Пациенти с инфантилна нефропатична цистиноза в Германия и Австрия: ретроспективно кохортно проучване

АБСТРАКТ

1. Предистория

Инфантилната нефропатична цистиноза (INC) е рядко нарушение на лизозомното съхранение, водещо до прогресивно хронично бъбречно заболяване (CKD) и различни екстраренални прояви. Това заболяване сирак остава предизвикателство за пациентите, техните семейства и доставчиците на здравни услуги. Понастоящем няма цялостно проучване на клиничния курс на пациентите в Германия и Австрия.

2. Методи

Проведено е ретроспективно кохортно проучване, включващо 74 пациенти в единадесет центъра за грижа. Данните за времето на диагностициране, стадия на ХБН, нивата на левкоцитния цистин (LCL), екстрареналните прояви и лечението бяха събрани от медицински карти и впоследствие анализирани с помощта на проучвателна статистика. Възрастта при започване на бъбречно-заместителна терапия (KRT) е оценена чрез анализи на Kaplan-Meier за различни групи пациенти.

3. Резултати

Пациентите са диагностицирани на средна възраст от 15 месеца (IQR: 10–29, диапазон: 0–110), по-скорошната година на раждане не е свързана с по-ранна диагноза. Пероралната цистин-изчерпваща терапия (т.е. цистеамин) е предписана при средна доза от 1,26 g/m2 на ден (IQR: 1.03–1,48, диапазон: 0.22–1,99). 69,2 процента от всичките 198 LCL измервания на 67 пациенти бяха в рамките на желания целеви диапазон (По-малко или равно на 1 nmol цистин/mg протеин). Средните LCL на пациент (n=65) възлизат на 0.57 nmol цистин/mg протеин (IQR: 0,33–0,98, диапазон: 0,07–3,13), когато се вземат предвид само стойности от поне 1 година след започване на терапията. Общата средна височина на 242 измервания на 68 пациенти е на 7-ия персентил (IQR: 1–25, диапазон: 1–99). 40,5 процента от стойностите са по-малки или равни на 3-ия персентил. Полът на пациента и годината на раждане не са свързани с възрастта при започване на KRT, но пациентите, диагностицирани преди навършване на 18 месеца, се нуждаят от KRT значително по-късно от пациентите, диагностицирани на възраст над или равна на 18 месеца (p {{47} }.033): средната бъбречна преживяемост е 21 години (95 процента CI: 16, -) спрямо 13 години (95 процента CI, 10, -), съответно.

4. Заключение

Ранната диагноза и започването на цистин-изчерпваща терапия са важни за бъбречната преживяемост при деца с INC. Дозите на цистеамин и LCL показват, че лечението в тази кохорта отговаря на международните стандарти, въпреки че има голямо междуиндивидуално разнообразие. Растежът на пациента и други аспекти на заболяването трябва да се управляват по-ефективно в бъдеще.

5. Ключови думи

цистиноза, диализа, бъбречна трансплантация, растеж, метаболитно заболяване, рядко заболяване, хронично бъбречно заболяване.

Щракнете тук, за да получите информация за предимствата на Cistanche

ВЪВЕДЕНИЕ

Инфантилната нефропатична цистиноза (INC), MIM 219800, е нарушение на лизозомното съхранение, дължащо се на загуба на функцията на протон/цистин симпортер цистиноза върху лизозомни мембрани. Отчитайки 95 процента от всички случаи, това е най-честата, но и най-тежката форма на цистиноза (1).

Дължи се на двуалелни мутации на 12-екзонния CTNS ген на хромозомна област 17p13 (2, 3). Досега са описани над 140 различни вида мутации, като най-често срещаната в северноевропейците е 57 kb делеция на промоторната област и първите 10 екзона на гена CTNS заедно с два гена нагоре по веригата (4, 5).

