Част Ⅱ: Патологията на биосинтезата на алдостерон и неговото действие

Патологията на действието на алдостерона

Действия на алдостерон в човешкия бял дроб и неговите нарушения

Докладваме за първи път експресията на 11 -HSD2 в колонния епител на респираторните фини бронхи на човешки бели дробове, ко-локализиран с MR, което също предполага, че алдостеронът може да участва в локалната или in situ регулация на натрий и вода в човешките бели дробове. При модели на плъхове се съобщава също, че алдостеронът повишава иРНК и протеиновите нива на Na plus, K plus -ATPase и впоследствие увеличава клирънса на белодробния оток. Освен това се съобщава за по-голямо увеличение на експресията на 11 -HSD2 в белодробната тъкан на плода в сравнение с белите дробове на възрастни, за да се избегнат потенциално вредните ефекти на излишните глюкокортикоиди и допълнително да се предизвика задържане на течности в дихателните пътища, за да се стимулира техният растеж. Особено интересно е да се отбележи, че се съобщава също, че алдостеронът участва в белодробната карциногенеза. Известно е, че глюкокортикоидите инхибират белодробната туморогенеза чрез циклооксигеназа-2-медииран път. По този начин, инхибирането на 11 -HSD2 може да има антитуморни ефекти, свързани с повишени тъканно-активни глюкокортикоидни нива и намалена експресия на COX-2 в белодробната тъкан. Освен това блокерите на RAAS, комбинирани със системна терапия за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб, подобряват клиничните резултати на пациентите. По този начин действието на алдостерона, както и 11 -HSD2 може да се счита за един от лошите прогностични фактори при пациенти с рак на белия дроб и в момента се провеждат проучвания в тази интересна област. Ролята на алдостерона върху сърдечно-съдовата система и нейните нарушения

Първоначално се смяташе, че алдостеронът регулира хомеостазата на натрий и вода в тялото главно чрез действието си в бъбреците. Въпреки това, резултатите от няколко проучвания показват, че алдостеронът директно индуцира миокардна и съдова фиброза, което води до повишена заболеваемост и смъртност, независимо от системната хипертония или абнормния електролитен статус. Съобщава се, че алдостерон-зависимата фиброза на сърдечната тъкан се медиира от активиране на NADPH оксидаза, производство на реактивни кислородни видове (ROS) в миокардната тъкан поради действие на алдостерон и провъзпалителни медиатори. В модел на миокарден инфаркт на плъх, инфарктът на миокарда е довел до 2-кратно увеличение на нивата на иРНК на алдостерон синтазата (CYP11B2) и 37-кратно увеличение на плазмените нива на алдостерон. При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, повишени нива на MR mRNA и протеин също са открити в лявата камера на неуспешното сърце. Съобщава се също така за повишена експресия на MR в предсърдна тъкан от пациенти с предсърдно мъждене. В допълнение, 11 -HSD2 е свръхекспресиран в лявата камера на плъхове с миокардна фиброза и в предсърдна тъкан от пациенти с предсърдно мъждене. Особено важно е да се отбележи, че нивата на mRNA на колаген тип 1 и тип 3 са значително по-високи при плъхове със спонтанна хипертония, склонни към инсулт, отколкото при контролните плъхове. В нормалните сърца кардиомиоцитите са постоянно заети от ендогенни глюкокортикоиди поради относително ниски нива на 11 -HSD2 експресия. По този начин, ендогенният глюкокортикоиден MR може да осигури защитен ефект по отношение на алдостерон-медиираното MR активиране, въпреки че има противоречия в това отношение. Освен това се съобщава, че лечението с MR блокера спиронолактон значително намалява риска от вторична смърт поради прогресираща слухова недостатъчност и внезапна смърт при сърдечна недостатъчност и подобрява различни симптоми на сърдечна недостатъчност. Това се дължи главно на спиронолактон-медиирана загуба на калий и предотвратяване на миокардна фиброза.

