Част втора Генетика на бъбречните заболявания: Неочакваната роля на редките заболявания

ПОДХОДИ ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА НОВИ АСОЦИАЦИИ

Намирането на нови асоциации между ген и заболяване е важно, тъй като те могат да подобрят диагностичните оценки и грижите за пациентите. Идентифицирането на нови гени може да осигури по-точно разбиране на структурата и физиологията на бъбреците, с крайната цел разработване на нови терапии. Въпреки това, дългата опашка в разпределението на генетични бъбречни заболявания (Фигура 2) показва, че откриването на нови моногенни бъбречни заболявания ще изисква достъп до кохорти от пациенти с редки заболявания или ще изисква нови подходи за широкомащабно фенотипиране за идентифициране на редки подгрупи.

1. Семейни изследвания

Въпреки ранните познания за съществуването и моделите на наследяване на генетични причини за бъбречно заболяване, идентифицирането на гените, свързани със специфични състояния, не се случи до 90-те години, когато станаха достъпни първите карти на генома. Анализът на връзката и картографирането на хомозиготността позволяват позиционно клониране на гени, лежащи в основата на класическите менделски разстройства (45, 46). Едно от първите генетични бъбречни заболявания с определена молекулярна причина е синдромът на Alport. Клонирането на COL43, COL4A4 и COL4A5, гените на колаген тип IV, експресирани в гломерулните базални мембрани, доведе до идентифициране на варианти в Х-свързани и автозомни форми на синдрома на Alport (47, 48). През последните години е доказано, че варианти в тези гени допринасят за много различни форми на бъбречно заболяване, подчертавайки значението на колагеновия компонент тип IV на гломерулната базална мембрана за поддържане на бъбречната функция (15, 28–30, 47, 48).

Щракнете тук, за да знаетекакви са предимствата на Cistanche

По подобен начин усилията за генно картографиране доведоха до идентифицирането на първия ген за ADPKD, който беше причинен от варианти в PKD1 (49). Това откритие разчита на семейство, което носи необичайна и рядка транслокация на хромозома 22 върху хромозома 16, което води до прекъсване на PKD1, който се сегрегира в рамките на семейството. След това изследователите скринираха други индивиди с много сходни клинични прояви и идентифицираха три допълнителни пробанда с варианти на PKD1, включително два с редки структурни варианти и частен каноничен вариант на мястото на снаждане, причиняващ изтриване в рамка, което се сегрегира през три поколения на голямо семейство. След позиционното клониране на PKD2 като втори основен ген за ADPKD, не е имало откриване на допълнителен ген в продължение на много години (50). Наскоро ES на PKD1/PKD2-отрицателни случаи идентифицира други гени, всеки от които представлява малка част от останалите случаи (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, беше идентифициран чрез директно секвениране, след като анализът на хаплотипа идентифицира минималния кандидат регион в голямо семейство и показа перфектна сегрегация с болест през 21 индивида. След това изследователите демонстрираха функционални разлики във функцията на канала TRPC6, предизвикани от промяната на missense, което предполага механизъм за усилване на функцията. Оттогава TRPC6 често е замесен в спорадични и фамилни случаи на FSGS. Въпреки това, FSGS се оказа силно хетерогенен, с над 30 открити гена до момента (53).

Много други проучвания са използвали картографиране на хомозиготността в родствени семейства за идентифициране на варианти за редки заболявания като нефронофтиза или нефротичен синдром. Този подход е довел до идентифицирането на множество гени за нефронофтиза въпреки много високата генетична хетерогенност, предполагаща дефекти в първичните реснички и центрозомата в патогенезата (54, 55).

