Първа част Проучване на нови възможности за лечение на пациенти с хронично бъбречно заболяване при диабет тип 2: Ролята на финеренона

Резюме

Въпреки стандартните грижи, пациентите с хронично бъбречно заболяване (CKD) и диабет тип 2 (T2D) преминават към диализа, хоспитализират се за сърдечна недостатъчност и умират преждевременно. Свръхактивирането на минералкортикоидния рецептор (MR) причинява възпаление и фиброза, които увреждат бъбреците и сърцето. Финеренон, нестероиден, селективен антагонист на MR, осигурява защита на бъбреците и сърцето както при животински модели, така и при клинични проучвания Фаза II; ефектите върху серумния калий и бъбречната функция са минимални. Състои се от най-голямата програма за резултатите от ХБН до момента, FIDELIO-DKD (FInerenone за намаляване на бъбречната недостатъчност и прогресията на заболяването при диабетно бъбречно заболяване) и FIGARO-DKD (FInerenone за намаляване на сърдечносъдовата смъртност и заболеваемост при диабетно бъбречно заболяване) са изпитвания фаза III, изследващи ефикасността и безопасността на по-фин енон при бъбречна недостатъчност и сърдечно-съдови резултати от ранна до напреднала ХБН при T2D. Като включват ехокардиограми и биомаркери, те разширяват нашето разбиране за патофизиологията; като включват измервания на качеството на живот, те осигуряват ориентирани към пациента резултати; и като включват недостатъчно проучени, но високорискови кардиоренални субпопулации, те имат потенциала да разширят обхвата на терапията при T2D с ХБН.

ключови думи

албуминурия, ХБН, клинично изпитване, диабетно бъбречно заболяване, антагонист на минералкортикоидния рецептор.

Щракнете тук, за да получитепредимствата на Cistanche

Въведение

Диабетът е водещата причина за хронично бъбречно заболяване (ХБН) [1, 2], е рисков фактор за прогресирането на ХБН до краен стадий на бъбречно заболяване (ЕСБЗ) [3] и е скъп [4]. През 2015 г. разходите на Medicare в САЩ са над 64 милиарда долара и 34 милиарда долара съответно за ХБН и ESKD, докато общите разходи в Обединеното кралство, дължащи се на ХБН, се оценяват на £1,45 милиарда през 2010 г. [4, 5]. ХБН при диабет тип 2 (T2D) също се свързва с намалена продължителност на живота. Скорошно проучване на 512 700 пациенти демонстрира, че докато самият диабет може да намали продължителността на живота с 10 години и ранната ХБН с 6 години, ранната ХБН с T2D съкращава живота с 16 години [6]. Тези с ранна ХБН при T2D са много по-склонни да умрат, отколкото да прогресират до ESKD, но често са изключени от рандомизирани проучвания за бъбречна недостатъчност. Освен това както диабетът, така и ХБН са силно свързани със сърдечно-съдови (СС) заболявания [2, 7]. По-специално, албуминурията, маркер за бъбречно увреждане, е независим предиктор за CV и общата смъртност [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Въпреки това, въпреки употребата на ACEis или ARBs и съпътстващата употреба на SGLT2is, остава неудовлетворена необходимост от намаляване както на остатъчния риск от прогресия до ESKD, така и на CV заболеваемостта и смъртността [11, 14].