В проучвания в Северна Европа, проведени през двадесети век, разпространението на INC се оценява като {{0}}.3 до 0,9 на 100,000 живородени (6). През 2018/19 г. скринингово проучване на 292 000 новородени в Германия, което използва мултиплексна PCR и секвениране от следващо поколение, откри 2 пациенти (7, 8). Според интердисциплинарната клиника за цистиноза в Розенхайм в момента в Германия има приблизително 130 педиатрични и възрастни пациенти с INC. В тази клиника всички немски пациенти с INC имат възможност да получат стандартизирана и координирана интердисциплинарна грижа на годишни интервали (9).

В INC няколко механизма отчитат фенотипа (10). Въпреки многото усилия обаче все още не е напълно известно как тези механизми са взаимосвързани или как влияят върху клиничния ход на заболяването.

Лизозомният ефлукс на цистин в цитоплазмата е предимно зависим от цистиноза. След загубата на функцията на цистинозата при INC, аминокиселината се натрупва и кристализира вътре в лизозомата (11). Промени в митохондриалния метаболизъм, лизозомната динамика, аутофагията, апоптозата, пътя на mTORC1- и възпалителните реакции също са изследвани в INC (10).

Диагнозата INC се потвърждава чрез измерване на повишен LCL (нивата на здрави индивиди са под 0.2 nmol цистин/mg протеин), изследване с прорезна лампа на цистинови кристали на роговицата, които стават очевидни на възраст от 18 месеца при последното и CTNS генно секвениране (1, 12).

Въпреки че цистинозата се изразява във всички тъкани, проявите на INC варират по степен на тежест и време на поява: Децата имат предимно бъбречен синдром на Fanconi преди първия си рожден ден, което се проявява като неуспех в растежа, полиурия, полидипсия, повръщане, дехидратация, електролит дисбаланс и хипофосфатемичен рахит. Тези симптоми са причинени от неспособността на бъбречните проксимални тубулни клетки да реабсорбират вода, глюкоза, аминокиселини, пикочна киселина, карнитин, фосфат, бикарбонат и други малки молекули (1). В по-късен живот гломерулната функция също се влошава, феномен, който е свързан с патогномонично увреждане на подоцитите (13, 14). Когато се лекува адекватно, необходимостта от бъбречно-заместителна терапия (KRT) може да бъде отложена до второто или дори третото десетилетие от живота (15), исторически кохорти достигат краен стадий на бъбречна недостатъчност на приблизително 10-годишна възраст (16).

Много екстраренални усложнения придружават INC и оказват силно влияние върху качеството на живот на пациента: Офталмологичните прояви могат да засегнат всяка част на окото - ранен и чест симптом е фотофобията, дължаща се на отлагане на кристали в роговицата (17). Стомашно-чревните симптоми на INC се причиняват от лечение с цистеамин и/или от отлагане на цистин в чревната стена (18). Най-честите ендокринологични усложнения на заболяването са хипотиреоидизъм, захарен диабет (1), забавяне на пубертета (19, 20) и мъжко безплодие (21). Мускулното увреждане е не само проблем за метаболизма и силата на костите, но може да доведе до затруднения при преглъщане и дихателна недостатъчност (16, 18). Ниският ръст, болката в скелета и деформациите, както и по-високият риск от фрактури, са по-чести при INC и растежът също изглежда следва различен модел, отколкото при други нозологични единици на хронично бъбречно заболяване (CKD) (22, 23). Първичен дефект в цистинотичните остеобласти и остеокласти, както и вторичните последици от INC са причина за така нареченото метаболитно костно заболяване, свързано с цистиноза (22, 24, 25). Различаващи се индивидуално, докладвани са също неврологични (26), хематологични, дерматологични, сърдечни и психосоциални последици от заболяването (27).