Щракнете тук, за да купитепродуктите Cistanche Supplements

Действия на алдостерон върху васкуларните гладкомускулни клетки и тяхното значение при васкулопатия

Наличието на MR в човешката съдова система е докладвано за първи път през 1986 г. от Sasano et al. Впоследствие беше съобщено, че MR присъства не само в ендотелните клетки на човешката съдова система, но и в клетките на гладката мускулатура. Съобщава се също за съдово структурно ремоделиране в малки резистентни средно големи артерии при пациенти с първичен алдостеронизъм в сравнение с тези с първична хипертония, което предполага, че MR в гладкомускулните клетки може директно да медиира процеса на съдово ремоделиране. По-рано също демонстрирахме, че алдостеронът насърчава експресията на MDM2, ядрен протеин, участващ в p53-медиираната превенция на клетъчния цикъл, който впоследствие се отслабва от блокера на алдостероновия рецептор еплеренон. Освен това, нашите резултати in vivo също показаха, че експресията на MDM2 е значително по-висока в гладкомускулните клетки на малката артерия APA, отколкото в нефункционалните аденоми и нормалните надбъбречни жлези. Съобщава се също за медиирано от алдостерон съдово ремоделиране в гладкомускулни клетки на MR нокаут миши модели. В допълнение, MR-медиираните пътища също се свързват с 11 -HSD2 активност, макар и при ниски нива на експресия. Съобщава се също, че MR участва в пролиферацията на SMC чрез сигнализиране на Rho-киназа, сигнализиране на плацентарен растежен фактор, gal{{ 10}} и int-alpha 5 пътища. Горните открития предполагат, че MR антагонистите играят ключова роля в предотвратяването на съдово ремоделиране и развитието на по-нататъшно сърдечно-съдово заболяване, независимо от плазмените нива на алдостерон.

Действия на алдостерон при хронично бъбречно заболяване

По-рано съобщихме, че разпространението на хронично бъбречно заболяване (CKD) при пациенти с ПА е значително по-ниско преди лечението с ПА, отколкото след лечението през целия 12-месечен период на проследяване. Пациентите с алдостерон-продуциращ аденом и двустранен хипералдостеронизъм (BHA) са имали повишено разпространение на ХБН поради намалена изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR), която достига приблизително 20 процента. Горните резултати също предполагат значителен ефект на ПА върху патогенезата на ХБН. Съобщава се, че повишените плазмени нива на алдостерон са един от основните рискови фактори за развитие на увреждане на бъбреците при хора, което може да бъде отслабено чрез MR антагонистична терапия. Например, хистологично потвърденото бъбречно увреждане при пациенти с APA е по-изразено от очакваното от предоперативната оценка на бъбреците. MR активирането може също да причини бъбречна ендотелна дисфункция, характеризираща се с възпалително активиране, нарушена вазодилатация и фиброза. В допълнение, MR-медиираната гломерулосклероза може да намали капацитета на капилярната оксигенация, което в крайна сметка води до исхемично бъбречно увреждане. Съобщава се също, че спиронолактонът, един от блокерите на MR, намалява спада на eGFR и тежестта на хистопатологичните лезии, като в крайна сметка предпазва пациентите от потенциално исхемично увреждане на бъбреците. Съобщава се също, че спиронолактонът упражнява ренопротективни ефекти чрез намаляване на протеинурията. Съобщава се, че еплеренон, друг антагонист на MR с отслабени ефекти при ХБН, е по-селективен за MR в сравнение със спиронолактон, който също се свързва с прогестероновите рецептори. Еплеренон е новоразработен антагонист на MR, който е по-селективен за MR в сравнение със спиронолактон и еплеренон и неговият антихипертензивен ефект е демонстриран в in vitro проучвания. Резултатите от фаза III клинични изпитвания на еплеренон също демонстрират неговата ефикасност не само при пациенти с хипертония, но и при пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия, което също би могло да направи еплеренон лекарствен вариант за лечение на пациенти с ХБН.

Herba Cistanche

Патология на първичния алдостеронизъм

Първичният алдостеронизъм представлява 5-10 процента от всички пациенти с хипертония и се счита за едно от най-често срещаните ендокринни заболявания в този период. Като се имат предвид преките неблагоприятни ефекти на алдостерона върху различни тъкани, споменати по-горе, ранното откриване и лечение на пациенти с ПА е по-критично от други хипертонични разстройства. В допълнение, изясняването на патологичните характеристики на ранните или продромалните лезии при първичен алдостеронизъм е от съществено значение за установяване на подходящо клинично лечение на пациенти с ПА. Това също така ще осигури клинична полза за пациенти, които не отговарят на класическите критерии за ПА, като се имат предвид системните неблагоприятни ефекти от излишъка на алдостерон, независимо от кръвното налягане и нивата на серумния електролит, и високата честота на ПА в общата популация. Затова ще обсъдим най-новите разработки в патологията на първичния алдостеронизъм в следващите раздели.