Има все повече доказателства, че патофизиологичното свръхактивиране на минералкортикоидния рецептор (MR) води до възпаление и фиброза и е ключов двигател на прогресията на ХБН и свързаната с нея заболеваемост. Поради това блокадата на MR се изследва като нов подход за лечение за забавяне на прогресията на ХБН [15, 16]. Интервенциите при ранна ХБН [Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) етапи G1A2, G2A1 или G2A2] са по-ефективни при забавяне на прогресията на ХБН и свързаните с ХБН заболеваемост и смъртност [12, 17]. Следователно намаляването на възпалението и фиброзата на възможно най-ранен етап може да се окаже най-ефективната интервенция. Въпреки че стероидните хормони, които активират MR – алдостерон и кортизол – са познати на повечето лекари, MR антагонистите (MRAs) не са показани за употреба при пациенти с CKD и T2D и следователно не се използват често [18–21]. Освен това съществуват само ограничени данни в подкрепа на употребата им при тази популация пациенти. Наличните стероидни MRA, спиронолактон и еплеренон, са ефективни за намаляване на смъртността и хоспитализацията при лечението на сърдечна недостатъчност [22, 23]; въпреки това тяхната роля за намаляване на степента на прогресиране на бъбречно заболяване до ESKD е неизвестна. Finerenone е нов, нестероиден, селективен MRA, който има висок афинитет към MR и уникален режим на свързване, за който е доказано, че намалява възпалението и фиброзата при животински модели [16, 24–27]. В допълнение, изпитванията фаза II демонстрират значително намаляване на албуминурията с по-фин енон и нежелани реакции в сравнение с плацебо, както и по-малко хиперкалиемия в сравнение със спиронолактон [28]. Проучванията FIDELIO-DKD (FInerenone за намаляване на бъбречната недостатъчност и прогресията на заболяването при диабетно бъбречно заболяване) и FIGARO-DKD (FInerenone за намаляване на сърдечносъдовата смъртност и заболеваемост при диабетно бъбречно заболяване) се основават както на биологична правдоподобност на кардиореналната полза, така и на обещаващи данни от Phase II опити [16]. Тук изследваме ролята на тези проучвания за предоставяне на нови възможности за лечение за подобряване на кардиореналните резултати при пациенти с ХБН при T2D. Ние подчертаваме използването на по-фин енон като нов подход за лечение на ХБН при T2D. Ние изследваме обосновката за наличието на програма за рандомизирано клинично изпитване с две независими и индивидуално захранвани проучвания, оценяващи бъбречните и сърдечно-съдовите защитни ефекти на финия енон в сравнение с плацебо в допълнение към стандартната основна терапия.

Екстракт от цистанче и прах от цистанче

Механизмът на действие на Finerenone

MR принадлежи към суперсемейството на ядрените хормонални рецептори и се експресира предимно в сърцето, бъбреците, васкулатурата, мозъка, червата и миелоидните клетки [15]. Добре известно е, че генната експресия на MR контролира флуидната, електролитната и хемодинамичната хомеостаза [16, 29]. По-малко известен факт е, че свръхактивирането на MR, замесено в хронични патофизиологични болестни състояния като T2D и CKD, води до високи нива на възпаление и фиброза, водещи до увреждане на крайните органи при кардиоренално заболяване (Фигура 1) [15, 16] .

Както стероидните MRAs, така и новите, нестероидни MRAs, могат да се използват за инхибиране на свръхактивирането на MR и намаляване на неговите вредни ефекти чрез намаляване на провъзпалителната и профибротична генна експресия [16, 29]. И спиронолактонът, и еплеренонът демонстрират ефективно намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и намалена левокамерна фракция на изтласкване [15]. Освен това е доказано, че спиронолактонът подобрява ендотелната дисфункция и повишава бионаличността на азотен оксид при пациенти със сърдечна недостатъчност, като по този начин намалява CV смъртността [30]. Тази полза обаче не е наблюдавана при пациенти с диабет [31]. Важно е, че стероидните MRAs не са показани за лечение на пациенти с ХБН и T2D; тяхната употреба е свързана с хиперкалиемия и, за неселективния MRA спиронолактон, антиандрогенни нежелани реакции като гинекомастия (както е посочено в информацията за предписване на спиронолактон в САЩ и Обединеното кралство) [18, 21]. Освен това, проучванията показват повишаване на нивата на кортизол и гликиран хемоглобин (HbA1c) при пациенти, получаващи спиронолактон [32, 33]. Обратно, не са наблюдавани промени в HbA1c с по-фин енон във фаза II проучвания [34]. Еплеренон е противопоказан при пациенти с хипертония и креатининов клирънс<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Финеренон води до MR блокада, която е поне толкова мощна, колкото спиронолактон (Фигура 1) и по-селективна от еплеренон [27]. За разлика от спиронолактон и еплеренон, по-финият енон има нестероидна структура, която му позволява да се свързва с MR с уникален механизъм за инхибиране на набирането на транскрипционни кофактори, участващи в експресията на хипертрофични, провъзпалителни и профибротични гени [36, 37]. В предклинични животински модели ползите за бъбреците от финия енон се проявяват чрез следното: намалена експресия на провъзпалителни и профибротични маркери в бъбреците, защита от гломерулно, тубулно и бъбречно съдово увреждане и подобрение на протеинурията [24–26]. Също така, в сравнение с еквинатриуретична доза на стероидния MRA еплеренон, по-финият енон демонстрира по-ефективно намаляване на сърдечната хипертрофия, протеинурията, възпалението и фиброзата в бъбреците при модели на гризачи [24, 37, 38].