Ако не се лекува, заболеваемостта и смъртността при INC са високи (1, 16, 28) - поради разработването на адекватна специфична и поддържаща терапия, пациентите с предишното единствено педиатрично заболяване днес могат да живеят над 40-годишна възраст (29): При краен стадий на бъбречно заболяване се извършват диализа и бъбречна трансплантация. Извънбъбречните прояви на INC се лекуват според симптомите, например чрез прилагане на тироксин или хормони на растежа (12). Единствената налична към момента специфична терапия за INC е цистин-изчерпващият агент цистеамин, който се прилага перорално. Въпреки че цистеаминът не е спасително лечение за синдрома на Fanconi и не може да излекува INC, той може да забави прогресирането на заболяването (16, 30). Понастоящем са налични цистеамин битартрат с незабавно освобождаване (IRC, който трябва да се прилага стриктно на всеки 6 часа) и формулировка с удължено освобождаване (ERC, за дозиране два пъти дневно) (31). Необходимо е локално приложение на цистеамин за справяне с аваскуларната роговица (32).

Проучват се подобрени формулировки на цистеамин и нови подходи, базирани на наскоро открити механизми (10). Продължава фаза I/II клинично изпитване (NCT03897361) за изследване на безопасността и ефикасността на автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки, експресиращи гена CTNS след лентивирусна модификация ex vivo.

Настоящото проучване оценява клиничния ход на INC в голяма германо-австрийска кохорта, характеризирайки факторите, свързани с прогресията на заболяването и изследвайки възможностите за подобряване на качеството и структурата на здравните грижи.

Herba Cistanche

МЕТОДИ

За да участват, пациентите трябва да бъдат диагностицирани с INC и да са получили лечение в Германия или Австрия през последните 10 години. Задължително е писменото информирано съгласие от самите пациенти и/или техните родители/настойници. Беше получено одобрение от висша комисия по етика от комисията по етика на Медицинското училище в Хановер. Проучването е проведено от Декларацията от Хелзинки.

Базовите данни включват дата на раждане, пол, час на първоначална диагноза и започване на системна цистин-изчерпваща терапия, диализа и бъбречна трансплантация.

Данните бяха събрани ретроспективно от здравните досиета на пациента в сътрудничещите болници: Те включват най-скорошния рутинен преглед заедно с резултатите от прегледа на приблизително 12-месечни интервали от този момент до 10 години по-рано и към момента на първоначалния диагноза.

Досиетата на пациентите при рутинни прегледи бяха претърсени за антропометрични данни, лабораторни параметри, лекарства и клинични симптоми. Процентилите са изчислени за височината и теглото на пациента (33). Лабораторни параметри за изчисляване на очакваната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) съгласно Шварц 2009 [0.413 x (височина в cm/серумен креатинин в mg/dl)] ( 34) и стадий на ХБН според KDIGO 2012 (35) бяха документирани, както и нивото на цистин в смесени бели кръвни клетки (nmol цистин/mg протеин) за проследяване на терапията с цистеамин. Левкоцитна фракция се изолира чрез центрофугиране с градиент на плътност. Съдържанието на цистин беше анализирано чрез GC-MS и нормализирано до съдържание на протеин, нашите резултати бяха умножени по коефициент 2, за да се получат 1/2 резултати за цистин. Граничните стойности бяха 0,1–0,5 nmol цистин/mg протеин за носители и достатъчен терапевтичен контрол при пациенти с INC беше определен като LCL под 1.00 nmol цистин/mg протеин.

Допълнителните данни включват информация за лекарствата: цистеамин в g/m2 на ден, изчислен според DuBois (36) с предозиране, определено при препоръчителния максимум от 1,95 g/m2 на ден (12), тип цистеамин (IRC срещу ERC), употреба на терапия с растежен хормон и допълнителни поддържащи лекарства. Проява на анемия, хипотиреоидизъм, рахит, скелетни деформации, стомашно-чревни, офталмологични, неврологични и мускулни симптоми, както и необходимостта от хранене чрез сонда, бяха записани като бинарни променливи.

