Част първа Спешно отделение/Спешна помощ като обичайно Източник на грижа и клинични резултати при ХБН: Констатации от кохортното проучване за хронична бъбречна недостатъчност?
Jul 26, 2023
Резюме
Наличието на калцификация на артериалната медия, изключително сложно и многофакторно заболяване, излага пациентите на висок риск от развитие на сериозни сърдечно-съдови последствия и смъртност. Въпреки многобройните прозрения за механизмите, лежащи в основата на този процес на патологична минерализация, все още липсват ефективни лечебни терапии, които пречат на процеса на калцификация в съдовата стена. Настоящите антикалциращи терапевтични средства могат да предизвикат вредни странични ефекти на нивото на костта, тъй като калцификацията на артериалната среда се регулира по молекулярен и клетъчен начин, подобен на физиологичната костна минерализация. Това е особено усложнение при пациенти с хронично бъбречно заболяване и диабет, които са основната цел на тази патология, тъй като те вече страдат от нарушен минерален и костен метаболизъм. Този преглед очертава скорошни стратегии за лечение, справящи се с артериалната калцификация, подчертавайки техния потенциал да повлияят на процеса на минерализация на костите, включително насочване към трансдиференциация на съдови клетки, инхибитори и стимулатори на калцификация, смърт на гладкомускулни клетки на съдовете (VSMC) и оксидативен стрес: приятел или враг са те ? Освен това, този преглед подчертава хранителните добавки и целевия локален подход като алтернативни стратегии за борба с калцификацията на артериалната среда. Проправянето на път за разработването на ефективни и по-прецизни терапевтични подходи без предизвикване на костни странични ефекти е от решаващо значение за това силно разпространено и смъртоносно заболяване.
Ключови думи
артериална калцификация; костен метаболизъм; клетъчна смърт; оксидативен стрес; хронично бъбречно заболяване; фенотипен преход; хранене; съдова терапия
Щракнете тук, за да видите ефектите на Cistanche върху бъбреците
Въведение
Достатъчното е толкова добро, колкото и празненство. Истинска история за процесите на минерализация в човешкото тяло. Минерализацията на костите и зъбите е от съществено значение за тяхната твърдост и здравина, докато неконтролираната минерализация може да доведе до ектопични калцификации в извънскелетни места като артерии и сърдечни клапи. Патологичното натрупване на калциево-фосфатни кристали в сърдечно-съдовата система възниква на четири различни места: (i) атеросклеротични плаки или калцификация на артериалната интима, (ii) калцификация на медийния слой на стената на съда или калцификация на артериалната медия, известна също като артериосклероза на Mönckeberg, (iii ) сърдечни клапи или клапна калцификация и (iv) малки кръвоносни съдове в кожата или калцифилаксия. Фокусът на тази статия ще бъде върху калцификацията на артериалната медия, но ние се позоваваме на отлични отзиви за терапевтичното управление на другите видове сърдечно-съдова калцификация [1–3]. Пациентите в напреднала възраст и тези, страдащи от дисметаболитни състояния, включително диабет и хронично бъбречно заболяване (CKD), със или без наличие на остеопороза, са изложени на висок риск от развитие на калцификация на артериалната медия. Освен това, няколко генетично медиирани артериални заболявания са описани като потенциални инициатори на калцификация на артериалната медия, включително псевдоксантома еластична (PXE), артериална калцификация, причинена от дефицит на CD73 (ACDC), генерализирана артериална калцификация в ранна детска възраст (GACI) и синдром на Keutel [4, 5]. Наличието на артериална калцификация представлява повишен риск от сърдечно-съдови заболявания и смъртност поради намалено артериално съответствие и скованост на артериалната стена, което от своя страна предшества множество тежки сърдечно-съдови последствия, включително левокамерна хипертрофия, диастолна дисфункция и сърдечна недостатъчност [6, 7].
Въпреки значително високото разпространение на калцификацията на артериалната медия [8,9] и огромната икономическа тежест както за пациентите, така и за обществото [10], все още има недостиг на ефективни фармакологични терапии. Текущите лечения против калциране се сблъскват с ниска ефикасност, тъй като те не се справят директно с калцификацията на артериалната среда, а се фокусират единствено върху коригиране на често срещани рискови фактори, като хиперфосфатемия (напр. свързващи фосфати). По същия начин, тези стратегии за лечение са ограничени до популации пациенти с ХБН, тъй като целят да се насочат към специфични за ХБН състояния, които рядко се наблюдават без появата на бъбречно увреждане. Освен това, досегашните лечения се сблъскват с ограничено терапевтично съответствие поради важни стомашно-чревни странични ефекти и също така нарушават физиологичния костен метаболизъм, тъй като калцификацията на артериалната среда силно наподобява минерализацията на костите [11,12]. Този преглед представя изчерпателен преглед на различни анти-калциращи терапевтици и тяхното въздействие върху образуването на кости и хвърля светлина върху потенциално нови цели. Непрекъснатите изследвания са от изключителна важност за разработване на ефикасни и безопасни терапии срещу калцификация в съдовата стена, без да се предизвикват костни странични ефекти, особено при пациенти с ХБН, диабет и остеопороза, тъй като те често вече страдат от компрометирано качество на костите.
Cistanche tubulosa
Общ преглед на основните клетъчни и молекулярни механизми на артериална и костна минерализация
Артериалната калцификация наподобява физиологичната минерализация на костите, като е компрометиращ фактор за разработването на антиартериална калцираща терапия, тъй като пациентите с ХБН, остеопороза и диабет, които са основните цели, също страдат от влошен костен статус. В този параграф ще обсъдим основните патологични събития в калцификацията на артериалната среда и тази физиологична костна минерализация. Акцентира се и върху това дали последните нови стратегии за лечение срещу калцификацията на артериалната среда действат като приятел или враг на физиологичната минерализация на костите.
1. Насочване към висока фенотипна пластичност във васкулатурата
Съдовата стена се състои от пет основни типа клетки: ендотелни клетки, васкуларни гладкомускулни клетки (VSMC), перицити, фибробласти и стволови клетки, живеещи в съдовете. Калцификацията на артериалната среда е клетъчно-медииран патологичен процес, управляван предимно от VSMC [13]. Тези отделни клетки имат висока фенотипна пластичност за контролиране на локалното кръвно налягане (контрактилен фенотип) и възстановяване на артериалната стена след нараняване (синтетичен фенотип). Интересното е, че както VSMCs, така и остеобластите произхождат от мезенхимната стволова клетка. Имайки предвид това, множество in vitro/предклинични проучвания показват, че някои патологични тригери (т.е. високи нива на калций и фосфат [14], уремични токсини [15], възпаление и оксидативен стрес [16]) индуцират преход на VSMCs в клетки с остео-/хондрогенен фенотип. Освен това, пациентите с калцификация на артериалната медия показват както интрамембранозно (без междинен хрущял), така и ендохондрално (заместване на междинен хрущял в костния матрикс) образуване на кост в медийния слой на съдовата стена [17]. Подобно на остеобластите, тези трансдиференцирани VSMCs освобождават и депозират извънклетъчни матрични везикули, натоварени с предварително формирани калциево-фосфатни кристали, ензими, липиди и miRNAs в тяхната извънклетъчна матрица [18,19]. Трансдиференцирането на VSMCs към клетки с фенотип, образуващ кости, върви заедно с регулиране на остео-/хондрогенни маркерни гени, включително транскрипционен фактор 2 (Runx2), свързан с runt, алкална фосфатаза (Alpl), секретиран фосфопротеин 1 (Spp1) и кост гама-карбоксиглутамат протеин 2 (Bglap2) [13]. Скорошни проучвания показват, че епигенетичният регулатор miPHK-103a и сиртуин-6, както и инхибитор на SGK1 (серум- и глюкокортикоид-индуцируема киназа 1), предотвратяват калцификацията на VSMC чрез инхибиране на регулацията на костни маркерни гени Runx2 и Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22], като по този начин представят трансдиференциацията на VSMC като ценна цел за лечение на калцификация на артериална среда. Освен това, артериалната скованост, добре позната последица от калцификацията на артериалната среда, благоприятства подобно на костта превключване на VSMCs чрез улесняване на ядрената транслокация на сензори за механични стимули Да-свързан протеин (YAP) и неговия силно свързан транскрипционен ко-активатор с PDZ-свързване мотив (TAZ). Впоследствие ядрената транслокация на YAP/TAZ води до регулиране на експресията на иРНК на Runx2, Alpl, Spp1 и SRY-Box транскрипционен фактор 9 (Sox9) във VSMC [23,24]. Друга теория за блокиране на артериалната калцификация е разбъркването на трансдиференциацията на VSMC към адипоцитен фенотип вместо към остео-/хондрогенен фенотип. Адипоцитите също произхождат от мезенхимни стволови клетки. Интересно е, че регулаторът на адипогенезата склеростин се предполага, че спира VSMC калцификацията чрез потискане на Wnt/b-катенин сигналната каскада [25]. Известно е, че сигнализирането на Wnt/b-катенин в костните клетки благоприятства експресията на Runx2, като същевременно потиска адипогенната диференциация [26,27]. Като се имат предвид поразителните прилики между костообразуващите клетки и трансдиференцираните VSMCs, описаните по-горе терапевтични подходи са свързани с намеса в образуването на кост [28,29]. Въпреки това, степента на експресия на остео-/хондрогенен маркерен ген (т.е. Alpl, Spp1, Bglap2) в трансдиференцирани VSMCs е 40-кратно по-ниска в сравнение с тази в остеобластите [30]. Поради тази причина ще бъде наложително да се провери дали дозите от тези терапевтици, насочени към трансдиференциацията на VSMC, могат да се прилагат така, че да се повлияе само калцификацията във васкулатурата, като се запази костната минерализация непокътната.