Соматични мутации при пациенти с ПА

Нова концепция в патологията на РА е, че огромното мнозинство от адренокортикалните клетки, участващи в автономното производство и секреция на алдостерон, имат соматични мутации в йонни канали или помпи, включително член 5 на подсемейство J на ​​калиев целочислен канал (KCNJ5), субединица на калциев волтаж-зависим канал 1D ( CACNA1D), ATPase Na плюс /K плюс транспортна субединица 1 (ATP1A1) и ATPase плазмена мембрана Ca2 плюс транспорт 3 (ATP2B3), както е описано по-горе. Горните резултати също предполагат значението или важността на тези соматични мутации в патологията на РА. Освен това се съобщава, че разпространението на соматичните мутации при пациенти с ПА зависи от расата или етническата принадлежност на пациента, а клинико-патологичните и хистопатологичните характеристики се различават между соматичните мутации. Например мутациите на KCNJ5 са най-честите от всички соматични мутации, докладвани при пациенти с ПА, но също така са по-чести при пациенти с АРА от Източна Азия, с разпространение от почти 70 процента от всички пациенти с ПА в сравнение с 38 процента при пациенти от бялата раса. От друга страна, мутациите на ATP1A1 и CACNA1D са по-чести при кавказците, отколкото при пациентите с ПА от Източна Азия.

Мутациите в KCNJ5, кодиращи навътре ректифициращия K плюс канал 4, водят до повишена пропускливост на Na плюс, което от своя страна води до продължителна деполяризация на клетъчната мембрана на клетките, произвеждащи алдостерон. Тази деполяризирана клетъчна мембрана индуцира цитоплазмен Ca2 плюс приток като втори носител, който в крайна сметка инициира биосинтеза на алдостерон. мутации в CACNA1D кодират l-тип калциев канал -субединица CaV1.3, която регулира вътреклетъчната калциева хомеостаза. мутациите в Na plus /K plus -ATPase 1 субединицата ATP1A1 гена води до приток на калций чрез промяна на натриевата и калиевата хомеостаза. мутациите в ATP2B3 влияят директно на състоянието на Ca2 плюс транспорта в плазмената мембрана на калциевата помпа, като по този начин повишават цитоплазмените нива на калций. Всички те променят вътреклетъчните нива на Ca, което в крайна сметка води до прекомерно производство на алдостерон в мутантните клетки.

Соматични мутации в нормалните надбъбречни жлези

Соматичните мутации присъстват не само в APA, но и в APM в нормални адренокортикални ZG. По-рано докладвахме за наличието на соматични мутации в 21/61 APM (34 процента) от нормални адренокортикални ZG клетки, включително 14 CACNA1D мутации; 3 ATP2B3 мутации, 2 ATP1A1 мутации и 2 едновременни CACNA1D и ATP2B3 мутации. В нормалните адренокортикални ZG клетки имаше 6 CACAN1D и 2 ATP1A1 мутации, а соматични мутации бяха открити и в 8/23 APM (35 процента). В допълнение, соматични мутации в KCNJ5 бяха открити в 5 APM в адренокортикалната ZG в съседство с непатологични APA. От друга страна, стареенето се съобщава като един от потенциалните фактори за развитието на APM, тъй като броят на APM в нормалните ZG се увеличава със стареенето. Това също предполага връзка между стареенето и соматичните мутации в свързани гени в развитието на човешки надбъбречни APM, но са необходими допълнителни проучвания за изясняване.

