Част Ⅲ Молекулярни механизми и терапевтичен потенциал на - и -азарон при лечението на неврологични разстройства

4. Ефекти на - и -Asarone върху невровъзпалението

Микроглиите са разположени в ЦНС и играят важна роля в изчистването на увредени неврони, предотвратяването на инфекции, защитата от чужд организъм и възстановяването на тъканите [140]. Микроглиалното активиране е основният инициатор на невровъзпалителните реакции и микроглията може да се активира от наличието на патогени, тъканно увреждане, инфекция, нараняване или невротоксини. Микроглиалното активиране води до освобождаване на различни оксиданти, включително ROS и RNS, в допълнение към индуцирането на възпалителни фактори, като провъзпалителни цитокини, хемокини и невротоксични молекули, задействайки невровъзпалителни реакции, които допринасят за смъртта на невронни клетки и насърчават прогресията на невродегенерация [141,142]. Следователно, инхибирането на освобождаването на провъзпалителни цитокини чрез микроглиално активиране е изследвано като ефективна терапевтична интервенция за отслабване на неврологични разстройства [143–145].

Вторичните метаболити с растителен произход със силен антиоксидантен капацитет могат да намалят разпространението на свързаните с възрастта неврологични разстройства, свързани с повишено възпаление [146,147]. In vitro и in vivo експерименти показват, че чрез отслабване на експресията на провъзпалителни цитокини и възпалителни медиатори, включително фактор на туморна некроза (TNF)-, интерлевкин (IL)-6 и IL-1, предотвратяване на образуването на инфламазома или индуциране на експресията на невропротективни противовъзпалителни и антиоксидантни молекули, - и -азарон може да упражнява невропротективни ефекти при различни неврологични разстройства [78,82] (Фигура 2). Например, в индуцирания от пилокарпин плъх модел на епилепсия, лечението с -азарон отслабва когнитивните дефицити и намалява невровъзпалението и микроглиалното активиране чрез намаляване на NF-кВ активирането [148]. Лечението с -азарон също потиска производството на провъзпалителни цитокини и отслабва LPS-стимулираната невровъзпалителна реакция в първично култивирани микроглиални клетки. Лечението с -азарон допълнително инхибира активирането на възпалителния отговор чрез значително намаляване на разграждането на NF-кВ инхибиторите IкВ- и IкВ- и регулиране на транскрипцията на NF-кВ както в in vitro първично култивирани микроглиални клетки, така и в in vivo индуцирана от пилокарпин епилепсия модел на плъх [148] (Фигура 2). В MPTP-индуцирания миши модел на PD, лечението с -азарон значително намалява микроглиалното активиране и невровъзпалението в мозъка [25]. Проучванията in vitro разкриват, че лечението с -азарон значително отслабва стимулираната от LPS регулация на невровъзпалителните реакции, намалява производството на провъзпалителни цитокини и инхибира активирането на NF-κB чрез блокиране на разграждането на инхибитора на NF-κB IκB- в BV{{38} } микроглиални клетки [25] (Фигура 2). В A 1-42-индуцирания APP/PS1 трансгенен миши модел на AD, пероралното приложение на -азарон значително намалява нивата на провъзпалителни цитокини и намалява експресията на микроглиалния маркерен протеин глиален фибриларен киселинен протеин, облекчавайки невровъзпалението [28] . По подобен начин, при плъх модел на увреждане на гръбначния мозък, пероралното приложение на -азарон значително намалява нивата на IL-1, IL-6, TNF-, индуцируема азотен оксид синтаза, моноцит хемоатрактант протеин 1 ( MCP-1) и макрофагов възпалителен протеин 2, докато нивата на противовъзпалителни медиатори IL-4, IL-10 и аргиназа 1 са повишени 24 часа след увреждане на гръбначния мозък [149] . В допълнение, имунохистохимичният анализ разкри, че лечението с -азарон ефективно намалява невровъзпалението и реактивната глиоза и повишава експресията на М2 макрофаг маркери и ангиогенеза [149].

В LPS-стимулирания BV{1}} клетъчен модел, лечението с -азарон намалява нивата на иРНК и протеини на MCP-1, модулира морфологичната динамика на микроглията и намалява броя на активираната микроглия и върховете на микроглиалния процес, като същевременно насърчава неврогенеза [150]. В миши модел на хронична шизофрения, индуцирана от MK-801, лечението с -азарон подобрява когнитивните функции и синаптичната пластичност, отчасти чрез потискане на активирането на микроглията и регулиране на медиираната от микроглия възпалителна реакция [86]. По същия начин, в in vitro проучване, лечението с -азарон в A 1–42-индуцирани PC12 клетки намалява нивата на IL-1 и TNF-, инхибира активността на NF-кВ и намалява фосфорилирането на извънклетъчния сигнал-регулиран киназа (ERK), p38 и c-Jun N-терминална киназа (JNK) [100].