Друг важен тип клетки в съдовата стена са ендотелните клетки, които също притежават висока фенотипна пластичност, известна като ендотелен към мезенхимален преход (EndMT). Този феномен придобива ендотелни клетки с множество потенциали за диференциация към фибробласти/миофибробласти, остеобласти/остеоцити, хондроцити и адипоцити [31]. Многобройни in vitro и in vivo проучвания показват участието на EndMT в артериалната калцификация [32–34]. Въпреки това, EndMT се регулира основно чрез сигнализиране на трансформиращ растежен фактор (TGF)/костен морфогенен протеин (BMP), който също играе решаваща роля в диференциацията и минерализацията на остеобластите чрез благоприятстване на транскрипцията на Runx2 [35,36]. Насочването към EndMT при артериална калцификация изглежда привлекателно, но отново трябва да се следи внимателно физиологичната минерализация на костите.
И накрая, външният слой на артериалната стена, наричан още адвентиция, се помещава от стволови клетки, пребиваващи в съдове, включително Gli1 плюс клетки или VSMC прогенитори. Тригер, като хронична бъбречна недостатъчност, може да предизвика миграция на Gli1 плюс към интимата и медиалния слой на съдовата стена, последвана от остео-/хондрогенна трансдиференциация [37]. Също така се предполага, че перицитите, наблюдавани във всички слоеве на артериалната стена, са вид мезенхимни стволови клетки [38,39]. Перицитите могат да се диференцират в остеобласти, хондроцити или адипоцити, в зависимост от техния тригер [40,41]. Освен това, перицитите също действат като прекурсори на макрофагите в мозъка, което ги прави интересни терапевтични мишени за лечение на артериална калцификация, тъй като те могат да улеснят „почистването“ на калциево-фосфатните кристали в калцираната артерия [42,43]. Необходими са обаче повече изследвания за по-нататъшно характеризиране на фенотипното превключване на стволови клетки и перицити, пребиваващи в съдовете, по-специално относно техните нива на експресия на костно-подобни маркерни гени спрямо остеобласти, миграционен статус и степен на доминиране в процеса на артериална калцификация в сравнение с VSMC и ендотелни клетки.
Добавка Cistanche
2. Насочване към инхибитори и стимулатори на циркулиращата калцификация
По време на артериална калцификация също се получава пасивно утаяване на наситени серумни нива на калций и фосфат. Въпреки това, тялото ни произвежда няколко инхибитори на калцификация, включително фетуин-А, пирофосфат, матричен Gla протеин (MGP) и остеопонтин, за да избегне това утаяване на калциево-фосфатни кристали [44]. За съжаление, при наличие на определени болестни състояния, като ХБН, диабет, остеопороза или моногенни форми на артериална калцификация, стимулатори на циркулираща калцификация (включително възпалителни медиатори, уремични токсини, високи нива на фосфати и/или калций, високи нива на глюкоза, оксидативен стрес фактори) вземат надмощие [44]. В контекста на ХБН на пациентите рутинно се дават фосфат-свързващи вещества, аналози на витамин D и калцимиметици за възстановяване на дисбаланса в серумните нива на калций и фосфат [45]. Въпреки това, по отношение на артериалната калцификация, тези терапии са склонни към ниска ефикасност и съответствие и са ограничени само до пациенти с ХБН, тъй като хиперфосфатемия и –калциемия рядко се наблюдават при индивиди с нормална бъбречна функция (пациенти с остеопороза и пациенти с моногенни форми на артериална калцификация).
Множество проучвания са фокусирани върху увеличаването на инхибиторите на калцификация за справяне с процеса на калцификация в съдовата стена. Пирофосфатът е добре известен инхибитор на калцификацията, тъй като предотвратява включването на неорганичен фосфат в кристалите на хидроксиапатит [46]. Смята се, че пероралното приложение на пирофосфат не е подходяща стратегия за лечение поради неговата хидролиза от чревни алкални фосфатази. Въпреки това, изследователите са показали, че добавянето на питейна вода с 0.3 mM пирофосфат води до значително намаляване на тъканната калцификация при мишки, страдащи от моногенни форми на артериална/съединителна тъканна калцификация (PXE и GACI) [47]. Освен това се провеждат клинични изпитвания, при които пирофосфат (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT04868578) се прилага перорално на пациенти с PXE. Освен това тъканната неспецифична алкална фосфатаза (TNAP), експресирана от калцифицирани VSMCs, медиира хидролизата на пирофосфат в неорганичен фосфат [48]. Наскоро нашата изследователска група предостави доказателства за това, че инхибиторът на TNAP SBI-425 може да инхибира индуцираната от варфарин калцификация на артериалната среда при плъхове, което обаче върви заедно със страничните ефекти на костната минерализация [49]. Това беше доста неочаквано, тъй като (i) базалните нива на TNAP са 100-кратно по-високи в остеобластите в сравнение с VSMC [50], което предполага, че необходимата доза инхибитор на TNAP би имала незначителни ефекти върху остеобластите и (ii) проучвания, проведени върху мишките не показват никакви странични ефекти върху минерализацията на костите. Въпреки това трябва да се отбележи, че е по-надеждно да се измерва костният метаболизъм при плъхове спрямо мишки поради (i) малкия размер на костната област, която се измерва при мишките и (ii) състоянието на костите на плъховете е по-тясно свързано на хората [51]. Освен това, TNAP-инхибиторът SBI-425 не успява да спре развитието на по-тежки артериални калцификации в модел на плъх с индуцирана от аденин CKD [52]. Интересното е, че чрез in vitro експерименти е показано, че спирането на калцификацията на VSMC върви заедно с регулиране на активността на TNAP, докато обратен ефект е наблюдаван по време на минерализацията на остеобластите [50]. В допълнение, TNAP регулира само 50 процента от хидролизата на пирофосфат, което предполага, че други алкални фосфатази може да са по-важни в процеса на съдова калцификация, предизвикан от CKD [53].
Инхибиторът на калцификация фетуин-А взаимодейства с предварително образуваните калциево-фосфатни минерали, създавайки калципротеинови частици. Тези частици се изчистват от кръвообращението чрез ретикулоендотелната система. Въпреки това, по време на артериална калцификация, тези калципротеинови наночастици претърпяват пренареждане в по-плътно опаковани игловидни частици и се утаяват в артериите [54,55]. Освен това, ниските циркулиращи нива на фетуин-А са свързани с високи резултати за калцификация при пациенти с ХБН на диализа [56]. Наскоро беше използвано интересно лекарство SNF472 за насочване към калцификация на коронарната артерия (фаза 2 клинични изпитвания) и калцифилаксия (фаза 3 клинично изпитване) при пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа [57–60]. SNF472 е интравенозна форма на мио-инозитол хексакисфосфат (IP6), естествен фитатен продукт. Това съединение е обещаващо терапевтично средство, тъй като е насочено към растежа и образуването на твърди калциеви отлагания (хидроксиапатит), като същевременно не засяга свободния калций, като по този начин избягва риска от хипокалциемия и упражнява терапевтична ефикасност, независима от етиологията на артериалната калцификация [61]. Въпреки това, важен недостатък на SNF472 е неговият кратък плазмен полуживот и скромна сила, която се заобикаля чрез инжектиране на това лекарство през диализната машина по време на хемодиализните сесии. Това ограничава употребата на SNF472 при пациенти с ХБН в стадий 3-4, които не са подложени на диализа, но вече развиват сърдечно-съдови калцификации. Поради тази причина изследователската група на Schantl et al. проектира по-фармакологично стабилни производни на IP6 (т.е. (OEG2)2-IP4) [62]. Що се отнася до костта, обаче, дисбаланс между отлагането на остеоиди и последващата костна минерализация се наблюдава при (OEG2)2-IP4-третирани плъхове с ХБН [62]. В допълнение, най-високата интравенозна доза на SNF472 (600 mg) намалява костната минерална плътност при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване с калцификация на коронарната артерия [63], което отново посочва необходимостта от повишено внимание при антиартериална калцификация на терапевтиците при целевите популации с вече компрометиран костен статус.
И накрая, ние описваме групата от инхибитори на калцификация, зависими от витамин К. Витамин К е необходим за гама-карбоксилиране или активиране на MGP, специфичен за спиране на растежа 6 (Gas6) и gla-съдържащи коагулационни фактори, напр. протромбин [64–66]. Дефицитът на витамин К е доминираща характеристика в популацията с ХБН и следователно също добре установен рисков фактор за артериална калцификация [67,68]. Например, витамин К-зависимото гама-карбоксилиране на MGP предотвратява артериалната калцификация чрез намеса в свързването на BMP2 към неговия рецептор и чрез това инхибиране на остео-/хондрогенната трансдиференциация на VSMC [69]. Последните проучвания показват също, че коагулацията може да играе важна роля в процеса на артериална калцификация. Дългосрочното излагане на свързани с протеини уремични токсини предизвиква калцификация в аортата на плъхове с ХБН и се свързва с регулиране на коагулационните пътища (т.е. външен/вътрешен път на активиране на протромбин) [70]. Това е в съответствие с резултатите на Kapustin et al., разкриващи, че Gla-съдържащите коагулационни фактори протромбин, протеин C и S инхибират калцификацията на VSMC [66]. Освен това, Gas6, друг инхибитор на калцификация, зависим от витамин К, упражнява своите анти-артериални калциращи ефекти чрез предотвратяване на ендотелните клетки и VSMCs да преминат в апоптоза [71]. Ефектът от клетъчната смърт върху витамин К в процеса на калцификация на артериалната среда ще бъде обсъден в следващия параграф. Взети заедно, възстановяването на статуса на витамин К при пациенти с ХБН би било валидна терапия против артериална калцификация. Въпреки това, скорошно многоцентрово рандомизирано контролирано проучване показа, че спирането на антагонисти на витамин К при пациенти на хемодиализа не повлиява прогресията на артериалната калцификация след 18 месеца [71]. От друга страна, все още има известен дебат относно това дали е препоръчително/ефективно да се прилагат добавки с витамин К (под формата на менахинон- 4 и 7) на пациенти с ХБН и диабет [72–74]. Необходими са по-големи рандомизирани клинични проучвания, както и по-дълги наблюдения, за да се разкрият ефектите на антиартериалната калцификация на добавките с витамин К.
