Част първа Генетика на бъбречните заболявания: Неочакваната роля на редките заболявания

Резюме

Понастоящем са разпознати стотици различни генетични причини за хронично бъбречно заболяване и въпреки че са редки поотделно, взети заедно, те значително допринасят както за възрастните, така и за педиатричните заболявания. Традиционните генетични подходи разчитаха в голяма степен на идентифицирането на големи семейства с множество засегнати членове и бяха основни за идентифицирането на генетични бъбречни заболявания. С увеличеното използване на масово паралелно секвениране и подобрения в импутацията на генотипа, можем да анализираме редки варианти в големи кохорти от несвързани индивиди, което води до персонализирана грижа за пациентите и значителен напредък в изследванията. Този преглед оценява приноса на редките заболявания към грижите за пациентите и изследването на генетични бъбречни заболявания и подчертава ключови постижения, които използват нови техники за подобряване на способността ни да идентифицираме нови асоциации между ген и заболяване.

Ключови думи

генетично бъбречно заболяване, колабиращ анализ, прецизна медицина, масивно паралелно секвениране, геномика, хронично бъбречно заболяване

Щракнете тук, за да знаетекакви са предимствата на Cistanche

ВЪВЕДЕНИЕ

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е сложно състояние, което обхваща много отделни заболявания, характеризиращи се с аномалии в структурата или функцията на бъбреците (1). В световен мащаб бъбречното заболяване е често срещано, с изчислено разпространение от 9 процента и е основен фактор за заболеваемостта и смъртността (2). Подобно на други често срещани заболявания, ХБН има относително висока наследственост, като оценките за наследственост в широк смисъл варират от 19 процента до 54 процента в зависимост от използвания биомаркер (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01] и редки варианти (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

Редките варианти, замесени в бъбречно заболяване, са различни по своя клас, наследство, засегнат ген и клиничен фенотип. Например, редки структурни варианти и вариации в броя на генните копия са свързани с развитието на вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища (CAKUT), а еднонуклеотидни варианти и малки инсерции и делеции (indeli) са свързани с бъбречни заболявания в целия фенотипен спектър (14, 15). Редки соматични варианти са замесени като второ попадение в развитието на кисти при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) и като варианти на водача в клоналната хематопоеза с неопределен потенциал (CHIP), свързано с възрастта незлокачествено състояние, което може да причини повишена риск от бъбречна недостатъчност и усложнения на ХБН (16, 17). Редките варианти на мозайка също оказват влияние върху тежестта на Х-свързания синдром на Alport, което предполага допълнителна сложност при определяне на ефекта на варианта (18).

В този преглед ние описваме ролята, която играят редките варианти в генетиката на бъбречните заболявания. Ние разглеждаме централното им място в диагностичните изследвания, включително последиците за грижата за пациентите и използването на генетични тестове при прогнозиране и лечение. След това изследваме типичните подходи, използвани за идентифициране и валидиране на нови редки вариантни асоциации с болестта. Завършваме с изследването на големи набори от данни и интегрирането на клинични данни от електронни здравни досиета, които предлагат възможности за оценка на генетичните ефекти в мащаб, който преди беше невъзможен.

Cistanche добавки

КЛИНИЧНИ ДИАГНОСТИЧНИ НАСТРОЙКИ

Генетичното бъбречно заболяване е общ термин, който обхваща стотици редки заболявания с идентифицирана генетична причина. Към днешна дата са идентифицирани над 600 моногенни заболявания с бъбречни и урологични фенотипове (Фигура 1) (19). Почти всички тези генетични заболявания се наблюдават при по-малко от 1 на 2 000 души, но кумулативно те представляват петата най-честа причина за бъбречна недостатъчност (20). Докато няколко моногенни разстройства представляват голяма част от случаите, останалите случаи се дължат на голям брой редки разстройства. Тази дълга опашка в разпространението на моногенни бъбречни заболявания има важни последици за клиничните диагностични алгоритми и усилията за откриване на гени. Проведени са няколко диагностични проучвания за по-добро определяне на диагностичния добив и клиничните последици от генетичното изследване при различни популации пациенти с бъбречно заболяване. Едно от ключовите открития в тези проучвания е, че по-голямата част от идентифицираните патогенни варианти са много редки, с максимална (максимална) MAF по-малка от 1 × 10–4 или частни в рамките на едно семейство.