Взети заедно, значително количество in vitro и in vivo данни подчертават потенциала на - и -азарон като обещаващи терапевтични средства срещу неврологични разстройства поради техните антиоксидантни и противовъзпалителни свойства и способността им да регулират надолу NF-κB пътя.

Щракнете тук, за да получитеползите от Cistanche

5. Ефекти на - и -Asarone върху неврогенезата, невротрансмитерния метаболизъм и невронната клетъчна смърт

Невротрофичните фактори (NTF), като невротрофичния фактор, получен от мозъка (BDNF) и невротрофичния фактор, получен от глиалните клетки (GDNF), играят централна роля в оцеляването, растежа, функционалното развитие и пластичността на глутаматергичната и -аминомаслената киселина (GABA)ергични синапси. NTFs модулират невронната диференциация, влияейки върху серотонинергичната и допаминергичната невротрансмисия [151–153]. Съответно, BDNF и GDNF са идентифицирани като потенциални терапевтични мишени при невродегенеративни заболявания и предклинични проучвания съобщават за благоприятните ефекти от прилагането на BDNF и GDNF в модели на PD [154–158]. Въпреки това, тези основни NTFs не могат да преминат през BBB, предотвратявайки NTFs, прилагани директно на пациенти, да достигнат до увредени неврони в мозъка. Вторичните метаболити, получени от растения, които могат да преминат през BBB, могат директно да се насочат към същите тези невротрофични рецептори, като потенциално активират невронната биогенеза на BDNF и GDNF [98,159].

Съобщава се, че -азарон повишава нивата на BDNF-насочена рецептор-подобна тропомиозин-свързана киназа B (TrkB) и активира ERK пътя, предизвиквайки подобни на антидепресант ефекти, повишавайки степента на оцеляване на култивирани моторни неврони и значително намалявайки апоптозата скорост на хипокампалните неврони [160]. Интересно е, че в култивирани астроцити на плъхове и PC12 клетки, лечението с - и -азарон значително насърчава експресията и секрецията на NTFs, като нервен растежен фактор (NGF), BDNF и GDNF, по дозозависим начин [43,74]. В допълнение, прилагането на инхибитора на протеин киназа A (PKA) H89 към култивирани астроцити частично блокира - и -азарон-индуцираната NTF експресия, което предполага участието на PKA сигнализация в този ефект [43] (Фигура 2). Освен това, лечението с -азарон индуцира експресията на BDNF и GDNF и упражнява невропротективни дейности чрез ERK/cAMP сигналните пътища както при in vitro, така и при in vivo модели [100,161]. Моноаминооксидазата (МАО), ензим, разположен във външната митохондриална мембрана, е основно отговорен за хомеостазата на моноаминовите невротрансмитери (епинефрин, норепинефрин, серотонин и DA) в мозъка и регулира сигналните пътища, участващи в оцеляването и смъртта на невроните [162]. MAO съществува в две форми, наречени MAO-A и MAO-B. МАО-А инхибиторите имат анксиолитична и антидепресивна активност, докато МАО-В инхибиторите, като разагилин и селегилин, активират невропротективни пътища [163]. Установено е, че едновременното приложение на азарон и леводопа намалява активността на MAO-B, повишавайки нивата на моноаминергичните невротрансмитери [164].

Благоприятните ефекти на - и -азарон върху загубата на допаминергични неврони са свързани с повишени нива на DA, както in vitro, така и in vivo. В допълнение към различните потенциални механизми, които допринасят за превенцията на допаминергичната клетъчна смърт, както е описано по-горе, е доказано, че едновременното приложение на -азарон и леводопа (L-DOPA) повишава стриаталните и плазмените нива на DA и метаболитите на DA , включително 3,4- дихидроксифенилоцетна киселина (DOPAC), хомованилова киселина (HVA) и 5-хидрокситриптамин (5-HT). Повишени DA метаболити също се наблюдават в кортикалните и хипокампалните области [164–166]. Повишените нива на DA се свързват с подобрената поведенческа ефективност на 6-OHDA-индуцираните модели на PD при плъхове [164]. По подобен начин е показано, че лечението с -азарон повишава нивата на DA метаболита DOPAC в стриатума на MPTP-индуциран миши модел на PD [25]. Лечението с -азарон при 6-OHDA-индуцирани плъхове доведе до значително повишени нива на DOPAC, HVA и метаболита на серотонина 5-хидроксииндол оцетна киселина в стриатума, придружено от подобрена двигателна ефективност [89].