Важен въпрос, който възниква, е дали новите MRA могат да защитят бъбреците, като същевременно намалят риска от хиперкалиемия. Предклиничните проучвания показват, че е възможно да се постигне кардиоренална защита чрез MR блокада, без да се причинява хиперкалиемия. Данни от Huang et al. [29], използвайки клетъчен тип MR нокаут мишки, предполагат, че намаленото миелоидно MR сигнализиране може да защити бъбрека, без да засяга нивата на калий в урината. Предклиничните проучвания, използващи BR-4628, прекурсор на по-фин енон, също демонстрират подобрение в структурата и функцията на бъбреците без съществени ефекти върху натрия и калия в урината [39]. И накрая, доказано е, че по-финият енон инхибира инфилтрацията на макрофагите във възпалената бъбречна тъкан чрез блокада на миелоидния MR в модел на ХБН при гризачи [26].

Появяващите се данни от фаза II проучвания с по-фин енон при пациенти със сърдечна недостатъчност и пациенти с ХБН и T2D показват, че нито хиперкалиемията, нито намаляването на бъбречната функция са ограничаващи фактори за употребата му [15]. Точните причини за минималните ефекти на по-финия енон върху нивата на серумния калий са неясни. Въпреки това, това може да е свързано с различния режим на MR антагонизъм на по-фин енон и последващо набиране на транскрипционен кофактор, неговия кратък плазмен полуживот и липса на активни метаболити, както и характеристиките на тъканно разпределение на по-финия енон, който има еднакво разпределение спрямо сърцето и бъбреците, за разлика от спиронолактон и еплеренон, които показват по-високо натрупване на лекарство в бъбреците [24] (Фигура 1).

Cistanche хапчета

Finalone Phase ii програма

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 пациенти и е проектиран да тества безопасността и ефикасността на по-фин енон при пациенти с T2D и CKD или със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване с T2D и/или CKD (допълнителни данни, таблица 1) [28, 40, 41]. Проучването ARTS Phase IIa демонстрира, че по-финият енон е свързан със значително по-малко увеличение на серумния калий в сравнение със спиронолактон, но е поне толкова ефективен при намаляване на сърдечните биомаркери на хемодинамичния стрес [B-тип натриуретичен пептид и N-терминален прохормон B-тип натриуретик пептид (NT-proBNP)] и албуминурия при пациенти със стабилна хронична сърдечна недостатъчност [41]. Също така, честотата на нежеланите събития, свързани с влошаването на бъбречната функция, е по-ниска с по-фин енон в сравнение със спиронолактон [41].

В проучването ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) фаза IIb при пациенти, лекувани в рамките на 7 дни след хоспитализация за влошаване на сърдечната недостатъчност, по-финият енон намалява нивата на NT-proBNP до подобна степен в сравнение с еплеренон [40]. Въпреки това, проучвателната съставна крайна точка на смърт от каквато и да е причина, сърдечно-съдова хоспитализация или спешно представяне за влошаване на сърдечната недостатъчност се наблюдава по-рядко с по-фин енон в сравнение с еплеренон, с наблюдавани по-малки средни увеличения на серумния калий (допълнителни данни, таблица 1) [40] .

Проучването ARTS-DN (ARTS-диабетна нефропатия) фаза IIb на 823 пациенти с T2D и албуминурия [съотношение албумин в урината: креатинин (UACR) 30 mg/g] на стабилна терапия с ACEi или ARB оценява безопасността и ефикасността на различни веднъж -дневни дози от по-фин енон (до 20 mg) в сравнение с плацебо [28]. Сред тези пациенти с T2D и ХБН по-финият енон демонстрира зависимо от дозата намаление на UACR (първичния резултат) от 25–38 процента в сравнение с плацебо при по-фините енон 10-, 15- и {{14} }mg групи веднъж дневно в продължение на 90 дни. Демонстрирани са минимални неблагоприятни ефекти върху калия и бъбречната функция и ограничен ефект върху понижаването на кръвното налягане. Не е наблюдавана значима корелация между дозозависимите намаления на UACR и докладваните малки понижения на кръвното налягане или eGFR (които не са зависими от дозата). Това може да предполага, че ефектът на по-финия енон върху албуминурията е независим от измерените хемодинамични ефекти [28]. В допълнение, не са наблюдавани промени в нивата на HbA1c с по-фин енон [34]. Констатациите на ARTS-DN предоставиха обосновката за започване на широкомащабна програма фаза III с по-фин енон за изследване на бъбречните и сърдечно-съдови резултати при пациенти с T2D с всички стадии на ХБН.