За статистически анализ е използван R (версия: 4.0.5) (37). Включени са всички документирани стойности за лабораторни параметри и дозировка на цистеамин. Непрекъснатите данни бяха докладвани, като се използва средно аритметично и стандартно отклонение (SD) или медиана, интерквартилен диапазон (IQR) и диапазон, когато данните не следват нормално разпределение според теста на Shapiro-Wilk. Категоричните данни бяха изразени чрез преброяване и проценти; относителните честоти винаги се отнасят за общия брой пациенти, независимо от липсващите стойности. Основният фокус беше върху оценителите на Каплан-Майер, включително 95% доверителни интервали (95% CI) и log-rank тестове за p-стойност. Нивото на значимост беше определено на p=0.05. Времето до анализиране на KRT (възраст в години при първа диализа или бъбречна трансплантация) и стратифицирано по възраст при първоначална диагноза, пол и година на раждане, за да се проучи дали лечението е свързано с ерата. За изследване на възможни корелации на данни, които не следват нормално разпределение, бяха използвани диаграми на разсейване и корелация на Спирман. Колкото по-близо до 1 е абсолютната стойност на коефициента на Спирман ρ, толкова повече корелират данните. Тук p беше зададено на 0,02, за да се увеличи вероятността за отхвърляне на нулевата хипотеза.

Добавка Cistanche

ДИСКУСИЯ

Нашите резултати показват, че изчерпващото цистин лечение на INC в Германия и Австрия е сравнимо с други наскоро докладвани международни данни, като продължителността на бъбречната преживяемост се определя от възрастта при диагностициране и последващо започване на терапия с цистеамин.

1. Клинично представяне

Въпреки огромния напредък, постигнат от лечението през последните десетилетия, INC продължава да бъде тежко хронично състояние (16, 28, 29).

Често първият признак на INC, забелязан от родителите и клиницистите, е липсата на растеж (38). Забелязахме, че децата често се нуждаят от подкрепа на хранене чрез сонда в ранна възраст, което продължава няколко години. Растежът е важен краен параметър в предишни проучвания, тъй като отразява многофакторните влияния на различни аспекти на заболяването, както и терапевтичния успех (29, 38). Успяхме да покажем, че въпреки че лечението в Германия и Австрия е започнало в ранна възраст, пациентите остават много ниски на ръст. Нашите резултати са в съответствие с друго проучване, фокусирано върху телесния растеж на пациента преди започване на KRT (23). Нашите данни обаче не бяха достатъчни, за да обяснят голямото междуиндивидуално разнообразие, като няколко пациенти имат по-малко затруднения от други. Тези резултати може да показват подобрение в продължителността на терапията и медицинските разработки през последните години, тъй като патологичните процентили са концентрирани предимно в по-млада възраст и възрастни, родени преди 2001 г. Въпреки че все още са необходими задълбочени анализи на въздействието му върху растежа при пациенти с INC, ние препоръчваме ранно начало на лечение с GH в ранна детска възраст за деца с INC въз основа на предложението за насочване на общата популация от бебета с ХБН (39).

Нашето проучване също показа, че има последваща бъбречна недостатъчност с напредване на възрастта. Общата средна бъбречна преживяемост при немски и австрийски пациенти съответства на голямата европейско-турска кохорта, анализирана наскоро от Emma et al. (29). Ние също така показахме, че при немско-австрийски пациенти времето на първоначалната диагноза представлява голяма разлика в средната бъбречна преживяемост с нашата гранична точка на възраст от 1,5 години (произволно избрана на по-млада възраст, отколкото в предишни проучвания (15, 30 ), ориентирани към възрастта при първоначална диагноза в нашата кохорта).

Информацията за извънбъбречните симптоми и тяхното начало не можа да бъде определена толкова задълбочено, колкото беше планирано, но нашите резултати все пак дадоха представа за най-големите предизвикателства по отношение на това заболяване. В съответствие с международни проучвания (30, 40), хипотиреоидизъм, анемия, офталмологични, скелетни и стомашно-чревни усложнения са много чести прояви на INC. Като се имат предвид непълните здравни досиета по тази тема, вероятно е повече пациенти да са засегнати, отколкото е документирано в настоящото изследване.