Cistanche добавки

Едно от предизвикателствата при проучванията, базирани на семейства, е изискването за големи семейства с множество засегнати членове живи и достъпни както за фенотипиране, така и за генетично изследване. Изследователите са идентифицирали молекулярната основа на заболяването за по-голямата част от големите семейства, отделящи моногенни разстройства, и повечето неразрешени случаи включват малки семейства с малко засегнати индивиди или единични деца с незасегнати родители, което усложнява генната идентификация. Тъй като демонстрирането на причинно-следствена връзка между ген и заболяване изисква идентифициране на независими варианти, са разработени други подходи. Като алтернатива на генното картографиране, базирано на семейства с множество засегнати индивиди, може да се търсят de novo варианти в трио от незасегнати родители със засегнато дете (56). Този подход позволява идентифицирането на варианти с големи ефекти, които влияят върху репродуктивната годност и обикновено са подходящи за изучаване на нарушения в развитието. Въз основа на относително ниската степен на мутация в кодиращия регион на човешкия геном, повтарящи се de novo варианти в кодиращия регион на същия ген и път е вероятно да бъдат причиняващи заболяване. Този дизайн на изследването е довел до идентифицирането на гени за много невропсихиатрични разстройства, интелектуални увреждания и вродени сърдечни заболявания, но не е провеждано систематично за изследване на нарушения в развитието на бъбреците (57–61).

Поради значителната генетична хетерогенност, усилията за откриване на гени често дават предполагаеми сигнали в кандидат-гени, които изискват потвърждение чрез идентифициране на независими мутации. Инструменти като обмен на сватовници са успешни при свързването на различни центрове с данни за отделни индивиди с подобни фенотипове, за да потвърдят нови асоциации между ген и заболяване и вероятно ще продължат да нарастват във влиянието си в бъдеще (62). Тези услуги за намиране на съответствие разчитат на изследователите за събиране на изчерпателна клинична информация, тъй като индикациите, водещи до секвенирането, обикновено са предубедени от интереса на изследователя. Често извънбъбречните прояви са ключови за свързване на синдромни случаи, които могат да останат неразпознати поради пристрастията на изследователите към установяването (63, 64).

2. Проучвания на случай-контрол

Друг подход, приложен за идентифициране на нови асоциации между ген и заболяване, разчита на сравняване на генетични данни от набор от случаи, често определени от специфичен клиничен фенотип, с набор от контроли. Тези проучвания могат да използват данни от микрочипове с импутиране или масово паралелно секвениране, за да уловят варианти, замесени в заболяването. Тъй като повечето от вариантите, замесени в менделската бъбречна болест, са много редки или частни, проучванията за асоцииране на един вариант са недостатъчни. Следователно, вариантите често се агрегират или свиват по ген или в рамките на набор от гени, който съдържа гени в споделен път или мрежа (65). Вариантите обикновено се филтрират и стратифицират преди агрегиране въз основа на прекъсвания на MAF и инструменти in silico за избор на варианти, за които се прогнозира, че са най-вредни. На практика много различни модели се тестват с последващи корекции за тестване на множество хипотези.

Екстракт от цистанче

В областта на нефрологията са извършени малко базирани на ген колабиращи анализи за редки заболявания. Едно проучване сравнява ES данни от 195 случая, засегнати от бъбречна тазобедрена дисплазия, с 6905 незасегнати контроли (66). Те идентифицираха сугестивен сигнал в GREB1L, управляван от съкращаване на частен протеин и прогнозирани вредни варианти на миссенс (p=4.1 × 10^–6). След интегриране на данни за семейна сегрегация за подобряване на статистическата сила, те демонстрираха значимост за целия екзом (p=2.3 × 10^–7). Статусът на GREB1L като ген на чувствителност към бъбречна дисплазия на тазобедрената става и неговата роля в морфогенезата на бъбреците след това бяха валидирани с помощта на модел на риба зебра.

Въпреки това, повечето проучвания случай-контрола, използващи анализ на колапс на генно ниво, не са довели до идентифицирането на нови гени на бъбречно заболяване. Основното ограничение на този подход изглежда е високата генетична хетерогенност на бъбречните заболявания. Когато се комбинират големи кохорти от пациенти с различни клинични прояви, само известните гени, допринасящи за по-честите моногенни заболявания, са статистически значими (67). Когато се включват само лица със специфично представяне, броят на случаите не е достатъчен (68). Освен това, тези анализи изискват строго филтриране на варианти, тъй като 1-5 процента от контролната популация може да носи предвидени вредни варианти в ген, свързан с бъбречно заболяване (19, 68).