Стандартизиран Cistanche
3. Насочване към събития на клетъчна смърт във васкулатурата
Освен трансдиференциацията на съдовите клетки и дисбаланса между про- и антикалциращите фактори, смъртта на VSMC е централен процес в началото на калцификацията във васкулатурата. Интересно е, че смъртта на VSMC се повишава при педиатрични пациенти, подложени на хемодиализа, и започването на хемодиализно лечение е свързано с изместване на началото на артериалната калцификация, която започва предиализата, в явна калцификация [75]. Също така, култивирани човешки VSMCs, изложени на серум от пациенти с уремия, показват екстензивна VSMC смърт [76]. Произведените от VSMC апоптотични тела, обогатени с високи концентрации на калций, се освобождават в екстрацелуларния матрикс и действат като отлично място за отлагане на кристалите [77,78]. Клетъчната ДНК се освобождава и при смърт на VSMC, за която е доказано, че инициира артериална калцификация чрез утаяване на калциево-фосфатни кристали в съдовата стена [79]. Въпреки че (i) Праудфут и нейният екип вече предположиха преди повече от двадесет години, че смъртта на VSMC значително допринася за развитието на калцификация на артериалната медия [77,78] и (ii) Patel et al. показаха, че калцификацията на VSMC е свързана с 50 процента увеличение на апоптозата, докато жизнеспособността на остеобласта остава непроменена [30], все още не са разработени ефективни лечения, насочени към смъртта на VSMC без налагане на вредни ефекти върху физиологичното костно образуване. Например, инхибиторът на каспаза ZVAD.fmk инхибира калцификацията в човешки VSMC нодули чрез антиапоптотични ефекти [77], а инхибирането на каспаза също е доказано, че инхибира съзряването и освобождаването на апоптотични тела [80]. Тъй като каспазите също така изпълняват неапоптотични роли, участващи в остеогенезата [81,82] и инхибирането на пан-каспазата води до значителни промени в експресията на няколко остеогенни гена [81,83], ефектите от тези възможни антиартериални калциращи лечения на ниво на костта се нуждаят от допълнително изследване. В допълнение към предотвратяването на апоптотична клетъчна смърт, каспазните инхибитори са показали, че индуцират преминаване от апоптоза към некроза [84,85]. Интересното е, че некротичната клетъчна смърт е добре известен отличителен белег на атеросклерозата [86–88]. Апоптозните тела, характеризиращи се със запазена цялост на тяхната мембрана, бързо и ефективно се фагоцитират. Въпреки това, нарушеният клирънс на апоптотичните тела води до вторична некроза, предизвикваща разкъсване на мембраната и по този начин изтичане на калций и фосфат [87,88]. Тъй като ролята на некрозата в калцификацията на артериалната среда все още не е ясна, трябва да се внимава с използването на каспазни инхибитори, тъй като това може да доведе до некротична клетъчна смърт и да предизвика калцификация.
Липсата на ефективни лечения, насочени към VSMC апоптоза, както е посочено от значително неспецифичния TUNEL анализ (т.е. метод за откриване на апоптоза), за който се счита, че открива увреждане на ДНК като цяло и по този начин също открива неапоптозни форми на клетъчна смърт [89], подкрепя участие на други видове клетъчна смърт в артериалната калцификация. Това заслужава допълнителен интерес, особено след като през последните години бяха идентифицирани няколко нови типа регулирана клетъчна смърт [90]. Фероптозата е зависима от желязото форма на регулирана клетъчна смърт, при която излишъкът от желязо, главно двувалентно желязо, чрез реакцията на Fenton, предизвиква генерирането на свободни радикали. Това от своя страна инициира липидна пероксидация на фосфолипиди, съдържащи полиненаситени мастни киселини, което в крайна сметка води до натрупване на токсични липидни хидропероксиди и увреждане на мембраната [91,92]. Тъй като приносът на липидната пероксидация и фероптозата за съдови заболявания, като атеросклероза [93,94], но все още не за калцификация на артериалната среда, е добре известен феномен, последното трябва да се вземе предвид. Прилагането на витамин Е (т.е. инхибитор на мембранната липидна пероксидация) и селен (т.е. важен кофактор за глутатион пероксидаза 4, който детоксикира липидните хидропероксиди) вече е доказано, че инхибира калцификацията в култивирани VSMC [95,96]. Освен това желязото има тенденция да се отделя в съдовите клетки на пациенти с ХБН в резултат на повишена регулация на хепцидин, който разгражда износителя на желязо феропортин и следователно ускорява производството на хидроксилни радикали [97,98]. Интересното е, че на пациентите на хемодиализа се прилага интравенозно желязо, за да се облекчи техният функционален дефицит на желязо, което допълнително благоприятства секвестрацията на желязо в клетките. Директен влошаващ калцификацията ефект на желязото, наблюдаван in vitro [99], допълнително потвърждава потенциалната роля на секвестрацията на желязото и последващата липидна пероксидация/фероптоза.
Използването на липофилни мембранни агенти за улавяне на радикали (напр. витамин Е и феростатин-1) е възможен начин за справяне с липидната пероксидация/фероптоза. Очарователно е, че витамин Е упражнява функции за защита на костите [100] и в проучване на Valanezhad et al., прилагането на феростатин-1 към остеобластната клетъчна линия MC3T3-E1, в която е индуцирана фероптоза, насърчава диференциацията на остеобластите [101]. Също така, лечението с антидиабетното лекарство метформин отслабва калциращи и фероптотични събития при VSMC и плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини [102]. Освен това, метформин показва стимулиращи ефекти върху образуването на кост чрез насърчаване на остеобластната диференциация отчасти чрез активиране на сигналния път на AMP-активирана протеин киназа (AMPK) [103,104]. По-рано беше публикувано, че мелатонинът намалява индуцираната от висока глюкоза фероптоза в остеобластите в in vitro и in vivo модел на захарен диабет тип 2 чрез активиране на Nrf2 сигналния път [105]. Интересното е, че (i) стимулирането на активността на Nrf2 вече е предложено за потискане на артериалната калцификация чрез регулиране на смъртта на VSMC и остеогенната трансдиференциация [106], (ii) мелатонинът намалява калцификацията на култивирани VSMCs [107] и (iii) клинични изпитвания, изследващи ефекта на мелатонин върху калцификацията на коронарната артерия (ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT03966235 и NCT03967366). Това, заедно със способността на мелатонина да подобрява образуването на кости и да подобрява остеопорозните лезии [108–110], изтъква добавянето на мелатонин като възможна терапевтична стратегия за артериална калцификация с печеливша ситуация за пациенти с нарушен костен метаболизъм.
Предотвратяването на излишък от лабилно редокс-активно желязо и секвестрация на клетъчно желязо също може да се предположи, че е от полза при патологичния процес на артериална калцификация, както и при нарушен костен метаболизъм. Известно е, че претоварването с желязо влияе върху образуването на кост чрез инхибиране на пролиферацията и диференциацията на остеобластите и улесняване на диференциацията на остеокластите [111,112]. Лечението с лактоферин, хелатор на желязото, подобрява костното образуване и намалява костната резорбция [113]. Въпреки това, желязото е противоречиво публикувано за потискане на артериалната калцификация в съдовата стена на плъхове, предизвикани от CKD, чрез предотвратяване на остео-/хондрогенна трансдиференциация на VSMCs и потискане на индуцираната от CKD повишена експресия на фосфатния транспортер Pit-1 [114]. Това може да е свързано с факта, че добавката на желязо при пациенти с ХБН на първо място възстановява техния функционален дефицит на желязо и по този начин предотвратява по-нататъшно намаляване на бъбречната функция: нашата изследователска група демонстрира, че чревното усвояване на желязо при ХБН плъхове значително намалява артериалната калцификация в комбинация с по-добри запазване на бъбречната функция [115]. Фигура 1 дава схематичен преглед на процесите, свързани със смъртта на VSMC, и тяхната намеса в процеса на минерализация на костите.