Цистанче на прах

2. Качество на здравеопазването

Имахме за цел да характеризираме клиничния курс на немскоавстрийски пациенти с INC, с основен фокус върху оценката на качеството на тяхното здравеопазване, използвайки данни за първоначалната диагноза и лечение, както и извършване на анализ на дозировката и мониторинг на специфични терапии.

Според констатациите на Bertholet-Thomas et al. (15), нашата кохорта беше представителна за управлението на INC в развитите нации. Ние показахме, че системното приложение на цистеамин е предложено на пациентите много скоро след първоначалната диагноза, обръщайки внимание на значението на терапията, намаляваща цистина. Предписаните дози системен цистеамин са на оптимално ниво според международните стандарти (12), независимо дали е използван IRC или ERC. Не са документирани съответни случаи на предозиране.

Тъй като измерването на LCL осигурява индиректна представа за придържането на пациентите и цялостния успех на лечението с цистеамин, задълбоченият анализ на този аспект беше от значение в това проучване. Терапията има за цел да остане по-малко или равно на 1 nmol цистин/mg протеин, като оптималният резултат е ниво, по-малко или равно на 0.5 (31). Установихме, че нашата кохорта има като цяло задоволителни LCL при изчисляване на средната стойност за времето за всеки пациент, както и при разглеждане на всички измервания поотделно. Терапията в нашата кохорта изглеждаше особено ефективна след няколко години лечение, което се посочва от наблюдението, че тези стойности над 1 nmol цистин/mg протеин се откриват на по-млада възраст от достатъчните LCL. Сравнението на нашите констатации с международните данни (15, 29) е забележително, тъй като показва, че въпреки че може да е имало място за подобрение на индивидуално ниво, тази кохорта е имала изключителен цялостен терапевтичен контрол въз основа на LCL. Въпреки това, анализът за откриване на LCL, настоящият златен стандарт за наблюдение на терапията с цистеамин, е технически труден и не винаги е достъпен. Биомаркерите за активиране на макрофаги са обещаващи кандидати за мониторинг, отразяващи медиирано от макрофаги възпаление при цистиноза. Сред тях ензимната активност на хитотриозидазата се оказа добър предиктор на LCL и е значително свързана с екстрареналните усложнения (41). Концентрацията на цероид в макрофагите (продукт на лизозомно окисление на LDL, който играе важна роля в развитието на атеросклероза) може да се превърне в бъдещ маркер за наблюдение на антиоксидантните свойства на цистеамина (42). Мониторингът на придържането към терапията не трябва да се ограничава до анализа на директните ефекти на цистеамина, но трябва също така да включва проследяване на биомаркери за усложнения на заболяването, като тези на костния статус (43), функцията на щитовидната жлеза и метаболизма на глюкозата. Най-подходящият клиничен биомаркер, свързан с ефекта на цистеамина, несъмнено остава запазването на скоростта на гломерулна филтрация (44) и може да бъде най-добрата мотивация за придържане към терапията.

Възрастта при първоначалната диагноза в нашата кохорта пациенти е сравнима с скорошния опит в други страни (15, 29). Интересното е, че в нашата кохорта, обхващаща четири десетилетия, по-скорошната дата на раждане не е свързана с по-ранна диагноза или съответно подобрена бъбречна преживяемост, което води до хипотезата, че осведомеността за диагностициране на цистиноза през първата година от живота не се е повишила и оптималната терапевтичният подход може вече да е достигнат. Ето защо е необходимо да се приложат нови инициативи, като скрининг на новородени, за да се даде възможност за по-ранна диагностика, за да се постигнат още по-благоприятни резултати. Трябва да се отбележи обаче, че понастоящем не е ясно дали лечението с цистеамин носи повече предимства, отколкото рискове, когато започне преди децата да изпитат симптоми на INC.