1. Педиатрични състояния

Първоначално се смяташе, че генетичните заболявания са предимно педиатрични, така че по-ранните диагностични проучвания се фокусираха върху оценката на педиатрични пациенти (11, 21). Едно такова проучване използва ES за оценка на 187 педиатрични пациенти с резистентен на стероиди нефротичен синдром и идентифицира генетична причина в 49 (26 процента) случая и 77 диагностични варианта (22). Интересното е, че въпреки рецесивното унаследяване на тези състояния, всички варианти са изключително редки; 32 (42 процента) отсъстваха от литературата, 39 (51 процента) отсъстваха от Exome Aggregation Consortium (ExAC), а други 25 (32 процента) имаха максимален MAF по-малък от 1 × 10- 4. Едно изключение е педиатричен стероид-резистентен нефротичен синдром, причинен от варианти в NPHS2, който предлага интересен пример за взаимодействието на често срещани и редки варианти на заболяването. NPHS2 p.R229Q е най-често идентифицираният патогенен вариант в тази популация пациенти, с максимален MAF в ExAC от 0.029. Въпреки това, вариантът на NPHS2 p.R229Q не причинява заболяване, когато присъства в хомозиготно състояние и е патогенен само когато е свързан с някои други редки варианти на NPHS2 (23). В цитираното проучване вредните варианти, открити при транс към NPHS2 p.R229Q при засегнатите индивиди, винаги са били редки и често частни, като NPHS2 p.E264Q е най-често срещаният в ExAC, имащ максимален MAF от 0,003. По подобен начин оценката на генетичните причини за CAKUT в 232 семейства идентифицира 32 различни причинни варианта в 32 случая (14 процента), засягащи 22 гена, като 16 (50 процента) от тези варианти липсват в литературата и 28 (88 процента) са много редки или отсъстващи от Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Разширяване до възрастни пациенти

ES е използван за оценка на различни популации пациенти с бъбречно заболяване, включително индивиди със заболяване в зряла възраст. Най-голямото проучване за това включва 3315 индивида с ХБН по каквато и да е причина, от които 2144 са развили бъбречна недостатъчност и 2837 са били възрастни при влизане в проучването (15). Това проучване идентифицира молекулярна диагноза при 307 индивида (9,1 процента), водеща до диагностицирането на 66 различни менделски бъбречни заболявания. Проучването идентифицира 343 диагностични варианта, от които 340 99 процента ) са редки в gnomAD. Повечето варианти бяха или много редки, с максимален MAF по-малък от 1 × 10-4 (n=84, 24 процента), или частни (n=229, 67 процента) (Фигура 2а).

3. Въздействие на генетичната диагноза

Едно от ключовите открития на диагностичните изследвания е, че повечето генетични диагнози пряко влияят върху грижите за пациентите, дори при ограничения брой налични в момента целеви лечения. Groopman и др. (15) установяват, че генетичната диагноза е довела до клинично въздействие в 89 процента от случаите, включително в 76 процента от случаите, когато е имало съмнение за генетично бъбречно заболяване преди тестването. Тези клинични въздействия бяха оценени ретроспективно и варираха от информираща прогноза до промяна на решенията за трансплантация и лечение. Важно е, че генетичната диагноза при пациенти с ХБН с неизвестна етиология изясни причината за бъбречното заболяване във всички случаи, имаше прогностични последици за 77 процента, инициира целенасочена субспециална грижа за 77 процента и промени терапията за 62 процента. Наскоро бяха публикувани проспективни данни, подкрепящи клиничната полезност на генетичното изследване за бъбречно заболяване при 204 пациенти със съмнение за генетично бъбречно заболяване, които са претърпели ES. Беше докладвано пряко клинично въздействие за 47 (59 процента) пробанди с генетична диагноза и 73 (91 процента) семейства (25). Клиничните въздействия включват предотвратяване на 10 бъбречни биопсии, промени в плановете за лечение в 16 случая и променено наблюдение в 35, които отново се дължат на редки варианти (Фигура 2b).