Фигура 1. Насочването към смъртта на васкуларните гладкомускулни клетки (VSMC) и свързаните с оксидативен стрес процеси е възможен начин за справяне с калцификацията на артериалната среда и нейния ефект върху минерализацията на костите. (A) Апоптозата, зависим от каспазата тип клетъчна смърт, допринася за развитието на калцификация на артериалната среда. Апоптозните тела действат като нуклеационни места за отлагане на калциево-фосфатни кристали. Каспазният инхибитор ZVAD.fmk е показал своята ефективност при инхибиране на артериалната калцификация, но може да причини вредни ефекти върху костния метаболизъм, тъй като каспазите играят важна роля и във физиологичната минерализация на костите. (B) Оксидативният стрес, централен процес в началото на артериалната калцификация, или води до генериране на реактивни кислородни видове (ROS), което от своя страна води до началото на апоптоза и фероптоза, или до регулиране на поли (ADP-рибоза) полимераза -1 (PARP-1), който стимулира остеогенната трансдиференциация на VSMCs. Антиоксидантите и PARP инхибиторите (т.е. миноциклин) се сблъскват с артериална калцификация, но съответно подобряват или нарушават физиологичната минерализация на костите. (C) Възможна роля на липидната пероксидация и фероптозата (т.е. медииран от желязо тип регулирана клетъчна смърт) в калцификацията на артериалната среда. И двата механизма могат да бъдат насочени, без да причиняват странични ефекти върху костния метаболизъм, тъй като метформин, витамин Е и феростатин-1 (Fer-1), които са терапевтици, за които е доказано, че инхибират фероптозни събития, показват стимулиращи ефекти върху образуването на кост. Освен това е известно, че приложението на селен инхибира калцификацията на VSMC, но също така е важен кофактор на глутатион пероксидаза 4 (Gpx4), важен регулатор при фероптозата. (D) Интравенозните (IV) инжекции на желязо на пациенти с ХБН на диализа и възпалителни състояния предизвикват повишена регулация на хепцидин, което от своя страна понижава феропортина (т.е. важен износител на желязо) и причинява вътреклетъчно отделяне на желязо. От една страна, това може да предизвика липидна пероксидация и фероптоза, а от друга страна е известно, че претоварването с желязо благоприятства нарушен костен метаболизъм. Стрелката нагоре показва регулиране нагоре, докато стрелката надолу показва регулиране надолу.
Цистанче капсули
4. Насочване на оксидативния стрес във васкулатурата
Оксидативният стрес, проявен чрез производството на реактивни кислородни видове (ROS), стимулира прогресията на калцификацията на артериалната среда чрез регулиране на смъртта на VSMC и остео-/хондрогенния фенотипен превключвател [116], както е показано на фигура 1. Предотвратяването на оксидативния стрес може по този начин се справят както със смъртта на VSMC, така и с остео-/хондрогенната трансдиференциация на VSMC. Производството на ROS обикновено се среща от антиоксидантни ензими, но патофизиологичните настройки предизвикват излишно производство на тези силно реактивни молекули и следователно дисбалансирана ROS хомеостаза [117]. Това отваря възможността антиоксидантната терапия да се превърне в потенциален кандидат за противодействие на оксидативния стрес и впоследствие на артериалната калцификация. Възстановяването на баланса в образуването на оксидант и антиоксидантния капацитет може да бъде от полза и за нарушен костен метаболизъм, тъй като оксидативният стрес индуцира апоптоза на остеобластите и остеоцитите и е в основата на диференциацията на преостеокластите в остеокласти [118,119]. Като има предвид, че няколко естествени антиоксиданти от диетични източници, напр. кверцетин [120] и диосгенин [121], или недиетични източници, напр. розмаринова киселина [122] и синтетични съединения (напр. натриев тиосулфат [123,124] и сероводород [125] ) показаха антикалциращи свойства както in vitro, така и in vivo [126], прилагането на други антиоксидантни агенти доведе до противоречиви ефекти. Tempol, от една страна, подобрява артериалната калцификация в модел на плъх с ХБН чрез намаляване на ROS в проучване на Yamada et al. [127], докато от друга страна Bassi et al., показват повишена медиална калцификация в резултат на прилагане на tempol [128]. Въпреки че антиоксидантите влияят положително на костната хомеостаза чрез активиране на диференциацията на остеобластите и намаляване на активността на остеокластите [119], употребата на антиоксиданти като потенциално антикалцифично лечение трябва да бъде допълнително проучена със специален фокус върху връзката с физиологичния костен метаболизъм. Освен това, в отговор на оксидативен стрес и увреждане на ДНК, поли(ADP-рибоза) [PAR] се синтезира от PAR полимерази (PARP), за да благоприятства възстановяването на ДНК [129]. Въпреки това, PAR, който се освобождава в извънклетъчния матрикс, насърчава патологичния артериален калциево-катионен процес чрез стимулиране на остеогенния преход на VSMC [130]. Антибиотикът миноциклин, инхибитор на PARP, намалява развитието на калцификация на артериалната среда при плъхове с ХБН, индуцирани от аденин. За съжаление, ефектите на миноциклин против артериална калцификация вървят заедно с намаляване на кортикалната дебелина и минералната плътност в костите на дългите крайници на животните [131]. Наистина, друг инхибитор на PARP, PJ34, възпрепятства остеогенния метаболизъм чрез регулиране на BMP-2 сигнализиране [132].
Препратки
1. Нигвекар, SU; Thadhani, R.; Brandenburg, VM Calciphylaxis. Нов англ. J. Med. 2018, 378, 1704–1714. [CrossRef] [PubMed]
2. Hutcheson, JD; Aikawa, E.; Merryman, WD Потенциални лекарствени цели за калцифично заболяване на аортната клапа. Нац. преп. кардиол. 2014, 11, 218–231. [CrossRef] [PubMed]
3. Ейкърс, EJ; Nicholls, SJ; Бартоло, ЛОША Калцификация на плака. Артериосклер. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1902–1910. [CrossRef] [PubMed]
4. Tölle, M.; Решетник, А.; Шухард, М.; Хьоне, М.; van der Giet, М. Артериосклероза и съдова калцификация: Причини, клинична оценка и терапия. Евро. J. Clin. разследване. 2015, 45, 976–985. [CrossRef]
5. De Vilder, EY; Vanakker, OM От различни към феномен: Патогенеза, диагностика и управление на ектопични нарушения на минерализацията. Светът J. Clin. Случаи 2015, 3, 556–574. [CrossRef]
6. Cho, IJ; Chang, HJ; Парк, HB; Хео, Р.; Шин, С.; Шим, CY; Хонг, GR; Chung, N. Аортна калцификация е свързана с артериално втвърдяване, хипертрофия на лявата камера и диастолна дисфункция при пациенти в напреднала възраст с хипертония. J. Hypertens. 2015, 33, 1633–1641. [CrossRef]
7. Сигрист, М.К.; Taal, MW; Bungay, P.; McIntyre, CW Прогресивна съдова калцификация в продължение на 2 години е свързана с артериално втвърдяване и повишена смъртност при пациенти със стадий 4 и 5 на хронично бъбречно заболяване. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2007, 2, 1241. [CrossRef]
8. Уанг, X.-R.; Zhang, J.-J.; Сю, X.-X.; Wu, Y.-G. Разпространение на калцификацията на коронарната артерия и нейната връзка със смъртността, сърдечно-съдови събития при пациенти с хронично бъбречно заболяване: систематичен преглед и мета-анализ. Рен. Неуспех. 2019, 41, 244–256. [CrossRef]
9. Портър, Си Джей; Ставрулопулос, А.; Roe, SD; Pointon, K.; Cassidy, MJD Откриване на калцификация на коронарни и периферни артерии при пациенти с хронично бъбречно заболяване етапи 3 и 4, със и без диабет. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2007, 22, 3208–3213. [CrossRef]
10. Бенджамин, EJ; Muntner, P.; Алонсо, А.; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Карсън, AP; Чембърлейн, AM; Chang, AR; Cheng, S.; Das, SR; et al. Статистика за сърдечни заболявания и инсулт — Актуализация за 2019 г.: Доклад от Американската сърдечна асоциация. Тираж 2019, 139, e56-e528. [CrossRef]
