморбидности на епилепсия в страни с ниски и средни доходи: систематичен преглед и мета-анализ. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Метаболитна дисфункция и оксидативен стрес при епилепсия. Вътр. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Хюсеин, Р.; Zubair, H.; Pursell, S.; Шахаб, М. Невродегенеративни заболявания: регенеративни механизми и нови терапевтични подходи. Brain Sci. 2018, 8, 177.

22. Горбанпур, М.; Варма, А. Лечебни растения и екологични предизвикателства. В Лечебни растения и екологични предизвикателства; Springer: Cham, Швейцария, 2017; стр. 1–413.

23. Балакришнан, Р.; Азам, С.; Чо, DY; Су-Ким, И.; Choi, DK Естествени фитохимикали като нови терапевтични стратегии за предотвратяване и лечение на болестта на Паркинсон: настоящи знания и бъдещи перспективи. Оксид. Med. клетка. Лонгев. 2021, 2021, 6680935.

24. Лим, HW; Кумар, Х.; Ким, BW; Море, С.В.; Ким, IW; Парк, JI; Парк, SY; Ким, SK; Choi, DK -Asarone (цис-2,4,5-три метокси- 1-алил фенил), отслабва провъзпалителните медиатори чрез инхибиране на NF-κB сигнализиране и JNK пътя в LPS активиран BV -2 микроглиални клетки. Food Chem. Токсикол. 2014, 72, 265–272.

25. Ким, BW; Koppula, S.; Кумар, Х.; Парк, JY; Ким, IW; Море, С.В.; Ким, IS; Хан, SD; Ким, SK; Юн, SH; et al. -Asarone отслабва медиираното от микроглия невровъзпаление чрез инхибиране на активирането на NF kappa B и смекчава индуцираните от MPTP поведенчески дефицити в миши модел на болестта на Паркинсон. Неврофармакология 2015, 97, 46–57.

26. Лий, HJ; Ahn, SM; Пак, ME; Юнг, DH; Лий, SY; Шин, Хонгконг; Choi, BT Положителни ефекти на -азарон върху трансплантирани неврални прогениторни клетки в миши модел на исхемичен инсулт. Фитомедицина 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Панди, В.; Mohamed, Z. Фармакология и токсикология на - и -Asarone: Преглед на предклиничните доказателства. Фитомедицина 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Джан, Д.; Liu, Q.; Джан, Дж.; Му, К.; Гао, X.; Джан, К.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone подобрява когнитивната функция на APP/PS1 мишки и намалява A 42, P-tau и невровъзпалението и насърчава оцеляването на невроните в хипокампуса. Неврология 2021, 458, 141–152.

29. Хуанг, Л.; Deng, M.; Хей.; Lu, S.; Лиу, С.; Fang, Y. -азарон повишава нивата на MEF2D и TH и намалява нивото на -синуклеин в 6-OHDA-индуцирани плъхове чрез регулиране на пътя на HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1: активиране на аутофагия, медиирана от шаперон, макроавтофагия инхибиране и повишена експресия на HSP70. поведение. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Хан, Т.; Хан, П.; Peng, W.; Wang, XR Подобни на антидепресанти ефекти на етерично масло и азарон, основен компонент на етерично масло от коренището на Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Па, Х.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, М.; Din, M. Ефекти на -Asarone върху исхемичен инсулт при плъхове с оклузия на средна мозъчна артерия чрез Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) механизъм, зависим от пътя. Med. Sci. Монит. 2021, 27, e931884.

32. Раджпут, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Преглед на традиционните употреби и фармакологичния профил на Acorus calamus Linn. (Sweet flag) и други видове Acorus. Фитомедицина 2014, 21, 268–276.

33. Чаморо, Г.; Салазар, М.; Салазар, С.; Mendoza, T. Фармакология и токсикология на геймърите на Guatteria и алфа-азарон. преп. разследване. Clin. 1993, 45, 597–604. (На Испански)

34. Мукерджи, ПК; Кумар, В.; Мал, М.; Houghton, PJ Acorus calamus: Научно валидиране на аюрведическата традиция от природните ресурси. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Шарма, В.; Сингх, И.; Chaudhary, P. Acorus calamus (Лечебното растение): Преглед на неговия медицински потенциал, микроразмножаване и опазване. Нац. произв. Рез. 2014, 28, 1454–1466.

36. Шарма, В.; Sharma, R.; Гаутам, Д.; Куча, К.; Неповимова, Е.; Martins, N. Роля на Vacha (Acorus calamus Linn.) при неврологични и метаболитни разстройства: Доказателства от етнофармакология, фитохимия, фармакология и клинично изследване. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Мутураман, А.; Singh, N. Профил на остра и суб-остра перорална токсичност на Acorus calamus (Sweet flag) при гризачи. Азиатски пак. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Мутураман, А.; Singh, N. Отслабващ ефект на екстракт от Acorus calamus при невропатична болка, предизвикана от хронично свиване при плъхове: доказателство за антиоксидантни, противовъзпалителни, невропротективни и калциеви инхибиторни ефекти. BMC допълнение. Алтернативен. Med. 2011, 11, 24.

39. Джейн, Н.; Джейн, Р.; Джейн, А.; Джайн, Дания; Chandel, HS Оценка на активността за заздравяване на рани на Acorus calamus Linn. Нац. произв. Рез. 2010, 24, 534–541.

40. Ким, Х.; Хан, TH; Lee, SG Противовъзпалителна активност на воден екстракт от Acorus calamus L. листа върху кератиноцитни HaCaT клетки. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Шу, Х.; Джан, С.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Луо, Б.; Хонг, Л.; Li, F.; Лиу, Б.; Long, C. Етноботаника на Acorus в Китай. Acta Soc. Бот. пол. 2018, 87, 3585.