Herba Cistanche

Хиперкалиемия с MRA и хиперкалиемия, възникнала по време на лечението в програмата за фаза II на финеренон

През 2014 г. систематичен преглед на базата данни на Cochrane съобщава за употребата на MRA в допълнение към ACEi или ARB за 27 проучвания при 1549 пациенти [42]. Твърди крайни точки като ESKD или големи неблагоприятни CV ефекти не са отбелязани в тези проучвания. Стероидните MRA удвоиха риска от хиперкалиемия в сравнение с плацебо (данни от 11 проучвания, 632 пациенти), със съотношение на риска (RR) от 2.00 [95 процента доверителен интервал (CI) 1,25–3,20] и необходимия брой за лечение на допълнителен вреден резултат от 7,2 (95 процента CI 3,4–1).

Фигура 2 показва процента на пациентите с възникнал от лечението неблагоприятен ефект на хиперкалиемия, дефиниран като серумен калий 5,6 mEq/L във фаза II на по-фините изпитвания с енон. Събитието е докладвано като хиперкалиемия, дефинирана като серумен калий 5,6 mEq/L във всяко от трите фаза II рандомизирани проучвания: ARTS, ARTS-HF, обединени с ARTS-HF Япония, и ARTS-DN, обединени с ARTS-DN Япония. В две от изпитванията е използван активен сравнителен продукт: спиронолактон в ARTS и еплеренон в ARTS-HF [40, 41]. В ARTS, в сравнение със спиронолактон, честотата на възникващо от лечението нежелано събитие на хиперкалиемия с по-фин енон е по-ниска. В ARTSHF, честотата на възникващите по време на лечението нежелани реакции на хиперкалиемия е сравнима с еплеренон. Въпреки че честотата на нежеланите събития на хиперкалиемия е ниска в ARTS-DN (обобщена честота с по-фин енон 2,1 процента спрямо 0 процента с плацебо), има статистически значима промяна от изходното ниво до ден 90 в серумния калий за всяка от дозите на по-фин енон [28].

ПРЕПРАТКИ

1. Национална бъбречна фондация. Насоки за клинична практика на KDOQI за диабет и ХБН: Актуализация от 2012 г. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Международна диабетна федерация. IDF Diabetes Atlas, 9-то изд. Брюксел: Международна федерация по диабет, 2019 г

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Краен стадий на бъбречно заболяване. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Глобалното бреме на бъбречните заболявания и целите за устойчиво развитие. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Национална здравна служба. Хронично бъбречно заболяване в Англия: Човешката и финансова цена. 2012 г.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK и др. Диабетът с ранно засягане на бъбреците може да съкрати продължителността на живота с 16 години. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Управление на диабета и сърдечно-съдовия риск при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Влияние на албуминурията върху сърдечно-съдовия риск при пациенти със стабилна коронарна артериална болест. Тираж 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Хронично бъбречно заболяване и сърдечно-съдов риск: епидемиология, механизми и превенция. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Бъбречно заболяване при диабет. В: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ред.). Диабетът в Америка, 3-то изд. Публикация 17-1468. Bethesda, MD, Национални здравни институти, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Диабетно бъбречно заболяване: предизвикателства, напредък и възможности. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Бъбречно заболяване: Работна група за подобряване на глобалните резултати за ХБН. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Американска диабетна асоциация. Микроваскуларни усложнения и грижа за краката: стандарти за медицински грижи при диабет. Грижа за диабета 2020; 43 (Допълнение 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Канаглифлозин и бъбречни резултати при диабет тип 2 и нефропатия. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY и др. Стероидни и нови нестероидни минералкортикоидни рецепторни антагонисти при сърдечна недостатъчност и кардиоренални заболявания: сравнение на пейката и леглото. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Стероидни и нестероидни минералкортикоидни рецепторни антагонисти в кардиореналната медицина. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Значението на ранното идентифициране на хронично бъбречно заболяване. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Алдактон (спиронолактон) таблетки за перорална употреба, информация за предписване. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 ноември 2020 г., дата на последен достъп)

19. Upjohn UK Ltd. 2020 г. Eplerenone 25 mg филмирани таблетки, кратка характеристика на продукта.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenone) таблетки за перорална употреба, информация за предписване.