11. Evenepoel, P.; Opdebeeck, B.; Дейвид, К.; D'Haese, PC Костно-съдова ос при хронично бъбречно заболяване. адв. Хронична бъбречна дис. 2019, 26, 472–483. [CrossRef]
12. Сингх, А.; Тандон, С.; Tandon, C. Актуализация на съдовата калцификация и потенциални терапевтични средства. Mol. Biol. 2021 г., 48, 887–896. [CrossRef]
13. Невен, Е.; De Schutter, ТМ; De Broe, ME; D'Haese, PC Cell биологични и физикохимични аспекти на артериалната калцификация. Kidney Int. 2011, 79, 1166–1177. [CrossRef]
14. Шанахан, CM; Crouthamel, MH; Капустин, А.; Giachelli, CM Артериална калцификация при хронично бъбречно заболяване: Ключови роли за калция и фосфата. Circ. Рез. 2011, 109, 697–711. [CrossRef]
15. Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Молекулярни и клетъчни механизми, които индуцират артериална калцификация от индоксил сулфат и P-крезил сулфат. Токсини 2020, 12, 58. [CrossRef]
16. Сорокин, В.; Vickneson, K.; Кофидис, Т.; Woo, CC; Лин, XY; Фу, Р.; Shanahan, CM Роля на пластичността на съдовите гладкомускулни клетки и взаимодействията при възпаление на съдовата стена. Отпред. Immunol. 2020, 11, 599415. [CrossRef]
17. Невен, Е.; Dauwe, S.; De Broe, ME; D'Haese, PC; Persy, V. Ендохондралното костно образуване участва в калцификацията на медиите при плъхове и мъже. Kidney Int. 2007, 72, 574–581. [CrossRef]
18. Чатурведи, П.; Чен, NX; О'Нийл, К.; McClintock, JN; Moe, SM; Janga, SC Диференциална експресия на miPHK в клетки и матрични везикули в съдови гладкомускулни клетки от плъхове с бъбречно заболяване. PLoS ONE 2015, 10, e0131589. [CrossRef]
19. Капустин, AN; Chatrou, ML; Дроздов, И.; Zheng, Y.; Davidson, SM; Soong, D.; Фурманик, М.; Санчис, П.; De Rosales, RT; Алварес-Хернандес, Д.; et al. Калцификацията на съдовите гладкомускулни клетки се медиира от регулирана секреция на екзозома. Circ. Рез. 2015, 116, 1312–1323. [CrossRef]
20. Ли, В.; Feng, W.; Су, X.; Луо, Д.; Li, Z.; Zhou, Y.; Zhu, Y.; Джан, М.; Чен, Дж.; Лиу, Б.; et al. SIRT6 защитава васкуларните гладкомускулни клетки от остеогенна трансдиференциация чрез Runx2 при хронично бъбречно заболяване. J. Clin. разследване. 2022, 132, e150051. [CrossRef]
21. Шелски, Н.; Luong, TTD; Lang, F.; Pieske, B.; Voelkl, J.; Alesutan, I. SGK1-зависима стимулация на васкуларна гладкомускулна клетъчна остео-/хондрогенна трансдиференциация от интерлевкин-18. Pflug. Арх. Евро. J. Physiol. 2019, 471, 889–899. [CrossRef]
22. Той, Л.; Xu, J.; Бай, Й.; Джан, Х.; Джоу, В.; Ченг, М.; Джан, Д.; Джан, Л.; Zhang, S. MicroRNA-103a регулира калцификацията на клетките на гладката мускулатура на съдовете чрез насочване към транскрипционен фактор 2, свързан с runt, в условия на високо съдържание на фосфор. Exp. Там. Med. 2021, 22, 1036. [CrossRef]
23. Уанг, Л.; Ченупати, Р.; Джин, YJ; Ли, Р.; Wang, S.; Гюнтер, С.; Offermanns, S. YAP/TAZ са необходими за потискане на остеогенната диференциация на васкуларните гладкомускулни клетки. iScience 2020, 23, 101860. [CrossRef]
24. Ван ден Берг, Г.; Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Порочният цикъл на артериалната скованост и калцификацията на артериалната среда. Тенденции Mol. Med. 2019, 25, 1133–1146. [CrossRef]
25. Де Маре, А.; Модсли, С.; Азми, А.; Hendrickx, JO; Opdebeeck, B.; Невен, Е.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Склеростин като регулаторна молекула в калцификацията на съдовата среда и костно-съдовата ос. Токсини 2019, 11, 428. [CrossRef]
26. Канг, С.; Bennett, CN; Герин, И.; Рап, Луизиана; Hankenson, KD; Macdougald, OA Wnt сигнализирането стимулира остеобластогенезата на мезенхимни прекурсори чрез потискане на CCAAT/свързващ протеин алфа и пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама. J. Biol. Chem. 2007, 282, 14515–14524. [CrossRef]
27. Бенет, CN; Лонго, Калифорния; Райт, WS; Сува, LJ; Лейн, TF; Hankenson, KD; MacDougald, OA Регулиране на остеобластогенезата и костната маса от Wnt10b. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2005, 102, 3324–3329. [CrossRef]
28. Сяо, Ф.; Zhou, Y.; Liu, Y.; Xie, M.; Guo, G. Инхибиторен ефект на Sirtuin6 (SIRT6) върху остеогенната диференциация на мезенхимните стволови клетки на костния мозък. Med. Sci. Монит. 2019, 25, 8412–8421. [CrossRef]
29. Зуо, Б.; Zhu, J.; Li, J.; Wang, C.; Джао, X.; Cai, G.; Li, Z.; Peng, J.; Wang, P.; Shen, C.; et al. микроРНК-103a функционира като механочувствителна микроРНК за инхибиране на образуването на кост чрез насочване към Runx2. Дж. Костокопач. Рез. 2015, 30, 330–345. [CrossRef]
30. Пател, JJ; Борн, LE; Davies, BK; Arnett, TR; MacRae, VE; Wheeler-Jones, CP; Orriss, IR Различни процеси на калцификация в култивирани васкуларни гладкомускулни клетки и остеобласти. Exp. Cell Res. 2019, 380, 100–113. [CrossRef]
31. Медичи, Д.; Kalluri, R. Ендотелиално-мезенхимален преход и неговият принос за появата на фенотип на стволови клетки. Семин. Cancer Biol. 2012, 22, 379–384. [CrossRef] [PubMed]
32. Ву, М.; Tang, R.-N.; Liu, H.; Пан, М.-М.; Liu, B.-C. Синакалцет подобрява аортната калцификация при уремични плъхове чрез потискане на прехода от ендотел към мезенхим. Acta Pharmacol. грях. 2016, 37, 1423–1431. [CrossRef] [PubMed]
33. Васури, Ф.; Валенте, С.; Мота, И.; Degiovanni, A.; Ciavarella, C.; Pasquinelli, G. ETS-свързана генна експресия в здрави феморални артерии с фокални калцификации. Отпред. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 623782. [CrossRef] [PubMed]
34. Sánchez-Duffhues, G.; Гарсия де Винуеса, А.; ван де Пол, В.; Geerts, ME; de Vries, MR; Janson, SG; van Dam, H.; Lindeman, JH; Goumans, M.-J.; ten Dijke, P. Възпалението индуцира ендотелен към мезенхимален преход и насърчава съдова калцификация чрез регулиране надолу на BMPR2. J. Pathol. 2019, 247, 333–346. [CrossRef] [PubMed]
35. Медичи, Д.; Potenta, S.; Kalluri, R. Трансформиращият растежен фактор - 2 насърчава медиирания от охлюв ендотелиално-мезенхимален преход чрез конвергенцията на Smad-зависима и Smad-независима сигнализация. Biochem. J. 2011, 437, 515–520. [CrossRef] [PubMed]
36. Мацубара, Т.; Кида, К.; Ямагучи, А.; Хата, К.; Ичида, Ф.; Мегуро, Х.; Абуратани, Х.; Нишимура, Р.; Yoneda, T. BMP2 регулира Osterix чрез Msx2 и Runx2 по време на диференциацията на остеобластите. J. Biol. Chem. 2008, 283, 29119–29125. [CrossRef] [PubMed]
37. Краман, Р.; Goettsch, C.; Wongboonsin, J.; Ивата, Х.; Шнайдер, РК; Kuppe, C.; Kaesler, N.; Chang-Panesso, M.; Мачадо, FG; Gratwohl, S.; et al. Адвентиалните MSC-подобни клетки са предшественици на съдови гладкомускулни клетки и предизвикват съдова калцификация при хронично бъбречно заболяване. Клетъчни стволови клетки 2016, 19, 628–642. [CrossRef]
38. Бострьом, К.; Уотсън, KE; Хорн, С.; Wortham, C.; Херман, IM; Demer, LL Експресия на костен морфогенетичен протеин в човешки атеросклеротични лезии. J. Clin. разследване. 1993, 91, 1800–1809. [CrossRef]
39. Андреева, Е.Р.; Пугач, И.М.; Гордън, Д.; Орехов, А. Н. Непрекъсната субендотелна мрежа, образувана от перицитоподобни клетки в човешкото съдово легло. Тъканни клетки 1998, 30, 127–135. [CrossRef]
40. Farrington-Rock, C.; Крофтс, Ню Джърси; Дохърти, MJ; Аштън, бакалавърска степен; Griffin-Jones, C.; Canfield, AE Хондрогенен и адипогенен потенциал на микроваскуларните перицити. Тираж 2004, 110, 2226–2232. [CrossRef]
41. Диас-Флорес, Л.; Гутиерес, Р.; Лопес-Алонсо, А.; Gonzalez, R.; Varela, H. Pericytes като допълнителен източник на остеобласти в периосталната остеогенеза. Clin. Ортоп. отн. Рез. 1992, 275, 280–286. [CrossRef]
42. Thomas, WE Мозъчни макрофаги: За ролята на перицитите и периваскуларните клетки. Brain Res. Rev. 1999, 31, 42–57. [CrossRef]