Установено е също, че лечението с -азарон намалява уврежданията на ученето и паметта както при малки плъхове, така и при възрастни плъхове в хроничен модел на забавяне на развитието, предизвикан от олово (Pb), като частично спасява способностите за учене и памет [167]. Интересното е, че предишно проучване предполага, че промените в нивата на аминокиселини при AD, особено дисбалансът между нивата на глутамат и GABA, са ключови фактори, допринасящи за невронално увреждане и увреждане на паметта [168,169]. Освен това, в миши модел на деменция, индуциран от етанол, приложението на -азарон успя да поддържа равновесието между глутамат и GABA в хипокампуса, подобрявайки способностите за учене и памет [79]. В резултат на това, в допълнение към потенциалните модифициращи заболяването свойства, - и -азарон могат да се окажат полезни и за облекчаване на симптомите при неврологични разстройства.

Клетъчната смърт чрез апоптоза е важен механизъм на загуба на клетки при невродегенеративни заболявания. Апоптозата възниква в отговор на различни биохимични и морфологични промени, включително свиване на клетките, нуклеозомно разграждане и кондензация на хроматин. Сигнализирането на апоптоза от митохондриите се счита за обещаваща терапевтична цел за лечение на невродегенеративно заболяване [170,171]. Първото доказателство за медиирана от - и -азароне защита срещу невронна клетъчна смърт е изведено от in vitro проучвания, използващи третирани с NMDA първично култивирани кортикални клетки на плъх и третирани с A PC-12 клетки като модели на невродегенерация [172,173]. Пероралното приложение на -азарон на MCAO-индуциран миши модел на исхемичен инсулт значително повишава броя на невронните ядра (NeuN)-имунореактивни клетки и намалява броя на S100 калций-свързващия протеин (S100)-имунореактивни клетки, което води до по-голяма отколкото адитивни ефекти върху сензомоторната функция и моторния баланс, въз основа на анализи на ъглови и ротародни поведенчески тестове [26]. Подобно проучване показа, че лечението с -азарон в доза от 10 и 20 mg/kg може да намали обема на мозъчния инфаркт, да подобри неврологичната функция и да намали честотата на епилепсия след инсулт [84]. Тези невропротективни ефекти се дължат на подобрена глиална активация и аутофагия, което показва, че -азарон е много обещаващ кандидат за лекарство за инсулт с церебрална исхемия [84]. В инжектиран с MPTP миши модел на PD, лечението с -азарон потиска глиалното активиране, защитава допаминергичните TH-позитивни неврони в substantia nigra и TH-позитивните влакна в стриатума и отслабва PD-подобни поведенчески увреждания, както е оценено от Y- лабиринтни и полюсни тестове [25]. Друг експеримент показа, че -азарон значително подобрява поведенческите показатели и ученето и паметта при C57BL/6J мишки, третирани с етанол, за да предизвикат когнитивно увреждане [79]. Нещо повече, лечението с -азарон частично обърна предизвиканото от хроничен непредсказуем лек стрес (CUMS) подобно на депресия поведение, оценено както от предпочитанията на захарозата, така и от тестовете за принудително плуване, което беше свързано с повишена хипокампална неврогенеза, както е показано от имунореактивността на бромодезоксиуридин (BrdU). [87]. Лечението с -азарон значително намалява времето на неподвижност на мишки, подложени на отнемане на никотин, както е оценено чрез теста за принудително плуване, което показва антидепресивен ефект на -азарон, без видим ефект върху локомоторната активност [77]. При имунооцветяване и микроскопски анализи след хронично лечение с -азарон, както размерът, така и морфологията на невроните на хипокампа се връщат към относително нормално състояние [80]. При възрастни плъхове, лечението с -азарон също подобрява когнитивните функции, ефект, който е свързан с намаляване на загубата на неврони и намалено производство на токсични A [80].

Cistanche tubulosaиЕфектите на Cistanche

Все повече доказателства показват, че Bcl-2, заедно с Bax и каспазните протеини, играе основна роля в апоптотичните пътища, свързани с патогенезата на невродегенеративните заболявания [174–176]. Понижаването на регулирането на антиапоптозните регулатори Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w води до инхибиране на JNK фосфорилирането, освобождаването на цитохром c от митохондриите и активирането на каспаза-3, в крайна сметка водещи до апоптоза. лечението с -азарон предотвратява понижаването на тези антиапоптотични протеини, намалявайки апоптозата в невроналните PC-12 клетки и подобрявайки A-индуцираните когнитивни увреждания в хипокампуса на A-индуциран плъх модел на AD [88,177]. Скорошно проучване показа, че лечението с -азарон предпазва от 6-OHDA-индуцирана допаминергична невродегенерация в модел на PD при плъхове чрез понижаване на експресията на JNK и p-JNK, което води до непряко увеличение на Bcl-2, придружено от подобрено поведенческо представяне при тестове на открито и ротарод, както и подобрено време за започване на движение и крачка [89]. Скорошни in vitro и in vivo проучвания също показаха, че лечението с -азарон може да защити PC12 клетките и кортикалните неврони чрез инхибиране на невронната апоптоза чрез активиране на калций/калмодулин-зависимата протеин киназа II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } път [90]. Проучване in vivo също така показва, че лечението с -азарон подобрява когнитивната функция, намалява невронната апоптоза и значително повишава експресията на CaMKII/CREB/Bcl-2 в кортекса на APP/PS1 мишки [90].