42. Сарджан, HN; Дивяшри, С.; Yajurvedi, HN Защитният ефект на екстракта от коренище Vacha върху хроничен стрес-индуциран имунен дефицит при плъхове. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Лам, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Яо, П.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones от Acori tatarinowii Rhizoma стимулира експресията и секрецията на невротрофични фактори в култивирани астроцити. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Дас, Б.К.; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone и метформин забавят експериментално индуцирания хепатоцелуларен карцином в диабетната среда. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Дас, Б.К.; Swamy, AV; Коти, BC; Gadad, PC Експериментални доказателства за употребата на Acorus calamus (азарон) за химиопрофилактика на рак. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Лий, JY; Лий, JY; Юн, BS; Hwang, BK Противогъбична активност на -Asarone от коренища на Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Уанг, Н.; Хан, Й.; Луо, Л.; Джан, К.; Нинг, Б.; Fang, Y. -asarone индуцира клетъчна апоптоза, инхибира клетъчната пролиферация и намалява миграцията и инвазията на глиомни клетки. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Фармакокинетика на -азарон при плъхове. Acta Pharm. грях. 2004, 39, 836–838.

49. Лу, Дж.; Фу, Т.; Qian, Y.; Джан, К.; Zhu, H.; Пан, Л.; Guo, L.; Джан, М. Разпределение на -азарон в мозъка след три различни начина на приложение при плъхове. Евро. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Гонг, Т.; Слънце, X.; Джан, З.; Zhang, Y. Alpha-Asarone, включен в смесени мицели, подходящи за интравенозно приложение: Формулиране, in vivo разпределение и изследване на анафилаксия. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Лиу, Л.; Fang, YQ Анализ на разпределението на -азарон в хипокампуса, мозъчния ствол, кората и малкия мозък на плъх с газова хроматография-масспектрометрия (GC-MS). J. Med. Plants Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Мън, X.; Джао, X.; Wang, S.; Jia, P.; Бай, Й.; Ляо, С.; Zheng, X. Едновременно определяне на летливи съставки от Acorus tatarinowii Schott в плазма на плъх чрез газова хроматография-мас спектрометрия със селективен йонен мониторинг и приложение във фармакокинетично изследване. J. Anal. Методи Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Джан, LH; Ши, FY; Fu, ТМ; Guo, LW Фармакокинетично проучване върху администриране на -азарон при инхалиране на сух прах при плъхове. Китай Дж. Чин. Матер. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Рамалингам, П.; Ganesan, P.; Прабакаран, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Говиндараджан, К.; Вишну, Р.; Сивалингам, К.; Sodha, S.; Чой, Дания; et al. Липидните наночастици подобряват усвояването на -Asarone в мозъчния паренхим: формулиране, характеризиране, in vivo фармакокинетика и мозъчна доставка. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Пан, Л.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Интраназално доставяне на -азарон до мозъка с модифицирани с лактоферин mPEG-PLA наночастици, приготвени чрез емулгиране на предварително смесена мембрана. Лекарство Deliv. Превод Рез. 2018, 8, 83–96.

56. Лу, Дж.; Guo, LW; Fu, ТМ; Zhu, GL; Dai, ZN; Жан, GJ; Chen, LL Фармакокинетика на -азарон след интраназално и интравенозно приложение с наночастици PLA- -азарон. Китай Дж. Чин. Матер. Med. 2017, 42, 2366–2372. (на китайски)

57. Wu, JY; Li, YJ; Янг, Л.; Ху, YY; Hu, XB; Танг, TT; Wang, JM; Лиу, XY; Xiang, DX Borneol и a-asarone като адювантни средства за подобряване на пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера на пуерарин и тетраметилпиразин чрез активиране на аденозиновите рецептори. Лекарство Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Гупта, М.; Кант, К.; Sharma, R.; Kumar, A. Оценка на In Silico Anti-parkinson потенциал на -asarone. Cent. Nerv. Syst. Агенти Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Лиу, Л.; Fang, RM Фармакокинетика на -азарон в заешка кръв, хипокампус, кора, мозъчен ствол, таламус и малък мозък. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Чен, QX; Мяо, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Антиконвулсивна активност на остро и хронично лечение с а-азарон от Acorus gramineus при модели на припадъци. Biol. Pharm. Бик. 2013, 36, 23–30.

61. Моралес-Рамирес, П.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Касани, М.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Индукция на обмен на сестра-хроматид, произведена от in vivo и in vitro експозиция на алфа-азарон. Мутат. Рез. 1992, 279, 269–273.

62. Европейска комисия. Становище на Научния комитет по храните относно наличието на -Asarone в ароматизанти и други хранителни съставки с ароматични свойства; Европейска комисия: Брюксел, Белгия, 2002 г.; стр. 1–15.

63. Лиу, Л.; Wang, J.; Shi, L.; Джан, В.; Ду, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone индуцира стареене в колоректални ракови клетки чрез индуциране на експресия на ламин В1. Фитомедицина 2013, 20, 512–520.

64. Юбел, Т.; Хермес, Л.; Haupenthal, S.; Мюлер, Л.; Esselen, M. -Asarone, -asarone и -asarone: Текущо състояние на токсикологичната оценка. J. Appl. Токсикол. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 и Dong-Kug Choi 1,2,

1 Катедра по приложни науки за живота, висше училище, програма BK21, университет Konkuk, Chungju 27478, Корея; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Катедра по биотехнологии, Изследователски институт по възпалителни заболявания (RID), Колеж по биомедицински и здравни науки, Университет Конкук, Chungju 27478, Корея; kis5497@kku.ac.kr

3 Изследвания и развитие, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Корея; seol@sinilpharm.com