3. Ограничения

Ограниченията на нашето проучване бяха тясно свързани с неговия ретроспективен характер и се състоеха главно от непълни записи на някои пациенти, както и разнородно разпределение на продължителността на индивидуалното проследяване.

Няма налична информация за основния генетичен дефект.

Особено в случаите, когато няма докладване за екстраренални прояви, остава неясно дали информацията липсва или симптомите не са се появили, така че повече пациенти може да са били засегнати. Следователно нашите числа за тези прояви трябва да се разбират като минимални. Освен това възрастта на пациентите в началото остава несигурна. По отношение на всички извънбъбречни прояви и особено на нашите данни за растежа, важна информация не може да бъде оценена: Данни за поддържащо лечение, хранителна интервенция, ацидоза, костно заболяване и други свързани със заболяването, както и терапевтични фактори не бяха налични.

За анализите на Kaplan-Meier бяха включени данни за осем пациенти, въпреки че не беше известно дали тези лица са били на диализа преди документираната им дата на трансплантация. По наше мнение обаче беше счетено за важно да се включат данни за тези пациенти, за да се избегне загубата на ценна информация.

Освен това, въпреки че е голяма кохорта за национални проучвания на това заболяване-сирак, статистическият анализ все още е погрешен поради относително малкия размер на извадката.

Известно ниво на отклонение може също да е изиграло роля, тъй като датите на раждане на пациентите варират значително и здравеопазването се е променило фундаментално за пациенти, родени по-скоро. Промените в осведомеността и задълбочените познания за INC, фармацевтичните разработки като наличието на цистеамин и хормони на растежа, напредъкът в KRT, но също и характеристиките на индивидуалните пациенти като придържане и психосоциални аспекти като цяло може да са оказали влияние върху нашите наблюдения, което не можем да разграничим. нито количествено.

Освен това може да е имало пристрастия при вземането на проби, тъй като рядко има координирани програми за преход на грижи към специализирани центрове в зряла възраст и следователно е било много трудно да се включат възрастни пациенти в това проучване. Възрастните нефролози бяха контактувани много широко, но не докладваха. По-голямата част от всички педиатрични нефрологични центрове в Германия, които лекуват пациенти с цистиноза, са включили своите данни в регистъра на Германското дружество по педиатрична нефрология. Според нас създаването на национални и международни регистри ще бъде ключът към разбирането и управлението на тази болест-сирак в бъдеще.

Цистанче капсули

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Това проучване е първото, което широко характеризира голяма група пациенти с INC в Германия и Австрия, с фокус върху предходното десетилетие. Нашите констатации подчертават, че е необходимо непрекъснато наблюдение на ефектите от лечението при редки заболявания от международни инициативи. Нашите резултати потвърждават последните международни доклади, че лечението с цистеамин е адекватно, докато други аспекти на заболяването, като растеж и лечение на екстраренални прояви, трябва да бъдат оптимизирани в бъдеще.

