Част втора Проучване на нови възможности за лечение на пациенти с хронично бъбречно заболяване при диабет тип 2: Ролята на финеренона

Финеренон фаза iii проект

FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD са широкомащабни (съответно n=5674 и n=7354) международни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, изследващи ефикасността и безопасността на финия енон за намаляване на прогресията на ХБН и сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост при пациенти с CKD и T2D [43, 44]. В проучванията са включени пациенти от 48 държави и територии на 6 континента (Фигура 3 и допълнителни данни, Фигура 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD са независими изпитвания, управлявани от събития, които поотделно, с общия брой натрупани първични крайни точки, осигуряват минимум 90 процента мощност за откриване на 20 процента намаление на относителния риск в техните съответни първични крайни точки с по-фин енон в сравнение с плацебо. Проучванията са предназначени да включват общи и реципрочни първични и ключови вторични крайни точки, състоящи се от важни и релевантни бъбречни и сърдечносъдови резултати (Фигура 3). Първичната крайна точка на FIDELIO-DKD е комбинация от времето до първата поява на бъбречна недостатъчност, дефинирана като започване на хронична диализа в продължение на 90 дни или бъбречна трансплантация (ESKD), или устойчива eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Други вторични крайни точки включват смъртни случаи и хоспитализации по каквато и да е причина. Проучвателни крайни точки като годишен наклон на eGFR също ще бъдат проучени. Освен това опитите ще оценят проспективно промяната в свързаното със здравето качество на живот, което ще бъде оценено при всички пациенти с помощта на 36-точка Бъбречно заболяване Качество на живот и 5-ниво европейско качество на живот { {3}} Въпросници за измерения. Нещо повече, опитите ще включват ехокардиография и подизследвания на биомаркери, като по този начин ще допринесат задълбочено разбиране, което отчита патофизиологията, както и ориентирани към пациента резултати, аспекти, които преди това не са били разглеждани в тази степен в тази популация пациенти.

Щракнете тук, за да получитепредимствата на Cistanche

Сравняване на популациите FIGARO-DKD и FIDELIO-DKD с други проучвания при ХБН с T2D

Пациентите със запазена eGFR често са изключени от ХБН с изпитвания на T2D. По-рано недостатъчно проучени групи пациенти по отношение на бъбречни и сърдечносъдови резултати, като например тези с висока албуминурия (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 mL/min/1,73 m2 (Фигура 4A и Таблица 1) вече е добре представена. Общо 39,9 процента (5196/ 13 028) от пациентите, включени в двете проучвания, съответстват на тази популация със запазен eGFR.

За по-добро количествено определяне на кардиореналния риск в популациите пациенти с FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD използвахме валидиран инструмент. Работната група на KDIGO CKD използва комбинация от категории eGFR и UACR в своя инструмент за стратификация на риска за прогнозиране на резултатите от CKD и CV [12]. Резултатите са показани на Фигура 4В. В двете изпитвания, умерени, високи и много високи рискови резултати на KDIGO са отбелязани съответно при 10, 41,1 и 48,3 процента от пациентите; ~90 процента са имали най-малко висок риск от голям клиничен резултат.

Екстракт от цистанче и прах от цистанче

За по-нататъшно сравняване на популациите пациенти FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD с други изпитвания, ние начертахме обобщените оценки на изходните данни за UACR и eGFR, включени в скорошни проучвания за ХБН в T2D проучвания, изследващи CV и/или бъбречни резултати (Фигура 5; Допълнителни данни, Фигура 2 и Допълнителни данни, Таблица 2). Популацията с висока албуминурия е недостатъчно представена в други проучвания, но е добре представена в програмата FIDELIODKD и FIGARO-DKD, където 4070 (31,2 процента) пациенти имат висока албуминурия в началото (Фигура 5; Допълнителни данни, Фигура 2 и Допълнителни данни, Таблица 2) . Албуминурията е независим рисков маркер за сърдечно-съдова и обща смъртност, дори при нива в горния нормален диапазон [8, 9]. Съответно, тази високорискова сърдечносъдова популация трябва да позволи по-добра представа за възможната полза от по-фин енон за намаляване на сърдечносъдовите резултати при тази група пациенти с по-ранни стадии на ХБН.

Въпреки че сборната популация от проучвания е с висок риск от сърдечно-съдови събития и има по-нисък среден eGFR на изходно ниво в сравнение с CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) изпитването на канаглифлозин при пациенти с T2D и CKD (Таблица 1; Допълнителна данни, Таблица 2 и Допълнителни данни, Фигура 2), популацията FIDELIODKD и FIGARO-DKD е добре контролирана по отношение на изпитването CREDENCE относно по-ниски изходни нива на HbA1c и систолично кръвно налягане (Таблица 1; Допълнителни данни, Таблица 2). Оценяването на добре контролирана популация пациенти свежда до минимум вариациите и объркващите фактори в резултатите от изпитването. Освен това, той позволява валидиране на потенциалната кардиоренална полза от финия енон в допълнение към най-добрия стандарт на грижа за гликемичен контрол и сърдечно-съдов риск.

Проучванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD са предназначени да изследват ефекта на по-финия енон върху намаляването на риска от сърдечно-съдови заболявания при FIGARO-DKD, както и прогресията на ХБН при FIDELIO-DKD, но кръстосано валидиране на констатациите в рамките на една програма за изпитване. Никоя предишна пробна програма не е била проектирана по този начин. Както и при други изпитвания, FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD изследват пациенти, получаващи одобрения стандарт на грижа с максимално поносимите отбелязани дози ACEi или ARB (Таблица 1). В допълнение, ~7 процента от включените пациенти също са получавали SGLT2is и глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти на изходно ниво (Таблица 1). Въпреки че популацията, получаваща SGLT2is в проучванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, е сравнително малка, тази подгрупа може да предостави представа за ефектите от приемането както на по-фин енон, така и на SGLT2i.

Херба Цистанче

Изводи

Проучванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD включват най-голямата програма за резултатите от ХБН до момента и ще определят ефекта от нов подход към лечението на ХБН при T2D, който е насочен към основните болестни процеси. Този подход разширява обхвата на пациентите с ХБН чрез включване на недостатъчно проучени и високорискови кардиоренални подгрупи. Като такива, изпитванията съзнателно включват пациенти с висока и много висока албуминурия с висок кардиоренален риск въпреки най-добрия стандарт на грижа за гликемичен контрол и контрол на сърдечносъдови рискови фактори (Таблица 1). Освен това опитите имат за цел да демонстрират както ефикасност, така и безопасност по отношение на основните бъбречни и сърдечносъдови резултати при тази високорискова популация. И накрая, изпитванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD са предварително определени проучвания за превъзходство за разлика от изпитванията за безопасност и оценяват лечение, което няма понижаващ глюкозата ефект. Тези изпитвания имат потенциала да намалят прогресията на ХБН и да осигурят кардиоренална защита при пациенти с T2D в целия континуум на ХБН. Очаква се изпитанията да приключат съответно през 2020 г. и 2021 г

Cistanche хапчета

ПРЕПРАТКИ

1. Национална бъбречна фондация. Насоки за клинична практика на KDOQI за диабет и ХБН: Актуализация от 2012 г. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Международна федерация по диабет. IDF Diabetes Atlas, 9-то изд. Брюксел: Международна федерация по диабет, 2019 г

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Краен стадий на бъбречно заболяване. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Глобалното бреме на бъбречните заболявания и целите за устойчиво развитие. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Национална здравна служба. Хронично бъбречно заболяване в Англия: Човешката и финансова цена. 2012 г.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK и др. Диабетът с ранно засягане на бъбреците може да съкрати продължителността на живота с 16 години. Kidney Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Управление на диабета и сърдечно-съдовия риск при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Влияние на албуминурията върху сърдечно-съдовия риск при пациенти със стабилна коронарна артериална болест. Тираж 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Хронично бъбречно заболяване и сърдечно-съдов риск: епидемиология, механизми и превенция. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Бъбречно заболяване при диабет. В: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (ред.). Диабетът в Америка, 3-то изд. Публикация 17-1468. Bethesda, MD, Национални институти по здравеопазване, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Диабетно бъбречно заболяване: предизвикателства, напредък и възможности. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Бъбречно заболяване: Работна група за подобряване на глобалните резултати за ХБН. Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Американска диабетна асоциация. Микроваскуларни усложнения и грижа за краката: стандарти за медицински грижи при диабет. Грижа за диабета 2020; 43 (Допълнение 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Канаглифлозин и бъбречни резултати при диабет тип 2 и нефропатия. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY и др. Стероидни и нови нестероидни минералкортикоидни рецепторни антагонисти при сърдечна недостатъчност и кардиоренални заболявания: сравнение на пейката и леглото. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Стероидни и нестероидни минералкортикоидни рецепторни антагонисти в кардиореналната медицина. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Значението на ранното идентифициране на хронично бъбречно заболяване. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Алдактон (спиронолактон) таблетки за перорална употреба, информация за предписване. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 ноември 2020 г., дата на последен достъп)

19. Upjohn UK Ltd. 2020 г. Eplerenone 25 mg филмирани таблетки, кратка характеристика на продукта.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenone) таблетки за перорална употреба, информация за предписване.