Миоцит-усилващият фактор 2D (MEF2D) е транскрипционен фактор, който играе важна роля в синаптичната пластичност, развитието на невроните и оцеляването на невроните, а дисрегулацията на MEF2D е замесена в патогенезата на PD [178]. Повишената активност на MEF2D защитава допаминергичните неврони от стрес сигнали в модели на PD при гризачи [179,180]. Ензимно-свързани имуносорбентни анализи и имунохистохимични анализи разкриха, че -азарон-медиираното активиране на MEF2D намалява загубата на TH-позитивни неврони в мезенцефалона, възстановявайки нигростриаталната невронална морфология в 6-OHDA-индуцирани миши модели на PD [29], което показва, че че -азарон може да стимулира активността на MEF2D чрез медиирана от шаперон автофагия.

Нарастващото количество доказателства от in vitro и in vivo проучвания показват, че - и -азарон упражняват невропротективни ефекти чрез индуциране на експресия на NTF и/или потенциране на функциите на NTF, освен тяхната антиапоптотична и противовъзпалителна активност, и следователно може да имат потенциал при лечението на невродегенеративни заболявания, като AD и PD. Необходими са обаче допълнителни предклинични и клинични проучвания, за да се разберат по-добре тези ефекти. Все още липсват задълбочени in vivo проучвания, изследващи терапевтичния потенциал на - и -азарон в други животински модели на невронни заболявания, като болестта на Хънтингтън, церебрална исхемия, шизофрения и други неврологични разстройства.

Невропротективни ефекти на - и -Asarone върху други неврологични разстройства

Според СЗО приблизително 10 процента от световното население страда от депресия и тревожни разстройства [181]. Митоген-активирани протеин кинази (MAPK) са замесени в патофизиологията на депресията и пристрастяването. Предишно проучване съобщава, че MAPK фосфатазата-1 (MKP-1) се регулира нагоре в CUMS-индуцирани мишки [182]. MKP-1 не само се експресира в отговор на стрес, но също така е ключов отрицателен регулатор на ERK сигналния път [183], допринасящ за депресивно поведение [184]. В хроничния модел на плъх, индуциран от CUMS, лечението с -азарон предизвиква значителни антидепресивни ефекти [183]. Плъховете, третирани с -азарон, показват значително повишени резултати за хоризонтална и вертикална активност в теста на открито и значително повишена обща консумация на разтвор на захароза в теста за предпочитане на захароза, вероятно медиирано от инхибирането на индуцираната от стрес хипокампална клетъчна смърт. Освен това, имунохистохимични и иРНК анализи показват, че лечението с -азарон предпазва хипокампалните неврони от индуцирана от CUMS клетъчна смърт чрез понижаване на MKP-1 [185].

В проучване, предназначено да изследва антидепресивните свойства на етеричното масло и асароните от коренища на A. tatarinowii, лечението с - и -азарон предизвиква активност, подобна на антидепресант, измерена чрез тест за принудително плуване и тест за окачване на опашката [30]. Интересното е, че лечението с -азарон се свързва с двуфазен ефект при теста за окачване на опашката при мишки, предизвиквайки антидепресивен ефект при по-ниски дози (15 и 20 mg/kg, интраперитонеално) и подобен на депресия ефект при по-високи дози (по-големи или равни до 50 mg/kg, ip) [186]. Антидепресивният ефект на -азарон се медиира от взаимодействието му с норадренергичните (1 и 2 адренорецептори) и серотонинергичните (5-HT1A рецептори) системи, докато подобните на депресия ефекти, наблюдавани след прилагане на високи нива на -азарон, може да бъдат медиирани от взаимодействия с GABAergic системата [186]. В друго проучване, -азарон показва анксиолитичен ефект при животински модели на тревожност, оценен чрез повдигнатия плюс-лабиринт, теста за преход светло-тъмно, теста за консумация на нова храна и теста за заравяне на мрамор [187]. Лечението с -азарон отслабва екзогенно предизвикано от кортикостерон безпокойство при плъхове, както е оценено с помощта на тестовете с повдигнат плюс-лабиринт, дъска с дупки и отворено поле, чрез модулиране на фактора, освобождаващ кортикотрофин и невропротективните клетъчни сигнални пътища [188].