43. Rustenhoven, J.; Smyth, LC; Jansson, D.; Шведер, П.; Алдеринк, М.; Скотър, ЕЛ; Мий, EW; Faull, RLM; Парк, ТИ; Dragunow, M. Моделиране на физиологични и патологични състояния за изследване на биологията на перицитите в мозъчната функция и дисфункция. BMC Neurosci. 2018, 19, 6. [CrossRef]
44. Бек, М.; Aranyi, T.; Cancela, ML; Карачедо, М.; Conceição, N.; Leftheriotis, G.; Macrae, V.; Мартин, Л.; Nitschke, Y.; Паш, А.; et al. Ендогенни инхибитори на калцификация в превенцията на съдова калцификация: консенсусно изявление от COST Action EuroSoftCalcNet. Отпред. Cardiovasc. Med. 2019, 5, 196. [CrossRef]
45. Eckardt, K.-U.; Kasiske, BL Насоки за клинична практика на KDIGO за диагностика, оценка, профилактика и лечение на хронично бъбречно заболяване – минерално и костно разстройство (CKD-MBD). Kidney Int. Доп. 2009, 76, S1–S130. [CrossRef]
46. Fleisch, H.; Ръсел, RG; Straumann, F. Ефект на пирофосфат върху хидроксиапатит и неговите последици в калциевата хомеостаза. Nature 1966, 212, 901–903. [CrossRef]
47. Дедински, Д.; Szeri, F.; Козак, Е.; Помози, В.; T˝okési, N.; Mezei, TR; Merczel, K.; Letavernier, E.; Танг, Е.; Le Saux, O.; et al. Пероралното приложение на пирофосфат инхибира калцификацията на съединителната тъкан. EMBO Mol. Med. 2017, 9, 1463–1470. [CrossRef]
48. Opdebeeck, B.; Orriss, IR; Невен, Е.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Екстрацелуларните нуклеотиди регулират артериалната калцификация чрез активиране както на независими, така и на зависими пуринергични рецепторни сигнални пътища. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7636. [CrossRef]
49. Opdebeeck, B.; Невен, Е.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Фармакологичното инхибиране на TNAP ефективно инхибира калцификацията на артериалната среда в модел на плъх с варфарин, но заслужава внимателно разглеждане на потенциалното физиологично костно образуване/увреждане на минерализацията. Bone 2020, 137, 115392. [CrossRef]
50. Пател, Джей Джей; Жу, Д.; Opdebeeck, B.; D'Haese, P.; Millán, JL; Борн, LE; Wheeler-Jones, CPD; Arnett, TR; MacRae, VE; Orriss, IR Инхибиране на артериална медиална калцификация и костна минерализация от извънклетъчни нуклеотиди: Същият функционален ефект, медииран от различни клетъчни механизми. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 3230–3243. [CrossRef]
51. Allen, MR Предклинични модели за изследване на скелета: Как често използваните видове имитират (или не) аспекти на човешката кост. Токсикол. Патол. 2017, 45, 851–854. [CrossRef] [PubMed]
52. Opdebeeck, B.; Невен, Е.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Индуцирано от хронично бъбречно заболяване калциране на артериална среда при плъхове, предотвратено от тъканно неспецифично добавяне на субстрат на алкална фосфатаза, а не от инхибиране на ензима. Pharmaceutics 2021, 13, 1138. [CrossRef]
53. Вила-Белоста, Р.; Уанг, X.; Millán, JL; Дубяк, Г.Р.; O'Neill, WC Екстрацелуларен пирофосфатен метаболизъм и калцификация в съдовия гладък мускул. Am. J. Physiol.-Heart Circ. Physiol. 2011, 301, H61–H68. [CrossRef] [PubMed]
54. Хайс, А.; Duchesne, A.; Денеке, Б.; Grötzinger, J.; Ямамото, К.; Рене, Т.; Jahnen-Dechent, W. Структурна основа на инхибирането на калцификация от алфа 2-HS гликопротеин/фетуин-A. Образуване на колоидни калципротеинови частици. J. Biol. Chem. 2003, 278, 13333–13341. [CrossRef] [PubMed]
55. Хайс, А.; Eckert, T.; Арец, А.; Richtering, W.; van Dorp, W.; Schäfer, C.; Jahnen-Dechent, W. Йерархична роля на Fetuin-A и киселинни серумни протеини при образуването и стабилизирането на калциев фосфатни частици. J. Biol. Chem. 2008, 283, 14815–14825. [CrossRef] [PubMed]
56. Кетелър, М.; Bongartz, P.; Westenfeld, R.; Wildberger, JE; Mahnken, AH; Бьом, Р.; Мецгер, Т.; Wanner, C.; Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. Асоциация на ниски концентрации на фетуин-А (AHSG) в серума със сърдечно-съдова смъртност при пациенти на диализа: Напречно проучване. Lancet 2003, 361, 827–833. [CrossRef]
57. Perelló, J.; Жубер, PH; Ferrer, MD; Канали, Аризона; Синха, С.; Salcedo, C. За първи път при хора рандомизирано клинично изпитване при здрави доброволци и пациенти на хемодиализа с SNF472, нов инхибитор на съдова калцификация. бр. J. Clin. Pharmacol. 2018, 84, 2867–2876. [CrossRef] [PubMed]
58. Salcedo, C.; Жубер, PH; Ferrer, MD; Канали, Аризона; Мадуел, Ф.; Torregrosa, V.; Campistol, JM; Охеда, Р.; Perelló, J. Фаза 1b рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване с SNF472 при пациенти на хемодиализа. бр. J. Clin. Pharmacol. 2019, 85, 796–806. [CrossRef]
59. Раги, П.; Беласи, А.; Бушински, Д.; Bover, J.; Родригес, М.; Кетелър, М.; Синха, С.; Salcedo, C.; Джилоти, К.; Padgett, C.; et al. Забавяне на прогресията на сърдечно-съдовата калцификация с SNF472 при пациенти на хемодиализа. Тираж 2020, 141, 728–739. [CrossRef]
60. Синха, С.; Gould, LJ; Nigwekar, SU; Серена, TE; Бранденбург, В.; Moe, SM; Aronoff, G.; Chatoth, DK; Хаймс, JL; Семейство Милър.; et al. Проучването CALCIPHYX: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 3 на SNF472 за лечение на калцифилаксия. Clin. Kidney J. 2021, 15, 136–144. [CrossRef]
61. Perelló, J.; Ferrer, MD; дел Мар Перес, М.; Kaesler, N.; Бранденбург, VM; Behets, GJ; D'Haese, PC; Гарг, Р.; Isern, B.; Голд, А.; et al. Механизъм на действие на SNF472, нов инхибитор на калцификация за лечение на съдова калцификация и калцифилаксия. бр. J. Pharmacol. 2020 г., 177, 4400–4415. [CrossRef]
62. Шантъл, АЕ; Верхулст, А.; Невен, Е.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Maillard, M.; Мордасини, Д.; Фан, О.; Burnier, M.; Spaggiari, D.; et al. Инхибиране на съдова калцификация от инозитол фосфати, дериватизирани с олигомери на етилен гликол. Нац. Общ. 2020, 11, 721. [CrossRef]
63. Бушински, DA; Raggi, P.; Bover, J.; Кетелър, М.; Беласи, А.; Родригес, М.; Синха, С.; Гарг, Р.; Perelló, J.; Голд, А.; et al. Ефекти на мио-инозитол хексафосфат (SNF472) върху костната минерална плътност при пациенти, получаващи хемодиализа. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2021, 16, 736–745. [CrossRef]
64. Schurgers, LJ; Uitto, J.; Reutelingsperger, CP Зависимо от витамин К карбоксилиране на матричен Gla-протеин: Решаващ превключвател за контрол на ектопичната минерализация. Тенденции Mol. Med. 2013, 19, 217–226. [CrossRef]
65. Danziger, J. Витамин К-зависими протеини, варфарин и съдова калцификация. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2008, 3, 1504–1510. [CrossRef]
66. Капустин, AN; Шопет, М.; Schurgers, LJ; Reynolds, JL; McNair, R.; Heiss, A.; Jahnen-Dechent, W.; Hackeng, ТМ; Schlieper, G.; Харисън, П.; et al. Зареждането с протромбин на екзозоми, получени от съдови гладкомускулни клетки, регулира коагулацията и калцификацията. Артериосклер. Thromb. Vasc. 2017, 37, e22–e32. [CrossRef]
67. Краненбург, ЕС; Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer, GW; Westerhuis, R.; Magdeleyns, EJ; Herfs, М.; Vermeer, C.; Laverman, GD Приемът и състоянието на витамин К са ниски при пациенти на хемодиализа. Kidney Int. 2012, 82, 605–610. [CrossRef]
68. Холдън, Р.М.; Мортън, AR; Гарланд, JS; Павлов, А.; Ден, AG; Booth, SL Състояние на витамини K и D в етапи 3–5 на хронично бъбречно заболяване. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2010, 5, 590–597. [CrossRef]
69. Малхотра, Р.; Burke, MF; Мартин, Т.; Шакарци, HR; Thayer, TE; O'Rourke, C.; Устна.; Derwall, М.; Спаньоли, Е.; Kolodziej, SA; et al. Инхибирането на костната морфогенетична протеинова сигнална трансдукция предотвратява медиалната васкуларна калцификация, свързана с дефицит на Matrix Gla протеин. PLoS ONE 2015, 10, e0117098. [CrossRef]
70. Opdebeeck, B.; Модсли, С.; Азми, А.; Де Маре, А.; De Leger, W.; Meijers, B.; Верхулст, А.; Evenepoel, P.; D'Haese, PC; Neven, E. Indoxyl Sulfate и p-Cresyl Sulfate насърчават съдовата калцификация и се свързват с непоносимост към глюкоза. J. Am. Soc. Нефрол. 2019, 30, 751–766. [CrossRef]