ПРЕПРАТКИ

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. цистиноза. N Engl J Med. (2002) 347:111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Групата за съвместни изследвания на цистинозата. Свързване на гена за цистиноза с маркери на късото рамо на хромозома 17. Nat Genet. (1995) 10:246-8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA и др. Нов ген, кодиращ интегрален мембранен протеин, е мутиран при нефропатична цистиноза. Нат Генет. (1998) 18:319-24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B, et al. Молекулярна основа на цистинозата: географско разпространение, функционални последици от мутации в гена CTNS и потенциал за възстановяване. Нефрон. (2019) 141: 133-46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Johnson MP, Curran JE, Garcia YR, et al. Делецията от 57 kb при пациенти с цистиноза се простира в TRPV1, причинявайки дисрегулация на транскрипцията в мононуклеарните клетки на периферната кръв. J Med Genet. (2011) 48: 563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Оценка на разпространението на едногенни бъбречни заболявания, прогресиращи до бъбречна недостатъчност. Kidney Int. (2000) 58:925-43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM, et al. Секвениране от следващо поколение като тест от второ ниво при високопроизводителен скрининг на новородени за нефропатична цистиноза. Eur J Hum Genet. (2020) 28: 193-201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B, et al. Молекулярен скрининг на новородени в Германия: проследяване на цистиноза. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Координирана, рентабилна грижа за редки заболявания: програмата за амбулаторна консултация при цистиноза в RoMed. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Молекулярни механизми и възможности за лечение на нефропатична цистиноза. Тенденции в Mol Med. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Натрупване на цистин в цистинозни фибробласти от свободен и свързан с протеини цистин, но не и цистеин. Biochem J. (1982) 208:823–30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Нефропатична цистиноза: международен консенсусен документ. Трансплантация на Nephrol Dial. (2014) 29 (Допълнение 4): iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J, et al. Цистиноза (CTNS) мутант на риба зебра показва пронефрична гломерулна и тубулна дисфункция. Sci Rep. (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Иванова EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM, et al. Дефицитът на цистиноза причинява увреждане и загуба на подоцити, свързани с повишена клетъчна подвижност. Kidney Int. (2016) 89: 1037-48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Thomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M, et al. Световен поглед върху нефропатичната цистиноза: резултати от проучване в 30 страни. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10.1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Нефропатична цистиноза при възрастни: естествена история и ефекти от пероралната терапия с цистеамин. Ann Intern Med. (2007) 147: 242-50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Клинична практика: предложена стандартизирана офталмологична оценка за пациенти с цистиноза. Ophthalmol Ther. (2017) 6:93-104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T, et al. Цистиноза извън бъбреците: засягане на стомашно-чревната система и мускулите. BMC Гастроентерол. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Дългосрочни ендокринологични усложнения на цистинозата. Минерва Педиатр. (2014) 66: 123-130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Растеж и пубертетно развитие при нефропатична цистиноза. Eur J Pediatr. (1993) 152:244-9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D, et al. Функция на тестисите при мъже с инфантилна нефропатична цистиноза. Hum Reprod. (2021) 36:1191-204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J, et al. Костен и минерален метаболизъм при деца с нефропатична цистиноза в сравнение с други ХБН. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Müller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M, et al. Растеж на тялото, мастна тъкан в горната част на ръката и клинични параметри при деца с нефропатична цистиноза в сравнение с други педиатрични хронични бъбречни заболявания. J Наследяване на Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Лечение на костно заболяване при цистиноза: изявление от международна конференция. J Наследяване на Metab Dis. (2019) 42: 1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M, et al. Вътрешни костни дефекти при цистинозни мишки. Am J Pathol. (2019) 189: 1053-64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschênes G, et al. Невропсихологичен и невроанатомичен фенотип при 17 пациенти с цистиноза. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Възрастни усложнения на нефропатична цистиноза: систематичен преглед. Педиатр Нефрол. (2021) 36:223-236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Прогресия на хронична бъбречна недостатъчност в историческа група пациенти с нефропатична цистиноза. Европейско съвместно проучване на цистинозата. Педиатр Нефрол. (1994) 8:466-71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff W, Hohenfellner K, Topaloglu R, Greco M, Ariceta G, et al. Международно кохортно проучване, обхващащо пет десетилетия, оценява резултатите от нефропатичната цистиноза. Kidney Int. (2021) 100:1112-23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C, et al. Терапията с цистеамин забавя прогресията на нефропатичната цистиноза при късни юноши и възрастни. Kidney Int. (2012) 81: 179-89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C, et al. Преминаване от цистеамин с незабавно към удължено освобождаване при пациенти с нефропатична цистиноза: ретроспективно едноцентрово проучване в реалния живот. Педиатричен нефрол. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Castro-Balado A, Mondelo-Garcia C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanchez JF, Rodriguez-Ares MT, et al. Скорошни изследвания в очната цистиноза: системи за доставяне на лекарства, методи за откриване на цистеамин и бъдещи перспективи. Фармацевтика. (2020) 12:1177. doi 10.3390/pharmaceutics12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V, et al. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807-18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA, et al. Нови уравнения за оценка на GFR при деца с ХБН. J Am Soc Nephrol. (2009) 20: 629-37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) Работна група за ХБН. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl. (2013) 3:1-150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Формула за оценка на приблизителната повърхност, ако са известни височината и теглото. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R Основен екип. R: Език и среда за статистически изчисления. Виена (2021). Налично онлайн на: https://www.R-project.org/