Антиконвулсивните ефекти на -аерозол ((E)-3'-хидроксиазарон), активна съставка, получена от -азарон, бяха оценени в in vivo антиконвулсантен скринингов анализ, използвайки трите най-често използвани модела на припадъци при мишки, включително { {4}}припадъци, предизвикани от меркаптопропионова киселина (3-MP), припадъци от максимален електрошок (MES) и припадъци, предизвикани от пентилентетразол при подкожно инжектиране (PTZ) [189]. Пероралното приложение на -аерозол води до широк спектър от антиконвулсивна активност и показва по-добри защитни индекси (PI=11.11 при MES мишки и PI=8.68 при PTZ мишки) и по-ниска остра токсичност (LD 50=2940 mg/kg), отколкото неговото метаболитно изходно съединение (-азарон). Освен това, -аерозолът показва подчертан антиконвулсивен профил с 50 процента ефективна доза (ED50) от 62,02 mg/kg в MES модела и ED50 от 79,45 mg/kg в PTZ модела, докато контролното вещество стирипентол показва ED50 стойности от 240 mg/kg и 115 mg/kg, съответно [189].

Cistanche хапчетаисухо цистанче

Предизвикателства пред превода на невропротективните ефекти на - и -Asarone от пейката към леглото

Фармакологичният потенциал на - и -азарон е оценен предимно предклинично. Все още не е провеждано клинично изпитване за изследване на потенциалните терапевтични ползи от - и -азарон при лечението на неврологични разстройства.

Един от основните проблеми, ограничаващи клиничната употреба на - и -азарон, е свързан с тяхната слаба бионаличност. Пероралната бионаличност на - и -азарон е особено ниска поради техния силно липофилен характер и следователно слабата им разтворимост във вода. Фармацевтичните състави на - и -азарон инжекционни разтвори обикновено изискват използването на промотори на разтворимост като Tween-80 или пропилей гликол. Въпреки това, тези агенти могат да причинят алергични реакции [190,191]. За справяне с този проблем са разработени алтернативни системи за доставка. Системи за доставяне на лекарства, използващи липозоми и наночастици като носители, са използвани успешно за капсулиране на - и -азарон и увеличаване на тяхната бионаличност [54,192]. Интересно е, че скорошното разработване на нова липидна наноформулация с вграден -азарон доведе до повишена трансмиграция на BBB и значително повишени нива на -азарон в миша плазма и вътре в мозъка [54]. Доставянето от носа до мозъка чрез обонятелни пътища е друг нетрадиционен метод, чрез който фитохимикали и други агенти могат да влязат в мозъка, заобикаляйки BBB [193]. В този контекст интраназалното доставяне на -азарон до мозъка с помощта на mPEG-PLA и PLA наночастици е по-добра стратегия за насочване към мозъка в сравнение с интравенозното приложение. В допълнение, назално медиираното мозъчно доставяне намалява натрупването в черния дроб и намалява индуцираната от лекарството хепатотоксичност при плъхове [55,56]. Следователно, новите стратегии за доставка на фармацевтични продукти могат да преодолеят проблемите с бионаличността на -азарон, повишавайки потенциалната му ефективност при хората. В случая с -азарон трябва да се извършат допълнителни проучвания за най-ефективните системи за доставяне, не само за потвърждаване на тяхната ефикасност, но и за справяне с потенциални проблеми с безопасността.

Друг важен фактор, който трябва да се има предвид, е зависимостта от дозата на фармакологичните ефекти на - и -азарон. Докато - и -азарон в по-ниски дози (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Важно е, че токсикологичните изследвания разкриват, че както -, така и -азаронът могат да причинят хепатоми и могат да притежават мутагенни, генотоксични, канцерогенни и тератогенни ефекти [27,64]. Според Европейската комисия [62] и Съвместния експертен комитет на ФАО/СЗО по хранителните добавки (JECFA) [194], -азарон не се препоръчва за клинична употреба поради неговата зависима от дозата токсичност и следователно невъзможността да се установи безопасен граница на експозиция. Разработването на по-ефективни системи за доставяне на - и -азарон до техните биологични цели, особено мозъка, може да позволи ефективно локализирано биологично действие, като същевременно минимизира токсичността. Ние настоятелно препоръчваме бионаличността, биоразпределението, толерансите, безопасността и ефективността на - и -азарон и техните носители да бъдат внимателно разгледани и взети под внимание при проектирането на клинични изпитвания, тъй като това са често срещани причини за неуспех на изпитванията.