3. Интегриране на големи масиви от данни

Подходите, описани по-горе, са фокусирани върху кохорти, събрани за изследователски цели, които варират по размер от отделни семейства до няколко хиляди индивида. Полагат се множество усилия за създаване на биомедицински бази данни, които свързват данни за генетично секвениране с данни за участници за стотици хиляди до милиони индивиди, като UK Biobank (UKB), All of Us, Million Veteran Program и DiscovEHR на Geisinger Health System. Тези големи набори от данни позволяват много различни генетични и фенотипни характеристики да бъдат оценени едновременно в голям мащаб, за да се открият сигнали, които не биха били възможни с по-малки размери на извадката. Резултатите от тези големи биобанки започват да се публикуват и един от най-интересните набори от данни включва 281 104 ES резултата, интегрирани с базираното на Международната класификация на болестите (ICD-10) фенотипизиране и лабораторни данни от UKB (69). Това проучване представи общ преглед на високо ниво на кохортата и анализи, извършени с големи количества данни, налични в допълнителните материали, които анализирахме, за да идентифицираме констатации от значение за бъбречните заболявания. Свързан подход е да се изследват специални популации, чиято структура ги прави по-изгодни за откриване на гени. Например, Пакистанският геномен ресурс има за цел да характеризира често срещаните заболявания в пакистанското население, което има по-висок процент кръвно родство (70). Тъй като е по-вероятно родствените съюзи да доведат до потомство, носещо хомозиготни мутации на загуба на функция, анализът на тази популация дава възможност за по-добра оценка на фенотипните последици от нулевите алели при хората и улеснява откриването на нови гени. И накрая, интегрирането на множество големи набори от данни може да позволи идентифицирането на защитни сигнали. Например, анализът на големи кохорти позволи идентифицирането на мутации със загуба на функция, които предоставят защита за хронично чернодробно заболяване и атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване, което предполага възможности за лекарствена терапия (71–73).

Cistanche хапчета

4. Секвениране на екзоми в биобанката на Обединеното кралство

Проучването на UKB за асоцииране в рамките на екзома (ExWAS) е проведено с помощта на 2 108 983 често срещани и редки варианта от ES данни за оценка на 17 361 бинарни и 1 419 количествени черти, включително свързаните с бъбречните заболявания резултати от остро бъбречно увреждане (AKI), ХБН и бъбречна трансплантация , както и свързаните с бъбреците биомаркери нива на креатинин и цистатин С (69). В рамките на бинарните характеристики на AKI, CKD, бъбречна трансплантация и камъни в бъбреците бяха идентифицирани 78 значими двойки вариант-фенотип, управлявани от 11 варианта в три гена. Пет от тези варианти са редки и представляват 42 (53 процента) от значимите сигнали. Общите резултати от варианти са в съответствие с предишни GWAS, където са идентифицирани главно синонимни варианти с малки защитни и вредни ефекти. Редките варианти са доста различни, тъй като всички те не са синоними на големи вредни ефекти. Размерът на ефекта на редките варианти варира от съотношение на шансовете 9 за AKI, свързано с 9–5073770-GT в JAK2, до 2358 за ХБН стадий G5, свързано с 16–20349020-CA-C в UMOD. Въпреки че се предполага, че често срещаните варианти в гените, свързани с Менделово бъбречно заболяване, могат да бъдат свързани с често срещани форми на ХБН, няма значими ExWAS сигнали. Използването на базирано на ICD кодово фенотипизиране ограничава фенотипната детайлност и може да ограничи способността за идентифициране на еднаква кохорта от случаи със споделена генетична етиология. Това е подкрепено от неотдавнашен GWAS, който използва по-специфичен подход за избор на случай за оценка на генетични асоциации с гломерулна хематурия, използвайки данни от вменени микрочипове от UKB и идентифицира два значими редки вариантни сигнала в известните гени COL4A3 и COL4A4 (74–76).

Същият набор от данни беше използван за извършване на базиран на ген колабиращ анализ за оценка на обогатяването на варианти в 18 762 гена и 18 780 фенотипа при 12 различни модела за избор на варианти. Това идентифицира четири гена с асоциации с фенотипове на бъбречно заболяване, включително два известни гена, PKD1 и PKD2. Освен това бяха идентифицирани потенциални нови асоциации между бъбречно заболяване и два други известни гена, но при различен начин на наследяване: IFT140 и UMOD. Въпреки включването на 521 индивида с кистозна бъбречна болест, 326 с поликистозна бъбречна болест и 1695 индивида с гломерулонефрит, не са открити нови гени, свързани с Менделово бъбречно заболяване.