38. Greco M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Дългосрочен резултат от нефропатична цистиноза: 20-годишен опит в един център. Педиатр Нефрол. (2010) 25: 2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, et al. Препоръки от клиничната практика за лечение с растежен хормон при деца с хронично бъбречно заболяване. Nat Rev Nephrol. (2019) 15: 577-89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A, et al. Клиничният и мутационен спектър на турски пациенти с цистиноза. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12: 1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K, et al. Хитотриозидазата като нов биомаркер за терапевтичен мониторинг на нефропатична цистиноза. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092-106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Цистеаминът инхибира лизозомното окисление на липопротеините с ниска плътност в човешките макрофаги и намалява атеросклерозата при мишки. атеросклероза. (2019) 291: 9-18. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.019

43. Bertholet-Thomas A, Claramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P, et al. Тийнейджъри и млади хора с нефропатична цистиноза показват значително костно заболяване и кортикално увреждане. Педиатр Нефрол. (2018) 33: 1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Нестерова Г, Нестерова Г, Уилямс С, Уилямс С, Бернардини I, Бернардини I и др. Цистиноза: бъбречна гломерулна и бъбречна тубулна функция относно съответствие с цистин-изчерпващата терапия. Педиатр Нефрол. (2015) 30:945-51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Нина О'Конъл 1, Джун Ох2, Клаус Арбайтер 3, Аня Бюшер 4, Дитер Хафнер 1, Джесика Кауфелд5, Кристин Куршат 6, Кристоф Маше7, Доминик Мюлер 8, Лудвиг Пацер 9, Лутц Т. Вебер 10, Буркхард Тьоншоф 11, Маркус Вайц 12 , Катарина Хохенфелнер 13 и Ларс Папе 1,4

1 Катедра по педиатрични бъбречни, чернодробни и метаболитни заболявания, Медицинско училище в Хановер, Хановер, Германия,

2 Отделение по детска нефрология, Университетска болница Хамбург-Епендорф, Хамбург, Германия,

3 Отдел по детска нефрология и гастроентерология, Катедра по педиатрия и юношеска медицина, Медицински университет във Виена, Виена, Австрия,

4 Катедра по педиатрия II, Университетска болница в Есен, Университет на Дуисбург-Есен, Есен, Германия,

5 Катедра по нефрология и хипертония, Медицинско училище в Хановер, Хановер, Германия,

6 Катедра II по вътрешни болести, Център за молекулярна медицина Кьолн и Център за редки болести Кьолн, Факултет по медицина и Университетска болница Кьолн, Кьолнски университет, Кьолн, Германия,

7 Университетска болница за деца и юноши, Университет на Грац, Грац, Австрия,

8-мо отделение по педиатрична нефрология, Медицински университет Шарите, Берлин, Германия,

9 Болница за деца и юноши, Elisabeth Krankenhaus, Хале, Германия,

10 Отделение по педиатрична нефрология, Болница за деца и юноши, Университетска болница в Кьолн, Факултет по медицина, Университет в Кьолн, Кьолн, Германия,

11 Катедра по педиатрия I, Университетска детска болница Хайделберг, Хайделберг, Германия,

12 Университетска болница за деца и юноши, Университет на Тюбинген, Тюбинген, Германия,

13 Детска болница, Klinikum Rosenheim, Rosenheim, Германия