Най-важният въпрос при насочване към невродегенеративни заболявания е бионаличността, особено способността за преминаване през ВВВ. Данните за ефикасност, предоставени от няколко предварителни проучвания, поставиха неподходящ акцент върху свойствата на - и -азарон и предоставиха малко информация за тяхната бионаличност. Необходими са по-подробни проучвания, за да се гарантира, че предклиничните находки се разглеждат по-внимателно, за да се увеличи вероятността за успех на евентуалните клинични изпитвания.

Cistanche добавки

Изводи и бъдещи перспективи

- и -азарон показват набор от фармакологични свойства, които допринасят за техните защитни ефекти срещу множество невротоксични стимули. Невропротективните ефекти на - и -азарон се приписват на няколко потенциални механизма на действие, включително (1) антиоксидантни свойства; (2) регулирането на различни невропротективни сигнални пътища; (3) намаляване на образуването на агрегати и насърчаване на клирънса на патогенни протеинови агрегати; (4) противовъзпалителни свойства; (5) инхибирането на микроглиалното активиране; (6) активиране на NTFs-медиирана невропротекция; и (7) модулирането на невротрансмитерните нива, свързани с поведенческите функции и оцеляването на невронните клетки. Тези невропротективни характеристики правят - и -азарон потенциално обещаващи терапевтични средства за лечение на различни неврологични разстройства, включително AD, PD, церебрална исхемия и епилепсия. Все пак, въпреки обещаващите предклинични доказателства, все още не е постигнато успешното пренасяне на резултатите от стенда в клиниката, поради потенциалната токсичност на - и -азарон и тяхната ниска бионаличност. Разработването на нови системи за доставяне може да намали токсичността на азарон и в крайна сметка да донесе осезаеми терапевтични ползи за пациентите.

Препратки

140. Хари, GJ; Kraft, AD Микроглия в развиващия се мозък: потенциална цел с ефекти през целия живот. Невротоксикология 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Джи, К.; Мин, К.; Джо, Е.-Х. Възпаление на мозъка и микроглия: факти и погрешни схващания. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Лиман, М.; Lloyd, DG; Джи, X.; Vizcaychipi, MP; Ма, Д. Невровъзпаление: Ролята и последствията. Neurosci. Рез. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Уанг, X.; Liu, C.; Zhang, HL Фармакологично насочване на микроглиалното активиране: нов терапевтичен подход. Отпред. клетка. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Бачилер, С.; Хименес-Ферер, И.; Paulus, A.; Янг, Й.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia при неврологични заболявания: Пътна карта към зависим от мозъчните заболявания възпалителни реакции. Отпред. клетка. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Фатоба, О.; Итоказу, Т.; Yamashita, T. Microglia като терапевтична цел при нарушения на централната нервна система. J. Pharmacol. Sci. 2020 г., 144, 102–118.

146. Муса, К.; Хеброн, М.; Хуанг, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Ресвератролът регулира невровъзпалението и предизвиква адаптивен имунитет при болестта на Алцхаймер. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Каур, Н.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Чидамбарам, SB; Chandra, R. Механизми на невровъзпалението и фитотерапевтична интервенция: систематичен преглед. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Лай, X.; Xu, Y.; Мяо, JK; Li, C.; Liu, JY; Хуа, YY; Ма, Q.; Chen, Q. -Asarone намалява когнитивния дефицит в модел на епилептичен статус на плъх, индуциран от пилокарпин чрез намаляване на активирането на ядрен фактор-κB и намаляване на невровъзпалението на микроглията. Отпред. неврол. 2017, 8, 661.

149. Джо, MJ; Кумар, Х.; Джоши, HP; Чой, Х.; Ко, WK; Ким, JM; Hwang, SSS; Парк, SY; Сон, С.; Бело, AB; et al. Пероралното приложение на -Asarone насърчава функционалното възстановяване при плъхове с увреждане на гръбначния мозък. Отпред. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Мао, Дж.; Pei, G. Натурален продукт, насърчаващ неврогенезата - азарон модулира морфологичната динамика на активираната микроглия. Отпред. клетка. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Невротрофин-регулирани сигнални пътища. Филос. прев. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Джан, Х.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Ван Дайк, CH; Чарни, ДС; Цена, LH; Southwick, S.; Янг, BZ; Расмусен, А.; et al. Генни варианти на невротрофичен фактор, получен от мозъка (BDNF) и болест на Алцхаймер, афективни разстройства, посттравматично стресово разстройство, шизофрения и зависимост от вещества. Am. J. Med. Женет. Част B Neuropsychiatr. Женет. 2006, 141, 387–393.

153. Кумар Гупта, В.; Sharma, B. Роля на фитохимикалите в медиираната от невротрофини регулация на болестта на Алцхаймер. Вътр. J. Допълване. Алтернативен. Med. 2017, 7, 00231.