Генът с най-значимите асоциации и най-силното обогатяване е PKD1, който демонстрира обогатяване на редки и ултраредки белтъчни съкращения, както и несинонимни варианти във фенотипове, улавящи поликистоза на бъбреците, ХБН, бъбречна недостатъчност и бъбречна трансплантация. Когато разглеждаме бъбречната недостатъчност като фенотип, вариантите с отрязване на протеини се свързват с най-големия размер на ефекта [коефициент на шансове (OR)=328, p=1.01 × 10−31], докато редки несинонимични варианти са свързани с най-малките размери на ефекта (ИЛИ=3.2–5.8). В рамките на несинонимните варианти ултраредките варианти имат по-голям размер на ефекта (ИЛИ=32–54) от редките варианти, в съответствие с парадигмата на по-често срещаните варианти с по-малък размер на ефекта (Фигура 3).

В допълнение, установено е, че редки съкращаващи протеини соматични варианти в гена TET2 и обикновени съкращаващи протеини соматични варианти в ASXL1 са обогатени в случаи с ХБН въпреки включването на възрастта като ковариат. Соматичните варианти в TET2 и ASXL1 са често срещани варианти на водача при индивиди с CHIP и свързаният размер на ефекта, наблюдаван в тази кохорта от UKB, е подобен на този, наблюдаван в други кохорти с ХБН, което предполага, че това откритие вероятно се дължи на неразпознати индивиди с CHIP (ИЛИ=3–5) (17).

5. Изследване на асоциациите за целия феномен и електронно фенотипиране

Големи набори от данни от биобанки могат също да се използват в подхода от генотип към фенотип за провеждане на изследване на асоциацията за целия феномен (PheWAS) в много фенотипове едновременно, оценявайки индивидуални варианти или базирани на гени агрегирани вариантни преброявания за идентифициране на свързаните фенотипове. Подходите на PheWAS могат да идентифицират пациенти, които може да нямат клинична диагноза на заболяване, но имат доказателства за прояви в клиничното си досие и могат да бъдат полезни за гени, които проявяват плейотропия. PheWAS беше приложен към Penn Medicine Biobank за оценка на фенотипите, свързани с варианти в LMNA, ген, избран поради фенотипна хетерогенност (77). От 68 индивида с рядък квалифициращ вариант на LMNA, само 10 (15 процента) са били подложени на генетично изследване поради опасения относно ламинопатии, което предполага, че повечето случаи не са идентифицирани чрез стандартна клинична оценка. Както се очакваше, беше идентифициран значителен сигнал, свързващ вариантите на LMNA с кардиомиопатия и други сърдечни фенотипове като предсърдно мъждене, сърдечна недостатъчност и сърдечна трансплантация. Освен това се наблюдава значителна връзка между вариантите на LMNA и ХБН стадий G3, дефинирана като изчислена скорост на гломерулна филтрация По-малка или равна на 60 mL/min/1,73 m2 (ИЛИ=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), което беше сравнително стабилно (p=1.33 × 10−3) за кондициониране на най-високия фенотипен сигнал на кардиомиопатия, което предполага, че може да не се дължи на основно сърдечно заболяване. Въпреки че в литературата има съобщения за протеинурично бъбречно заболяване, по-специално FSGS, свързано с придобита частична липодистрофия поради варианти на LMNA, тези резултати от PheWAS подкрепят недостатъчно диагностициран бъбречен фенотип и демонстрират полезността на PheWAS при оценката на нови асоциации между ген и заболяване (78– 80). В бъдеще подходите на PheWAS могат да се използват за идентифициране на фенотипни прояви на известна менделска бъбречна болест, която е останала неразпозната поради намалено проникване, клинична финес или неструктурирани оценки на случаите.