71. De Vriese, AS; Caluwé, R.; Pyfferoen, L.; De Bacquer, D.; De Boeck, K.; Delanote, J.; De Surgeloose, D.; Van Hoenacker, P.; Ван Влем, Б.; Verbeke, F. Многоцентрово рандомизирано контролирано проучване за заместване на антагониста на витамин К с ривароксабан със или без витамин К2 при пациенти на хемодиализа с предсърдно мъждене: проучването Valkyrie. J. Am. Soc. Нефрол. 2019, 31, 186–196. [CrossRef]
72. Гжейшчак, П.; Kurnatowska, I. Роля на витамин К при ХБН: Препоръчително ли е добавянето му при пациенти с ХБН? Бъбречна кръвна преса. Рез. 2021, 46, 523–530. [CrossRef]
73. Zwakenberg, SR; де Йонг, Пенсилвания; Bartstra, JW; ван Асперен, Р.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, RHJA; Luurtsema, G.; Wolterink, JM; de Borst, GJ; et al. Ефектът от добавянето на менахинон-7 върху съдовата калцификация при пациенти с диабет: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 883–890. [CrossRef]
74. Бартстра, JW; Draaisma, F.; Zwakenberg, SR; Lessmann, N.; Wolterink, JM; van der Schouw, YT; де Йонг, Пенсилвания; Beulens, JWJ Шестмесечно лечение с витамин К не повлиява системната артериална калцификация или костната минерална плътност при захарен диабет 2. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 1691–1699. [CrossRef]
75. Шроф, RC; McNair, R.; Figg, N.; Skepper, JN; Schurgers, L.; Гупта, А.; Хиорнс, М.; Доналд, AE; Deanfield, J.; Рийс, Л.; et al. Диализата ускорява медиалната васкуларна калцификация отчасти чрез задействане на апоптоза на гладкомускулните клетки. Тираж 2008, 118, 1748–1757. [CrossRef]
76. Cazaña-Pérez, V.; Сидад, П.; Donate-Correa, J.; Мартин-Нунес, Е.; López-López, JR; Перес-Гарсия, Монтана; Хиралдес, Т.; NavarroGonzález, JF; Alvarez de la Rosa, D. Фенотипна модулация на култивирани първични човешки аортни васкуларни гладкомускулни клетки от уремичен серум. Отпред. Physiol. 2018, 9, 89. [CrossRef]
77. Праудфут, Д.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Bennett, MR; Shanahan, CM; Weissberg, PL Апоптозата регулира човешката съдова калцификация in vitro: Доказателство за иницииране на съдова калцификация от апоптотични тела. Circ. Рез. 2000, 87, 1055–1062. [CrossRef]
78. Праудфут, Д.; Skepper, JN; Hegyi, L.; Farzaneh-Far, A.; Shanahan, CM; Weissberg, PL Ролята на апоптозата в инициирането на съдова калцификация. Z. Kardiol. 2001, 90, 43–46. [CrossRef]
79. Коскас, Р.; Бенсусан, М.; Джейкъб, М.-П.; Louedec, L.; Маси, З.; Sadoine, J.; Даудон, М.; Chaussain, C.; Базен, Д.; Мишел, Ж.-Б. Свободната ДНК утаява кристали от калциев фосфат апатит в артериалната стена in vivo. Атеросклероза 2017, 259, 60–67. [CrossRef]
80. Джан, Дж.; Reedy, MC; Hannun, YA; Obeid, LM. Инхибирането на каспази инхибира освобождаването на апоптотични тела: Bcl-2 инхибира започването на образуване на апоптотични тела при апоптоза, индуцирана от химиотерапевтични агенти. J. Cell Biol. 1999, 145, 99–108. [CrossRef]
81. Адамова, Е.; Янецкова, Е.; Клепарник, К.; Matalova, E. Caspases и остеогенни маркери - In vitro скрининг на въздействието на инхибиране. In Vitro Cell Dev. Biol 2016, 52, 144–148. [CrossRef] [PubMed]
82. Моги, М.; Togari, A. Активирането на каспазите е необходимо за остеобластна диференциация. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47477–47482. [CrossRef] [PubMed]
83. Янечкова, Е.; Bíliková, P.; Matalová, E. Остеогенен потенциал на каспазите, свързани с ендохондралната осификация. J. Histochem. Cytochem. 2017, 66, 47–58. [CrossRef] [PubMed]
84. Ni, H.-M.; McGill, MR; Чао, X.; Woolbright, BL; Jaeschke, H.; Динг, У.-Х. Инхибирането на каспазата предотвратява индуцирана от тумор некротизиращ фактор апоптоза и насърчава некротичната клетъчна смърт в миши хепатоцити in vivo и in vitro. Am. J. Pathol. 2016, 186, 2623–2636. [CrossRef] [PubMed]
85. Lemaire, C.; Andréau, K.; Souvannavong, V.; Adam, A. Инхибирането на активността на каспаза предизвиква преминаване от апоптоза към некроза. FEBS Lett. 1998, 425, 266–270. [CrossRef]
86. Grootaert, Министерство на правосъдието; Moulis, M.; Рот, Л.; Martinet, W.; Vindis, C.; Bennett, MR; De Meyer, GRY Смърт на клетките на гладката мускулатура на съдовете, автофагия и стареене при атеросклероза. Cardiovasc. Рез. 2018, 114, 622–634. [CrossRef]
87. Kawtharany, L.; Bessueille, L.; Issa, H.; Хамаде, Е.; Зибара, К.; Magne, D. Възпаление и микрокалцификация: безкраен порочен цикъл при атеросклероза? J. Vasc. Рез. 2022, 1–14. [CrossRef]
88. Canet-Soulas, E.; Bessueille, L.; Mechtouff, L.; Magne, D. Неуловимият произход на калцификацията на атеросклеротичните плаки. Отпред. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 622736. [CrossRef]
89. Мирзаян, Р.; Murray, D. TUNEL и други анализи на апоптоза откриват ли клетъчна смърт в предклинични проучвания? Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9090. [CrossRef]
90. Galluzzi, L.; Витале, И.; Aaronson, SA; Абрамс, JM; Адам, Д.; Агостинис, П.; Alnemri, ES; Алтучи, Л.; Амелио, И.; Андрюс, DW; et al. Молекулярни механизми на клетъчна смърт: Препоръки на Номенклатурния комитет за клетъчна смърт 2018 г. Клетъчната смърт се различава. 2018, 25, 486–541. [CrossRef]
91. Диксън, SJ; Lemberg, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R.; Зайцев, Е.М.; Gleason, CE; Пател, DN; Бауер, AJ; Cantley, AM; Янг, WS; et al. Фероптоза: желязозависима форма на ненапоптотична клетъчна смърт. Cell 2012, 149, 1060–1072. [CrossRef]
92. Диксън, SJ; Stockwell, BR Ролята на желязото и реактивните кислородни видове в клетъчната смърт. Нац. Chem. Biol. 2014, 10, 9–17. [CrossRef]
93. Ву, X.; Li, Y.; Джан, С.; Zhou, X. Ferroptosis като нова терапевтична цел за сърдечно-съдови заболявания. Тераностика 2021, 11, 3052–3059. [CrossRef]
94. Zhong, S.; Li, L.; Шен, X.; Li, Q.; Xu, W.; Уанг, X.; Тао, Y.; Yin, H. Актуализация на липидното окисление и възпаление при сърдечно-съдови заболявания. Свободен Радик. Biol. Med. 2019, 144, 266–278. [CrossRef]
95. Вие, Х.; Янг, Х.; Zhu, Q.; Ли, М.; Xue, J.; Gu, Y.; Лин, С.; Ding, F. Усъвършенствани окислителни протеинови продукти индуцират съдова калцификация чрез насърчаване на остеобластната транс-диференциация на гладкомускулни клетки чрез оксидативен стрес и ERK път. Рен. Неуспех. 2009, 31, 313–319. [CrossRef]
96. Лиу, Х.; Ли, X.; Qin, F.; Huang, K. Selenium потиска усилената от оксидативен стрес калцификация на васкуларните гладкомускулни клетки чрез инхибиране на активирането на PI3K/AKT и ERK сигналните пътища и стреса на ендоплазмения ретикулум. J. Biol. Inorg. Chem. 2014, 19, 375–388. [CrossRef]
97. Наканиши, Т.; Хасуике, Й.; Otaki, Y.; Кида, А.; Ногучи, Х.; Kuragano, T. Hepcidin: Друг виновник за усложнения при пациенти с хронично бъбречно заболяване? Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2011, 26, 3092–3100. [CrossRef]
98. Sun, MY; Джан, М.; Чен, SL; Zhang, SP; Гуо, CY; Wang, JS; Лиу, X.; Miao, Y.; Yin, HJ Влиянието на хиперлипидемията върху ендотелната функция на FPN1 Tek-Cre мишки и интервенционния ефект на тетраметилпиразин. клетка. Physiol. Biochem. 2018, 47, 119–128. [CrossRef]
99. Кавада, С.; Nagasawa, Y.; Kawabe, М.; Ohyama, H.; Кида, А.; Kato-Kogoe, N.; Нанами, М.; Хасуике, Й.; Курагано, Т.; Кишимото, Х.; et al. Индуцирана от желязо калцификация в клетки на гладката мускулатура на човешки аортни съдове чрез интерлевкин-24 (IL-24), с/без TNF-алфа. Sci. Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]
100. Уонг, SK; Мохамад, Н.-В.; Ибрахим, NI; Чин, K.-Y.; Shuid, AN; Ima-Nirwana, S. Молекулярният механизъм на витамин Е като средство за защита на костите: преглед на настоящите доказателства. Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1453. [CrossRef]