Екстракт от цистанче

4. Прогноза

Вариабилността в клиничното представяне на генетични форми на бъбречни заболявания усложнява предоставянето на прогностична информация на пациентите, дори когато е идентифицирана генетична причина. В допълнение, по-голямата част от патогенните варианти, свързани с бъбречно заболяване, са много редки или частни в семейството, което ограничава способността ни да предоставяме прогноза въз основа на индивидуалните варианти. Независимо от това, корелациите генотип-фенотип са част от човешката генетика от самото й начало, като често се използват обобщаващи характеристики на варианти като вида на ефекта върху протеина, свойствата на променената аминокиселина или позицията на варианта в протеина. В нефрологията двете най-зрели приложения на този подход разглеждат ADPKD и синдрома на Alport. За пациенти с ADPKD, PROPKD (предсказване на бъбречни резултати при поликистозно бъбречно заболяване) точкова система е разработена и валидирана за прогнозиране на средната възраст на индивида при бъбречна недостатъчност чрез интегриране на клинични и вариантни данни (26). Съкращаващите варианти в PKD1 носят най-висок риск от бъбречна недостатъчност, следвани от несрязващи се варианти на PKD1, след това варианти в PKD2, и също така изглежда, че несрязващите вмъквания и делеции в рамката в PKD1, които променят дължината на протеина, носят по-висок риск от миссенс вариантите ( 27). По същия начин, за пациенти със синдром на Алпорт, безсмислените варианти носят най-тежката прогноза, докато сплайсинга и миссенс вариантите предвещават съответно междинни и леки фенотипове. Други фактори като позицията на варианта в гена, неговата позиция спрямо неколагенните прекъсвания и заместващата аминокиселина също са показали, че влияят върху прогнозата на пациента (28-30). Бъдещите инструменти могат също така да включват прогнозна информация както от обикновени, така и от редки варианти, за да се подобри тяхната мощност (31). Наличието на по-големи набори от данни би позволило интегрирането на повече варианти и в идеалния случай по-различни семейства с едни и същи варианти в разработването на стабилни прогностични инструменти, които да позволят по-добри прогнози. Такива инструменти биха могли значително да повлияят на клиничните изпитвания, тъй като участниците могат да бъдат стратифицирани въз основа на очакваното прогресиране на тяхното заболяване.

Cistanche хапчета

5. Лечение

Диагностичните изследвания показват, че получаването на генетична диагноза може да има пряко въздействие върху лечението (Таблица 1). Примерите включват използването на добавки с високи дози коензим Q10 (CoQ10) при пациенти с нефротичен синдром и диагностични варианти в рамките на пътя на CoQ10 (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) и използването на инхибитори на ксантин оксидазата при пациенти с APRT (аденин фосфорибозилтрансфераза) дефицит (32, 33). Генетичната диагноза може да ограничи излагането на неефективни лечения; например, когато се идентифицира генетична причина за нефротичния синдром, имуносупресията обикновено не се използва, тъй като по-голямата част от случаите на генетичен нефротичен синдром няма да реагират и тези лечения носят значителни рискове (34). Бъдещите проучвания трябва да оценят ползите от избягването на неблагоприятни ефекти, като намалени рискове от инфекция и рак от ограничаване на имуносупресията поради генетично изследване. Освен това способността за откриване на недиагностицирани пациенти с моногенни заболявания може да помогне за стратификация на риска в клинични изпитвания, за да се оптимизира мощността и да се намали излагането на странични ефекти.

Крайната цел е да се разработят лечебни лечения. Един от най-напредналите примери в нефрологията е прилагането на генна терапия за болестта на Фабри (35). Болестта на Фабри се причинява от над 1 000 различни варианта на гена GLA, повечето много редки или частни, които водят до намалена активност на -галактозидаза А и натрупване на гликосфинголипиди (36). Стандартното лечение за това заболяване е ензимна заместителна терапия (ERT), която изисква редовни инфузии и може да доведе до ограничаващи лечението антитела срещу лекарства. Въпреки това, в пилотно проучване за безопасност, петима мъже с класическа болест на Фабри, дължаща се на много редки миссенс варианти, които са били стабилно лекувани с ERT, са били лекувани с генна терапия (35). Те претърпяха медиирана от лентивирус ex vivo генна терапия, при която хемопоетични стволови/прогениторни клетки бяха трансдуцирани с функционален GLA ген, след което повторно въведени чрез автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Тези пациенти демонстрират трайно нормализиране на активността на левкоцитите -галактозидаза А и стабилни нива на гликосфинголипиди, което позволява на трима (60 процента) от тях да преустановят своята ERT, с приемлив профил на нежелани събития. Това проучване ни дава надежда, че с по-нататъшно усъвършенстване, лечебните лечения може да са достъпни за повече от нашите пациенти.