21. Pfizer Ltd. 2019 г. Aldactone 25 mg филмирани таблетки, кратка характеристика на продукта.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Ефектът на спиронолактон върху заболеваемостта и смъртността при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност. Изследователи на рандомизирано проучване за оценка на Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Еплеренон при пациенти със систолна сърдечна недостатъчност и леки симптоми. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Финеренон, нов селективен нестероиден минералкортикоиден рецепторен антагонист, предпазва от кардиоренално увреждане на плъхове. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Нестероидният минералкортикоиден рецепторен антагонист по-фин енон предпазва от остро бъбречно увреждане, медиирано от хронично бъбречно заболяване: роля на оксидативния стрес. Хипертония 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Миелоидният минералкортикоиден рецептор контролира възпалителни и фиброзни реакции след бъбречно увреждане чрез сигнализиране на макрофагов интерлевкин-4 рецептор. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 години на минералкортикоидния рецептор: антагонисти на минералкортикоидния рецептор: 60 години изследвания и разработки. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Ефект на по-фин енон върху албуминурия при пациенти с диабетна нефропатия: рандомизирано клинично изпитване. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Активирането на миелоидния минералкортикоиден рецептор допринася за прогресивно бъбречно заболяване. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Спиронолактон повишава биоактивността на азотния оксид, подобрява ендотелната вазодилататорна дисфункция и потиска съдовата конверсия на ангиотензин I/ангиотензин II при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж 2000 г.; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Спиронолактонът уврежда ендотелната функция и вариабилността на сърдечната честота при пациенти с диабет тип 2. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Ефект на еплеренон спрямо спиронолактон върху нивата на кортизол и хемоглобин A1c при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Спиронолактон и метаболизъм на глюкоза, систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Данни във файл. 2015 г

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Фактори, свързани с недостатъчна употреба на минералкортикоидни рецепторни антагонисти при сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване: анализ на 11 215 пациенти от Шведския регистър на сърдечната недостатъчност. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Финеренон възпрепятства зависимия от алдостерон ядрен импорт на минералкортикоидния рецептор и предотвратява геномното набиране на коактиватора на стероидния рецептор-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Селективна модулация на кофактор на минералкортикоидния рецептор като молекулярна основа за по-фината антифибротична активност на енон. Хипертония 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Стероидните и нестероидните минералкортикоидни рецепторни антагонисти причиняват диференциална експресия на сърдечен ген при индуцирана от претоварване на налягането сърдечна хипертрофия. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Потискане на бързо прогресиращ гломерулонефрит при мишки с нестероидния минералкортикоиден рецепторен антагонист BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Рандомизирано контролирано проучване на по-фин енон срещу еплеренон при пациенти с влошаваща се хронична сърдечна недостатъчност и захарен диабет и/или хронично бъбречно заболяване. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikovski P et al. Безопасност и поносимост на новия нестероиден минералкортикоиден рецепторен антагонист BAY 94-8862 при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и леко или умерено хронично бъбречно заболяване: рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Алдостеронови антагонисти за предотвратяване на прогресирането на хронично бъбречно заболяване. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD и др. Дизайн и базови характеристики на по-финия енон за намаляване на бъбречната недостатъчност и прогресията на заболяването при изпитване на диабетно бъбречно заболяване. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD et al. Дизайн и основни характеристики на по-финия енон за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост при изпитване на диабетно бъбречно заболяване. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Изследване на защитата на сърцето и бъбреците с емпаглифлозин).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al. Комбинирано инхибиране на ангиотензин за лечение на диабетна нефропатия. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Атрасентан и бъбречни събития при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване (SONAR): двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM, et al. Обосновка и протокол на рандомизирано контролирано проучване с дапаглифлозин и превенция на неблагоприятни резултати при хронично бъбречно заболяване (DAPA-CKD). Трансплантация на Nephrol Dial 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ и др. Кардиоренални крайни точки в проучване на алискирен за диабет тип 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Раджив Агарвал 1, Стефан Д. Анкер2, Джордж Бакрис3, Герасимос Филипатос4, Бертрам Пит5, Питър Росинг6,7, Луис Руилопе8,9,10, Мартин Гебел11, Питър Колкхоф12, Кристина Новак13 и Амер Джоузеф14; от името на разследващите FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD

1 Медицински център Richard L. Roudebush VA и университета в Индиана, Индианаполис, IN, САЩ,

2 Катедра по кардиология (CVK) и Берлински здравен институт Център за регенеративни терапии, Германски център за сърдечно-съдови изследвания Партньорски сайт Берлин, Charite´ Universita¨tsmedizin, Берлин, Германия,

3 Катедра по медицина, Медицински университет в Чикаго, Чикаго, Илинойс, САЩ,

4 Национален и Каподистрийски университет в Атина, Факултет по медицина, Катедра по кардиология, Университетска болница Атикон, Атина, Гърция,

5 Катедра по медицина, Факултет по медицина на Мичиганския университет, Ан Арбър, Мичиган, САЩ,

6 Steno Diabetes Center Копенхаген, Гентофте, Дания,

7 Катедра по клинична медицина, Копенхагенски университет, Копенхаген, Дания,

8 Кардиоренална транслационна лаборатория и отдел за хипертония, Институт за изследвания imas12, Мадрид, Испания,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Мадрид, Испания,

10 Факултет по спортни науки, Европейски университет в Мадрид, Мадрид, Испания,

11 Изследвания и развитие, статистика и данни, Bayer AG, Берлин, Германия,

12 Научноизследователска и развойна дейност, Предклинични изследвания на сърдечносъдовата система, Bayer AG, Вупертал, Германия,

13 Проучване и развитие, операции по клинично развитие, Bayer AG, Вупертал, Германия

14 Клинично развитие на кардиологията и нефрологията, Bayer AG, Берлин, Германия