101. Валанежад, А.; Одацу, Т.; Абе, С.; Watanabe, I. Способност за образуване на кости и повишаване на клетъчната жизнеспособност на MC3T3-E1 клетки от феростатин-1 инхибитор на фероптоза на ракови клетки. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12259. [CrossRef]
102. Ma, W.-Q.; Сън, X.-J.; Zhu, Y.; Лиу, Н.-Ф. Метформин отслабва свързаната с хиперлипидемия съдова калцификация чрез антифероптотични ефекти. Свободен Радик. Biol. Med. 2021, 165, 229–242. [CrossRef]
103. Кортизо, AM; Sedlinsky, C.; McCarthy, AD; Blanco, A.; Schurman, L. Остеогенни действия на антидиабетното лекарство метформин върху остеобласти в култура. Евро. J. Pharmacol. 2006, 536, 38–46. [CrossRef]
104. Jiating, L.; Buyun, J.; Yinchang, Z. Роля на метформин върху остеобластната диференциация при диабет тип 2. BioMed Res. Вътр. 2019, 2019, 9203934. [CrossRef]
105. Ма, Х.; Уанг, X.; Джан, В.; Li, H.; Zhao, W.; Sun, J.; Yang, M. Мелатонинът потиска фероптозата, предизвикана от висока глюкоза чрез активиране на Nrf2/HO-1 сигналния път при тип 2 диабетна остеопороза. Оксид. Med. клетка. Лонгев. 2020, 2020, 9067610. [CrossRef]
106. Джин, Д.; Лин, Л.; Xie, Y.; Jia, М.; Qiu, H.; Xun, K. NRF2-потиска съдовата калцификация чрез регулиране на антиоксидантния път при хронично бъбречно заболяване. FASEB J. 2022, 36, e22098. [CrossRef]
107. Чен, WR; Джоу, YJ; Янг, JQ; Лиу, Ф.; Wu, XP; Sha, Y. Мелатонинът намалява отлагането на калций от васкуларните гладкомускулни клетки чрез активиране на митохондриално сливане и митофагия чрез AMPK/OPA1 сигнален път. Оксид. Med. клетка. Лонгев. 2020, 2020, 5298483. [CrossRef]
108. Сю, Л.; Джан, Л.; Wang, Z.; Li, C.; Li, S.; Li, L.; Фен, Q.; Zheng, L. Мелатонинът потиска предизвиканата от дефицит на естроген остеопороза и насърчава остеобластогенезата чрез инактивиране на NLRP3 инфламазома. Calcif. Tissue Int. 2018, 103, 400–410. [CrossRef] [PubMed]
109. Да, В.; Тао, Л.; Уен, К.; Тао, З.; Wang, S.; Zhu, Y. Защитна роля на мелатонина срещу постменопаузална костна загуба чрез повишаване на секрецията на цитрат от остеобластите. Отпред. Pharmacol. 2020, 11, 667. [CrossRef] [PubMed]
110. Макдоналд, IJ; Tsai, H.-C.; Chang, A.-C.; Huang, C.-C.; Yang, S.-F.; Tang, C.-H. Мелатонинът инхибира остеокластогенезата и остеолитичните костни метастази: Последици за остеопорозата. Вътр. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9435. [CrossRef] [PubMed]
111. Ямасаки, К.; Hagiwara, H. Излишното желязо инхибира метаболизма на остеобластите. Токсикол. Lett. 2009, 191, 211–215. [CrossRef]
112. Jeney, V. Клинично въздействие и клетъчни механизми на костна загуба, свързана с претоварване с желязо. Отпред. Pharmacol. 2017, 8, 77. [CrossRef]
113. Hou, J.-M.; Xue, Y.; Lin, Q.-M. Говеждият лактоферин подобрява костната маса и микроструктурата при овариектомирани плъхове чрез OPG/RANKL/RANK пътя. Acta Pharmacol. грях. 2012, 33, 1277–1284. [CrossRef]
114. Сето, Т.; Хамада, С.; Tomino, Y. Потискащи ефекти от претоварване с желязо върху съдова калцификация при уремични плъхове. J. Nephrol. 2014, 27, 135–142. [CrossRef]
115. Невен, Е.; Corremans, R.; Vervaet, BA; Фънк, Ф.; Walpen, S.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Ренопротективни ефекти на сукроферен оксихидроксид при плъх модел на хронична бъбречна недостатъчност. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2020, 35, 1689–1699. [CrossRef]
116. Тот, А.; Балог, Е.; Jeney, V. Регулиране на съдовата калцификация чрез реактивни кислородни видове. Антиоксиданти 2020, 9, 963. [CrossRef]
117. Боралди, Ф.; Lofaro, FD; Quaglino, D. Апоптоза в процеса на екстраосална калцификация. Клетки 2021, 10, 131. [CrossRef]
118. Agidigbi, TS; Kim, C. Реактивни кислородни видове в остеокластната диференциация и възможните фармацевтични цели на ROSM-медиирани остеокластни заболявания. Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3576. [CrossRef]
119. Домазетович, В.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Бранди, ML; Vincenzini, MT Оксидативен стрес в костното ремоделиране: Роля на антиоксидантите. Clin. Случаи Miner. Bone Metab. 2017, 14, 209–216. [CrossRef]
120. Чанг, X.-Y.; Cui, L.; Уанг, X.-Z.; Джан, Л.; Жу, Д.; Джоу, X.-R.; Хао, Л.-Р. Кверцетинът отслабва съдовата калцификация чрез потиснат оксидативен стрес при плъхове с хронична бъбречна недостатъчност, индуцирана от аденин. BioMed Res. Вътр. 2017, 2017, 5716204. [CrossRef]
121. Manivannan, J.; Barathkumar, TR; Sivasubramanian, J.; Арунагири, П.; Раджа, Б.; Balamurugan, E. Diosgenin отслабва съдовата калцификация при плъхове с хронична бъбречна недостатъчност. Mol. клетка. Biochem. 2013, 378, 9–18. [CrossRef]
122. Джи, Р.; Sun, H.; Peng, J.; Ма, X.; Бао, Л.; Fu, Y.; Джан, X.; Luo, C.; Гао, С.; Джин, Й.; et al. Розмариновата киселина упражнява антагонистичен ефект върху съдовата калцификация чрез регулиране на Nrf2 сигналния път. Свободен Радик. Рез. 2019, 53, 187–197. [CrossRef]
123. Паш, А.; Шафнер, Т.; Huynh-Do, U.; Frey, BM; Фрей, FJ; Farese, S. Натриевият тиосулфат предотвратява съдови калцификации при уремични плъхове. Kidney Int. 2008, 74, 1444–1453. [CrossRef]
124. Zhong, H.; Лиу, Ф.; Дай, X.; Джоу, Л.; Fu, P. Натриевият тиосулфат защитава клетките на гладките мускули на аортата на човека от остеобластна трансдиференциация чрез високо ниво на фосфат. Kaohsiung J. Med. Sci. 2013, 29, 587–593. [CrossRef]
125. Агаголзаде, П.; Radpour, R.; Bachtler, M.; van Goor, H.; Смит, ER; Листър, А.; Odermatt, A.; Feelisch, М.; Pasch, A. Водородният сулфид отслабва калцификацията на васкуларните гладкомускулни клетки чрез активиране на KEAP1/NRF2/NQO1. Атеросклероза 2017, 265, 78–86. [CrossRef]
126. Чао, C.-T.; Yeh, H.-Y.; Tsai, Y.-T.; Chuang, P.-H.; Юан, Т.-Х.; Huang, J.-W.; Чен, Х.-В. Естествени и неестествени антиоксидантни съединения: Потенциални кандидати за лечение на съдова калцификация. Откриване на клетъчна смърт. 2019, 5, 145. [CrossRef]
127. Ямада, С.; Танигучи, М.; Токумото, М.; Toyonaga, J.; Фуджисаки, К.; Суехиро, Т.; Ногучи, Х.; Ийда, М.; Цуруя, К.; Kitazono, T. Антиоксидантът tempol подобрява артериалната медиална калцификация при уремични плъхове: Важна роля на оксидативния стрес в патогенезата на съдовата калцификация при хронично бъбречно заболяване. Дж. Костокопач. Рез. 2012, 27, 474–485. [CrossRef]
128. Баси, Е.; Либерман, М.; Martinatti, MK; Бортолото, Луизиана; Laurindo, FRM Липоевата киселина, но не tempol, запазва съдовото съответствие и намалява медиалната калцификация в модел на еластокалциноза. Браз. J. Med. Biol. Рез. 2014, 47, 119–127. [CrossRef]
129. Луо, X.; Kraus, WL За PAR с PARP: Сигнализиране на клетъчен стрес чрез поли(ADP-рибоза) и PARP-1. Genes Dev. 2012, 26, 417–432. [CrossRef]
130. Wang, C.; Xu, W.; An, J.; Liang, M.; Li, Y.; Джан, Ф.; Тонг, Q.; Huang, K. Поли (ADP-рибоза) полимераза 1 ускорява съдовата калцификация чрез регулиране на Runx2. Нац. Общ. 2019, 10, 1203. [CrossRef]
131. Мюлер, KH; Хейуърд, Р.; Раджан, Р.; Уайтхед, М.; Cobb, AM; Ахмад, С.; Сън, М.; Голдбърг, И.; Ли, Р.; Бащанова, У.; et al. Поли (ADP-рибоза) свързва реакцията на увреждане на ДНК и биоминерализацията. Cell Rep. 2019, 27, 3124–3138.e13. [CrossRef] [PubMed]
132. Киши, Й.; Фуджихара, Х.; Кавагучи, К.; Ямада, Х.; Накаяма, Р.; Ямамото, Н.; Fujihara, Y.; Хамада, Й.; Сатомура, К.; Masutani, M. PARP инхибиторът PJ34 потиска остеогенната диференциация в мезенхимни стволови клетки на мишка чрез модулиране на BMP-2 сигналния път. Вътр. J. Mol. Sci. 2015, 16, 24820–24838. [CrossRef] [PubMed]
Astrid Van den Branden, Anja Verhulst, Patrick C. D'Haese и Britt Opdebeeck
Лаборатория по патофизиология, Департамент по биомедицински науки, Университет на Антверпен, 2610 Антверпен, Белгия; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);
anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)