154. Масууд, Н.; Грондин, Р.; Джан, З.; Станфорд, JA; Surgener, SP; Гаш, DM; Gerhardt, GA Ефекти от хронична интрапутаменална инфузия на невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия (GDNF) при възрастни маймуни резус. Neurobiol. Стареене 2002, 23, 881–889.

155. Грондин, Р.; Джан, З.; Yi, A.; Кас, Вашингтон; Maswood, N.; Андерсен, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Герхард, Джорджия; Gash, DM Chronic, контролирана инфузия на GDNF насърчава структурното и функционално възстановяване при напреднали паркинсонови маймуни. Мозък 2002, 125, 2191–2201.

156. Грондин, Р.; Кас, Вашингтон; Джан, З.; Станфорд, JA; Гаш, DM; Gerhardt, GA Невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия, увеличава предизвиканото от стимул освобождаване на допамин и двигателната скорост при възрастни маймуни резус. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Стал, К.; Mylonakou, MN; Стал, К.; Amiry-Moghaddam, М.; Torp, R. Цитозащитни ефекти на растежни фактори: BDNF по-мощен от GDNF в модел на органотипна култура на болестта на Паркинсон. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Такеда, М. Интратекална инфузия на получен от мозъка невротрофичен фактор предпазва черните допаминергични неврони от дегенеративни промени в 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин модел на индуцирана маймунска паркинсонова болест. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Лин, К.; Liang, Y. Растителни антиоксиданти защитават нервната система от стареене чрез инхибиране на оксидативния стрес. Отпред. Стареене на неврологията. 2020, 12, 209.

160. Донг, Х.; Cong, W.; Гуо, X.; Wang, Y.; Тонг, С.; Li, Q.; Li, C. -asarone облекчава хронична непредсказуема лека депресия, предизвикана от стрес, чрез регулиране на извънклетъчния сигнал-регулиран киназен сигнален път. Exp. Там. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Лий, Б.; Sur, B.; Чо, SG; Yeom, M.; Шим, И.; Лий, Х.; Hahm, DH Ефект на бета-азарон върху увреждане на пространствената работна памет и апоптоза в хипокампуса на плъхове, изложени на хронично приложение на кортикостерон. Biomol. Там. 2015, 23, 571–581.

162. Наой, М.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Тип А моноаминооксидаза и серотонин координирано участват в депресивни разстройства: от дисбаланс на невротрансмитери до нарушена неврогенеза. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Инхибитори на MAO-A и MAO-B в психиатрията и неврологията. Отпред. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Хуанг, Л.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Динамични промени на пет невротрансмитери и свързаните с тях ензими в различни тъкани на плъх след съвместно приложение на -азарон и леводопа. Exp. Там. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Хуанг, Л.; Deng, M.; Джан, С.; Fang, Y.; Li, L. Едновременното приложение на -азарон и леводопа повишава допамина в мозъка на плъхове чрез ускоряване на трансформацията на леводопа: различен механизъм от Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Хуанг, Л.; Deng, M.; Джан, С.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -азарон и леводопа едновременното приложение повишава стриаталните нива на допамин и леводопа и подобрява поведенческата компетентност при плъхове на Паркинсон чрез повишаване на допа декарбоксилазната активност. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Янг, QQ; Сюе, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Чен, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone спасява Pb-индуцираните увреждания на пространствената памет и синаптогенезата при плъхове. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Хименес-Баладо, Дж.; Eich, TS GABAergic дисфункция, хиперактивност на невронната мрежа и нарушения на паметта при стареене на човека и болестта на Алцхаймер. Семин. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Джакария, М.; Парк, SY; Haque, М.; Karthivashan, G.; Ким, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Индуцирано от невротоксичен агент увреждане при модел на невродегенеративно заболяване: Фокус върху участието на глутаматните рецептори. Отпред. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Митохондриални и клетъчни смъртни механизми при невродегенеративни заболявания. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Ву, Й.; Чен, М.; Jiang, J. Митохондриална дисфункция при невродегенеративни заболявания и лекарствени цели чрез апоптотично сигнализиране. Митохондрия 2019, 49, 35–45.

172. Чо, Дж.; Хо Ким, Й.; Конг, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Защита на култивирани кортикални неврони на плъх от екситотоксичност от азарон, основен компонент на етерично масло в коренищата на Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Айри, Й.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid и неговите активни принципи защитават PC-12 клетки от токсичния ефект на амилоид-бета пептид. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Апоптоза при невродегенеративни заболявания: Ролята на митохондриите. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Механизми на клетъчна смърт при невродегенерация. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Фан, Дж.; Dawson, ТМ; Доусън, VL Механизми на клетъчна смърт на невродегенерация. адв. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Джоу, Л.; Донг, М.; Ли, X.; Niu, Y. Beta-asarone подобрява когнитивната функция чрез потискане на невронната апоптоза при плъхове с бета-амилоидна хипокампусна инжекция. Biol. Pharm. Бик. 2010, 33, 836–843.