Очакваните ползи от използването на големи набори от данни за идентифициране на нови асоциации между ген и заболяване все още не са реализирани в нефрологията, тъй като почти всички идентифицирани асоциации идват от малки, добре фенотипни фамилни проучвания или анализи на случай-контрола. Като се има предвид очакваната рядкост на генетичните заболявания и клиничната хетерогенност на бъбречните заболявания, използването на дори по-големи размери на извадката може да не доведе до открития. Подобренията във фенотипа на съществуващите големи кохорти ще бъдат от ключово значение за отключването на техния потенциал. Идентифицирането на индивиди с ХБН с помощта на множество източници на данни в електронните здравни досиета, вместо да се разчита единствено на кодове на ICD, е много успешно, но все още липсва детайлността, необходима за създаване на хомогенни кохорти от случаи на подтипове на бъбречни заболявания (81). Независимо от това, извеждането на електронен алгоритъм за ХБН даде възможност за извличане и валидиране на полигенен резултат за целия геном (GPS), който идентифицира пациенти с висок риск от прогресия (82). Тъй като се разработват полигенни резултати, специфични за заболяването, те могат да се комбинират с CKD GPS и други клинични предиктори, за да осигурят по-добра стратификация на риска. В допълнение, подобряването на широкомащабното фенотипиране остава активна област на изследване, включително машинно обучение, обработка на естествен език и интегриране на изображения и данни от биопсия (83). Например, доказано е, че фенотипните рискови резултати идентифицират недиагностицирани менделски разстройства в биобанки (84, 85).

Цистанче на прах

ИЗВОДИ И БЪДЕЩИ НАСОКИ

Редките варианти играят значителна роля в бъбречните заболявания, като се има предвид честото и сложно естество на ХБН. Много редки и частни варианти са видни в диагностичните изследвания на индивиди с бъбречно заболяване и са все по-важни при идентифицирането на нови генни и фенотипни асоциации. Разбирането на пълната предсказваща сила на редките варианти за пациенти с бъбречно заболяване изисква допълнителни изследвания, за да се предоставят на пациентите персонализирани препоръки за прогноза и лечение.

Видяхме ограниченията на работата с редки варианти, най-вече трудностите при идентифицирането на нови асоциации, предизвикани както от липсата на адекватен размер на извадката, така и от трудностите в случаите на фенотипиране в мащаб. Това предизвикателство доведе до разработването на нови подходи за вникване в ролята на генетиката при бъбречните заболявания. В бъдеще броят на хората, които са преминали генетични тестове, ще продължи да нараства и ние ще можем да използваме още по-големи размери на извадката, за да подобрим силата на бъдещите проучвания на асоциациите. Също така ще видим подобрения в техниките за фенотипиране, които осигуряват по-специфични и по-дълбоки фенотипове в мащаб, което позволява по-добра класификация на случаите и изграждане на по-хомогенни кохорти за оценка. Обширната интеграция на мултиомични данни ще даде възможност за по-нататъшно вникване във взаимодействията на генетиката с околната среда, транскрипцията и транслацията и епигенетиката, както започваме да виждаме да се оформят в проучвания като проекта за прецизна медицина на бъбреците (86 ). Тъй като тези данни стават все по-прецизни, ние се надяваме, че те ще ни позволят да предоставим на пациентите персонализирана грижа, изградена върху молекулярни диагнози, точна прогноза и таргетна терапия.

ПРЕПРАТКИ

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Картографиране на факторите на Мендел, лежащи в основата на количествените характеристики, с помощта на RFLP карти на връзките. Генетика 121 (1): 185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Кратка история на генетиката на човешките заболявания. Nature 577 (7789): 179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Идентифициране на мутации в колагеновия ген COL4A5 при синдром на Alport. Наука 248 (4960): 1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Идентифициране на мутации в алфа 3 (IV) и алфа 4 (IV) колагенови гени при автозомно рецесивен синдром на Alport. Нац. Женет. 8(1):77–81

49. Eur. Поликистозна бъбречна дис. съпруг. 1994. Генът за поликистозно бъбречно заболяване 1 кодира 14 kb транскрипт и се намира в дублиран регион на хромозома 16. Клетка 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 е ген за поликистоза на бъбреците, който кодира интегрален мембранен протеин. Наука 272 (5266): 1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Lancet 393 (10174): 919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Мутация в TRPC6 катионния канал причинява фамилна фокална сегментна гломерулосклероза. Наука 308 (5729): 1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Генетични нарушения на гломерулната филтрационна бариера. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 15 (12): 1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Cold Spring Harb. Перспектива. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. Н. англ. J. Med. 364 (16): 1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Анализ на генетичното наследство в семеен квартет чрез секвениране на целия геном. Наука 328 (5978): 636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Силна връзка между мутациите на броя de novo копия и аутизма. Наука 316 (5823): 445–49