Болестта на Фабри предоставя и други интересни примери за персонализирана терапия, включително терапия с придружител и решения за лечение на пациенти от женски пол. Често срещан механизъм на заболяването при това състояние е променен трафик на протеини, водещ до намаляване на ензимната активност. Мигаластат е шаперонна молекула, която възстановява ензимната функция и показва клинична ефикасност, подобна на ERT при 35-50 процента от индивидите с податлив вариант, но няма ефект при индивиди с непознаваеми варианти (37, 38). Тази специфичност на варианта прави генетичното изследване ключова стъпка в оптимизирането на терапията за пациенти с болест на Фабри. Дълго време се смяташе, че поради Х-свързания характер на заболяването, женските са незасегнати носители; сега обаче е ясно, че много жени са засегнати и че има сложно взаимодействие между специфичните характеристики на варианта и изкривеното X инактивиране, което води до силно хетерогенни клинични прояви (39). Това усложни решението кога и как да се лекуват жени, пациенти с болестта на Фабри, тъй като някои хора имат полза от терапията, но ни липсват инструменти за прогнозиране на отговора, преди пациентите да имат симптоми, подчертавайки област, която се нуждае от допълнителни изследвания.

Цистанче на прах

Други целеви терапии стават достъпни за пациенти с генетични бъбречни заболявания, като се използват нови техники като РНК интерференция (RNAi), антисенс-олигонуклеотиди (ASO) и CRISPR-Cas9. RNAi показа голямо обещание за лечение на генетични бъбречни заболявания, с положителни проучвания фаза III, използващи patisiran за лечение на наследствена транстиретинова амилоидоза, дължаща се на TTR варианти, и lumasiran за лечение на първична хипероксалурия тип 1, дължаща се на AGT варианти (40, 41). Тези лечения са проектирани да бъдат агностици на варианти, което им позволява да бъдат използвани за лечение на индивиди с различни различни редки варианти. CRISPR-Cas9 е изследван в малка група от индивиди с транстиретинова амилоидоза и е доказано, че намалява серумното производство на TTR чрез целенасочен нокдаун на ген, използвайки in vivo техника за доставяне (42). Показано е при мишки, че ASO третирането с прескачане на екзон на скъсени варианти на COL4A5 предизвиква клинични и хистологични подобрения чрез промяна на ефекта на протеина до делеция на екзон в рамката (43). Това може да се превърне в опция за лечение на пациенти с различни редки съкращаващи се варианти на COL4A5, които обикновено причиняват тежко заболяване, но все още не са изследвани при хора. Терапевтичните подходи за нефропатия, свързана с APOL1-, включват използване на лечение с ASO за намаляване на експресията на APOL1 и използване на инхибитори с малка молекула на APOL1 за намаляване на неговата функция (44). Тези целенасочени и персонализирани терапии вероятно ще бъдат приложени към различни генетични заболявания и ще предложат на нашите пациенти надежда за по-добри лечения в бъдеще.

ПРЕПРАТКИ

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) Работна група за ХБН. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. Доп. 3 (1): 1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Глобално, регионално и национално бреме на хроничното бъбречно заболяване, 1990–2017 г.: систематичен анализ за изследването на глобалното бреме на заболяването 2017 г. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Сравнение на наследствеността на базираните на цистатин С и креатинин оценки на бъбречната функция и тяхната връзка с наследствеността на сърдечно-съдовите заболявания. J. Am. Сърце ст.н.с. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Каталог на генетични локуси, свързани с бъбречната функция от анализи на милион индивида. Нац. Женет. 51 (6): 957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT и др. 2021. Фамилна агрегация на ХБН и наследственост на бъбречните биомаркери в общата популация: Кохортно проучване Lifelines. Am. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020 г. Спектърът на мутационни ограничения, определен количествено от вариации при 141 456 човека. Nature 581 (7809): 434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Анализ на генетични вариации, кодиращи протеини, при 60 706 човека. Nature 536 (7616): 285–91

8. The 1000 Genomes Proj. съпруг. 2015. Глобална справка за човешките генетични вариации. Nature 526 (7571): 68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Клинична полза от генетично изследване при деца и възрастни с резистентен на стероиди нефротичен синдром. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 6(5):1139–48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Бъбречна заместителна терапия за редки заболявания, засягащи бъбреците: анализ на регистъра ERA-EDTA. Нефрол. Диализна трансплантация. 29 (Допълнение 4): iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Клиничен генетичен скрининг при възрастни пациенти с бъбречно заболяване. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 15 (10): 1497–510