178. Ин, Й.; Тя, Х.; Li, W.; Янг, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Модулиране на невронния фактор за оцеляване MEF2 от кинази при болестта на Паркинсон. Отпред. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Тя, Х.; Янг, Q.; Шепърд, К.; Smith, Y.; Милър, Г.; Testa, C.; Mao, Z. Директната регулация на комплекс I от митохондриален MEF2D е нарушена в миши модел на болестта на Паркинсон и човешки пациенти. J. Clin. разследване. 2011, 121, 930–940.

180. Смит, PD; Монтиране, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Слак, RS; Anisman, H.; Винсент, И.; Уанг, X.; Мао, З.; Park, DS Calpain-регулираният p35/cdk5 играе централна роля в допаминергичната невронна смърт чрез модулиране на транскрипционния фактор миоцитен усилващ фактор 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Ю, С.; Юан, С.; Хонг, У.; Wang, Z.; Cui, J.; Ши, Т.; Fang, Y. Модели на профили на генна експресия на базата на кръвта за класифициране на субсиндромна симптоматична депресия и голямо депресивно разстройство. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Лин, В.; Li, J.; Пан, Й.; Wang, W. Подобните на депресия поведения са свързани с намалено фосфорилиране на митоген-активирани протеин кинази в мозъци на плъхове след хроничен принудителен стрес при плуване. поведение. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Фогт, А.; Тамевиц, А.; Скоко, Й.; Сикорски, Р.П.; Giuliano, KA; Lazo, JS Бензо[c]фенантридиновият алкалоид, сангвинарин, е селективен, клетъчно активен инхибитор на митоген-активирана протеин киназа фосфатаза-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Дурич, В.; Banasr, М.; Licznerski, P.; Шмид, HD; Стокмайер, Калифорния; Симен, АА; Нютон, SS; Duman, RS Отрицателен регулатор на MAP киназата причинява депресивно поведение. Нац. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -азарон от Acorus gramineus облекчава депресията чрез модулиране на MKP-1. Женет. Mol. Рез. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Панди, В.; Mohamed, Z. Двуфазни ефекти на -Asarone върху неподвижността в теста за окачване на опашката: Доказателства за участието на норадренергичните и серотонинергичните системи в неговата подобна на антидепресант активност. Отпред. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Лю, С.; Чен, SW; Xu, N.; Liu, XH; Джан, Х.; Wang, YZ; Xu, XD Подобен на анксиолитик ефект на -азарон при мишки. Фитотер. Рез. 2012, 26, 1476–1481.

188. Лий, Б.; Sur, B.; Yeom, M.; Шим, И.; Лий, Х.; Hahm, DH Alpha-Asarone, основен компонент на Acorus gramineus, намалява поведението, подобно на тревожност, предизвикано от кортикостерон, чрез модулиране на процеса на сигнализиране на TrkB. Корейски J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Той, X.; Бай, Й.; Зенг, М.; Джао, З.; Джан, К.; Xu, N.; Qin, F.; Вей, X.; Джао, М.; Wu, N.; et al. Антиконвулсивни действия на -аерозол ((E)-30 -хидроксиазарон), активна съставка, получена от -азарон. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ма, WC; Джан, К.; Li, H.; Чу, Т.; Shi, HY; Mao, SJ Преглед на литературата и анализ на причините за нежелани реакции, причинени от инжектиране на азарон. Брадичка. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Янг, HY; Deng, YP Анализ на литературата на 122 нежелани лекарствени реакции, предизвикани от инжектиране на азарон. Брадичка. J. Ethnomed. Етнофарм. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Джан, JL; Чен, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Приготвяне и оценка на четири вида липозоми от смесени етерични масла във формулата Jieyu Anshen. Китай Дж. Чин. Матер. Med. 2019, 44, 1363–1370. (на китайски)

193. Лунгаре, С.; Халам, К.; Badhan, RKS Натоварени с фитохимикали мезопорести силициеви наночастици за обонятелно доставяне на лекарства от носа към мозъка. Вътр. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. ФАО. Съвместен експертен комитет на ФАО/СЗО по хранителните добавки (JECFA); ФАО: Рим, Италия, 1987 г.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Choi 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 и Dong-Kug Choi 1,2.

1. Катедра по приложни науки за живота, висше училище, програма BK21, университет Konkuk, Chungju 27478, Корея; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Катедра по биотехнологии, Изследователски институт по възпалителни заболявания (RID), Колеж по биомедицински и здравни науки, Университет Konkuk, Chungju 27478, Корея; kis5497@kku.ac.kr

3. Изследвания и развитие, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Корея; seol@sinilpharm.com