58. Йосифов I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Приносът на кодиращите мутации de novo към разстройството от аутистичния спектър. Nature 515 (7526): 216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Секвенирането на екзома подкрепя de novo мутационна парадигма за шизофрения. Нац. Женет. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Нова парадигма за умствена изостаналост. Нац. Женет. 42 (12): 1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo мутации в хистон-модифициращи гени при вродено сърдечно заболяване. Nature 498 (7453): 220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Споделяне на геномни данни за откриване на нови гени на болестта на Мендел: обменът на сватовници. Annu. Rev. Genom. тананикам Женет. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Хетерозиготна загуба на функция на WBP11 причинява множество вродени дефекти при хора и мишки. тананикам Mol. Женет. 29 (22): 3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ и др. 2020. Мутациите на транскрипционния корепресор ZMYM2 причиняват синдромни малформации на пикочните пътища. Am. J. Hum. Женет. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Свиващи се анализи на редки варианти за сложни черти: насоки и приложения. Нац. преп. Женет. 20 (12): 747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Проучване за асоцииране, обхващащо Exome, идентифицира GREB1L мутации при вродени бъбречни малформации. Am. J. Hum. Женет. 101 (5): 789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Базирани на екзом анализи на редки варианти при ХБН. J. Am. Soc. Нефрол. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Принос на редки генни варианти към фамилни и спорадични FSGS. J. Am. Soc. Нефрол. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021 г. Приносът на редките варианти към човешките заболявания в 281 104 екзома на UK Biobank. Nature 597 (7877): 527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Човешки нокаути и фенотипен анализ в кохорта с висок процент на кръвно родство. Nature 544 (7649): 235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Мутации на зародишната линия в CIDEB и защита срещу чернодробно заболяване. Н. англ. J. Med. 387 (4): 332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Вариант на HSD17B13, съкращаващ протеин и защита от хронично чернодробно заболяване. Н. англ. J. Med. 378 (12): 1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Вариации в последователността на PCSK9, нисък LDL и защита срещу коронарна болест на сърцето. Н. англ. J. Med. 354 (12): 1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Ресурсът на UK Biobank с дълбоки фенотипни и геномни данни. Nature 562 (7726): 203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Услуга и методи за импутиране на генотип от следващо поколение. Нац. Женет. 48 (10): 1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS на хематурия. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, et al. 2022. sear: Уеб базиран инструмент за анализ и сътрудничество за геномика на редки болести. тананикам Мутат. 43 (6): 698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Косегрегация на фокална сегментна гломерулосклероза в семейство с фамилна частична липодистрофия поради мутация в LMNA. Nephron Clin. Практ. 124 (1–2): 31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Фамилна частична липодистрофия и протеинурично бъбречно заболяване, дължащо се на missense c.1045C > T LMNA мутация. Ендокринол. Диабет Metab. Представител на случай 2017 г.:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA и др. 2020. Мултисистемен прогероиден синдром с липодистрофия, кардиомиопатия и нефропатия, дължащи се на LMNA p.R349W вариант. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Базиран на медицински досиета фенотип на хронично бъбречно заболяване за клинични грижи и обсервационни и генетични изследвания на „големи данни“. NPJ цифра. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Полигенен резултат за целия геном за предсказване на хронично бъбречно заболяване между предците. Нац. Med. 28 (7): 1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Електронни здравни досиета за диагностика на редки болести. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Фенотипните рискови резултати идентифицират пациенти с неразпознати модели на Менделова болест. Наука 359 (6381): 1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Дълбокото фенотипиране в електронните здравни досиета улеснява генетичната диагноза чрез клинични екзоми. Am. J. Hum. Женет. 103 (1): 58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Обосновка и дизайн на проекта за прецизна медицина на бъбреците. Kidney Int. 99(3):498–510

Марк Д. Елиът,1,2,3 Хила Майло Расули,1,2 и Али Г. Гарави1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Център за прецизна медицина и геномика, Катедра по медицина, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ

3 Институт за геномна медицина, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