12. Génin E. 2020 г. Липсваща наследственост на сложни заболявания: случайът е разрешен? Хъм Генет. 139 (1): 103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Оценяване на приноса на редки варианти към наследствеността на сложни черти от данни за последователност на целия геном. Нац. Женет. 54 (3): 263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Пейзажът на вариацията на броя на копията на вродените аномалии на бъбреците и пикочните пътища. Нац. Женет. 51 (1): 117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Диагностична полезност на секвенирането на екзоми за бъбречно заболяване. Н. англ. J. Med. 380 (2): 142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Соматични мутации в епитела на бъбречната киста при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. J. Am. Soc. Нефрол. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Асоциация на клонова хематопоеза с неопределен потенциал с влошена бъбречна функция и анемия при две кохорти пациенти с напреднало хронично бъбречно заболяване. J. Am. Soc. Нефрол. 33 (5): 985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Соматичен мозаицизъм и вариантна честота, открити чрез секвениране от следващо поколение при Х-свързан синдром на Alport. Евро. J. Hum. Женет. 24 (3): 387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Тежестта на кандидат-патогенните варианти за бъбречни и пикочно-полови заболявания, възникващи от секвенирането на екзома. Ан. Стажант. Med. 170 (1): 11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Редки наследствени бъбречни заболявания: предизвикателства, възможности и перспективи. Lancet 383 (9931): 1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016 г. Предотвратяване на наследството на бъбречните заболявания - съсредоточете се върху детството. бъбречна дис. 2 (1): 46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Геномно и клинично профилиране на национална кохорта от нефротичен синдром се застъпва за подход на прецизна медицина за управление на заболяването. Kidney Int. 91 (4): 937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Мутационно-зависимата патогенност на NPHS2 p.R229Q: ръководство за клинична оценка. тананикам Мутат. 39 (12): 1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Секвенирането на целия екзом идентифицира причинни мутации в семейства с вродени аномалии на бъбреците и пикочните пътища. J. Am. Soc. Нефрол. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Клинично въздействие на геномното изследване при пациенти със съмнение за моногенно бъбречно заболяване. Женет. Med. 23: 183-91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. Резултатът PROPKD: нов алгоритъм за прогнозиране на бъбречната преживяемост при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. J. Am. Soc. Нефрол. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Прецизиране на корелацията генотип-фенотип при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. J. Am. Soc. Нефрол. 27 (6): 1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Корелации генотип-фенотип за COL4A3–COL4A5 варианти, водещи до Gly замествания в синдрома на Alport. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Корелациите генотип-фенотип влияят върху отговора на ангиотензин-таргетните лекарства при японски пациенти с мъжки X-свързан синдром на Alport. Kidney Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Корелация генотип-фенотип при Х-свързан синдром на Alport. J. Am. Soc. Нефрол. 21 (5): 876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020 г. Полигенният фон променя проникването на моногенни варианти за геномни състояния от ниво 1. Нац. Общ. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. Семейство, отделящо летален първичен дефицит на коензим Q10 поради два нови варианта на COQ6. Отпред. Женет. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Дефицит на аденин фосфорибозилтрансфераза. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Лечение на генетични форми на нефротичен синдром. Отпред. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Лентивирус-медиирана генна терапия за болест на Фабри. Нац. Общ. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Мигаластат: преглед на болестта на Фабри. Лекарства 79 (5): 543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Перорален фармакологичен шаперон мигаластат в сравнение с ензимна заместителна терапия при болестта на Фабри: 18-месечни резултати от рандомизираното проучване фаза III ATTRACT. J. Med. Женет. 54 (4): 288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Лечение на болестта на Фабри с фармакологичния шаперон мигаластат. Н. англ. J. Med. 375 (6): 545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Ефектът от ензимната заместителна терапия върху клиничните резултати при пациенти от женски пол с болестта на Фабри – систематичен преглед на литературата от европейска група от експерти. Mol. Женет. Metab. 126 (3): 224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD и др. 2018. Patisiran, RNAi терапевтик, за наследствена транстиретинова амилоидоза. Н. англ. J. Med. 379 (1): 11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, RNAi терапевтик за първична хипероксалурия тип 1. N. Engl. J. Med. 384 (13): 1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo генно редактиране за транстиретинова амилоидоза. Н. англ. J. Med. 385 (6): 493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Разработване на терапия за прескачане на екзон за Х-свързан синдром на Алпорт с отрязващи варианти в COL4A5. Нац. Общ. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Развиващата се история на аполипопротеиновата L1 нефропатия: краят на началото. Нац. Нефрол. 18(5):307–20

Марк Д. Елиът,1,2,3 Хила Майло Расули,1,2 и Али Г. Гарави1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Център за прецизна медицина и геномика, Катедра по медицина, Колеж на лекари и хирурзи Vagelos на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

3 Институт за геномна медицина, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