21. Pfizer Ltd. 2019 г. Aldactone 25 mg филмирани таблетки, кратка характеристика на продукта.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Ефектът на спиронолактон върху заболеваемостта и смъртността при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност. Изследователи на рандомизирано проучване за оценка на Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Еплеренон при пациенти със систолна сърдечна недостатъчност и леки симптоми. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Финеренон, нов селективен нестероиден минералкортикоиден рецепторен антагонист, предпазва от кардиоренално увреждане на плъхове. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Нестероидният минералкортикоиден рецепторен антагонист по-фин енон предпазва от остро бъбречно увреждане, медиирано от хронично бъбречно заболяване: роля на оксидативния стрес. Хипертония 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Миелоидният минералкортикоиден рецептор контролира възпалителни и фиброзни реакции след бъбречно увреждане чрез сигнализиране на макрофагов интерлевкин-4 рецептор. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 години на минералкортикоидния рецептор: антагонисти на минералкортикоидния рецептор: 60 години изследвания и разработки. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Ефект на по-фин енон върху албуминурия при пациенти с диабетна нефропатия: рандомизирано клинично изпитване. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Активирането на миелоидния минералкортикоиден рецептор допринася за прогресивно бъбречно заболяване. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Спиронолактон повишава биоактивността на азотния оксид, подобрява ендотелната вазодилататорна дисфункция и потиска съдовата конверсия на ангиотензин I/ангиотензин II при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж 2000 г.; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Спиронолактонът уврежда ендотелната функция и вариабилността на сърдечната честота при пациенти с диабет тип 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Ефект на еплеренон спрямо спиронолактон върху нивата на кортизол и хемоглобин A1c при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Спиронолактон и метаболизъм на глюкоза, систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Данни във файл. 2015 г

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Фактори, свързани с недостатъчна употреба на минералкортикоидни рецепторни антагонисти при сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване: анализ на 11 215 пациенти от Шведския регистър на сърдечната недостатъчност. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Финеренон възпрепятства зависимия от алдостерон ядрен импорт на минералкортикоидния рецептор и предотвратява геномното набиране на коактиватора на стероидния рецептор-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Селективна модулация на кофактор на минералкортикоидния рецептор като молекулярна основа за по-фината антифибротична активност на енон. Хипертония 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Стероидните и нестероидните минералкортикоидни рецепторни антагонисти причиняват диференциална експресия на сърдечен ген при индуцирана от претоварване на налягането сърдечна хипертрофия. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Потискане на бързо прогресиращ гломерулонефрит при мишки с нестероидния минералкортикоиден рецепторен антагонист BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Рандомизирано контролирано проучване на по-фин енон срещу еплеренон при пациенти с влошаваща се хронична сърдечна недостатъчност и захарен диабет и/или хронично бъбречно заболяване. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikovski P et al. Безопасност и поносимост на новия нестероиден минералкортикоиден рецепторен антагонист BAY 94-8862 при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и леко или умерено хронично бъбречно заболяване: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Алдостеронови антагонисти за предотвратяване на прогресирането на хронично бъбречно заболяване. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Раджив Агарвал 1, Стефан Д. Анкер2, Джордж Бакрис3, Герасимос Филипатос4, Бертрам Пит5, Питър Росинг6,7, Луис Руилопе8,9,10, Мартин Гебел11, Питър Колкхоф12, Кристина Новак13 и Амер Джоузеф14; от името на разследващите FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD

1 Медицински център Richard L. Roudebush VA и университет в Индиана, Индианаполис, IN, САЩ,

2 Катедра по кардиология (CVK) и Берлински здравен институт Център за регенеративни терапии, Германски център за сърдечно-съдови изследвания Партньорски сайт Берлин, Charite´ Universita¨tsmedizin, Берлин, Германия,

3 Катедра по медицина, Медицински университет в Чикаго, Чикаго, Илинойс, САЩ,

4 Национален и Каподистрийски университет в Атина, Факултет по медицина, Катедра по кардиология, Университетска болница Атикон, Атина, Гърция,

5 Катедра по медицина, Факултет по медицина на Мичиганския университет, Ан Арбър, Мичиган, САЩ,

6 Steno Diabetes Center Копенхаген, Гентофте, Дания,

7 Катедра по клинична медицина, Университет на Копенхаген, Копенхаген, Дания,

8 Кардиоренална транслационна лаборатория и отдел за хипертония, Изследователски институт imas12, Мадрид, Испания,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Мадрид, Испания,

10 Факултет по спортни науки, Европейски университет в Мадрид, Мадрид, Испания,

11 Изследвания и развитие, статистика и данни, Bayer AG, Берлин, Германия,

12 Научноизследователска и развойна дейност, Предклинични изследвания на сърдечносъдовата система, Bayer AG, Вупертал, Германия,

13 Проучване и развитие, операции по клинично развитие, Bayer AG, Вупертал, Германия

14 Клинично развитие на кардиологията и нефрологията, Bayer AG, Берлин, Германия