Стандартизиран Cistanche

Разликата между APM, APN и микро APA

Все по-голям брой случаи на РА се диагностицират клинично чрез вземане на проби от надбъбречна вена, но повечето лезии не винаги се откриват при рутинно КТ изображение. Тези така наречени "CT-отрицателни лезии" включват APDH, APN, APM и микро APA, произвеждаща алдостерон, които трябва да бъдат потвърдени от подробно хистопатологично изследване. Както бе споменато по-горе, оцветените с H&E тъканни срезове могат да различат APN от APM хистопатологично; въпреки това, микро APAs също показват хистологични характеристики, подобни на APN или APM и се съобщава, че са по-малки от 10 mm в максимален размер и се виждат само при изследване на рутинни тъканни срезове, оцветени с H&E. Следователно окончателното разграничаване между APN/APM и микро-APA трябва да се основава на подробен хистопатологичен анализ, включително валидирана имунохистохимия на CYP11B2. Градиент на моделите на имунореактивност на CYP11B2 от външни към вътрешни може да бъде открит в нетуморогенни APN/APM, докато полярността на този уникален модел на експресия на CYP11B2 никога не може да бъде открита в туморогенни микро-APA.

Потенциални асоциации между APM, APN и APA

С откриването на APM, наскоро бяха докладвани връзки между тези лезии, произвеждащи алдостерон, във всеки подтип. В действителност не е докладван установен път на преход от една лезия към друга. Въпреки това, нашите докладвани по-рано констатации показват, че и APN, и APM споделят подобен профил на соматична мутация, т.е. CACNA1D мутациите са предимно открити, въпреки че APM и APN също не са били добре разграничени по време на анализа. Горните резултати също предполагат, че може да има нетуморогенен преходен път между APN и APM. Въпреки това, дали нетуморогенните APNs могат да бъдат трансформирани в туморогенни APA остава неизвестно, тъй като основният KCNJ5 модел на соматична мутация на APAs се сравнява с основния CACNA1D модел на соматична мутация на APNs.

Морфология на аденом, произвеждащ алдостерон

Нормалната надбъбречна кора се състои от ZG, ZF и ретикуларна зона (ZR) отвън навътре, но когато нормалните адренокортикални клетки се диференцират или се развият в възли или тумори, включително лезии, произвеждащи алдостерон, клетките на тези лезии обикновено са сложна смес от клетки, които имитират нормални кортикални клетки, особено ZF и ZR клетки. Наскоро споменахме тези клетки, които имитират ZF и ZG/ZR клетки, като ясни и компактни клетки, а не ZG или ZF-подобни клетки, за да избегнем потенциално объркване и евентуално да загатваме за функционалните характеристики на посочените по-горе термини. Плътните клетки имат относително високо ядро ​​и бедни цитоплазмени еозинофилни липиди. Обратно, прозрачните клетки имат относително ниско съотношение ядро ​​към цитоплазма и богата на липиди цитоплазма. В APA по-рано демонстрирахме, че KCNJ5 мутантните APA се състоят главно от чисти клетки в сравнение с KCNJ5 див тип APA. Освен това, относителната интензивност на CYP11B2 имунния отговор е значително и положително корелирана с броя на чистите клетки, особено в KCNJ5 мутантни APA. От друга страна, ние също така показахме, че ATP1A1 и CACNA1D мутантните APA се състоят от по-плътни клетки, отколкото чисти клетки. Обратно, ATP2B3 мутантните APA се състоят главно от хиалинови туморни клетки, в същата степен като KCNJ5 мутантните APA. При APM или APN, 13 от 32 нодули или микронодули се състоят главно от плътни клетки, а 18 от 32 нодули се състоят главно от прозрачни клетки. Доминиращият генотип CACNA1D има по-ниско съотношение на хиалинни клетки към плътни клетки в сравнение с APA с доминиращ генотип KCNJ5 мутация. лезиите, произвеждащи алдостерон в APDH, се състоят от морфологично нормални ZG клетки, а не от плътни или хиалинни клетки.

Екстракт от цистанчеиЦистанче на прах

Клинико-патологични корелации на лезии, произвеждащи алдостерон

APA и BHA представляват по-голямата част от клинично явните случаи на ПА, което обикновено не създава диагностични затруднения за повечето клиницисти, лекуващи пациенти с ПА. Съобщава се обаче, че някои пациенти с потисната активност на плазмения ренин, но нормални или леко повишени плазмени нива на алдостерон имат нормално кръвно налягане. APMs обикновено се откриват в нормална адренокортикална ZG, което води до физиологично производство на алдостерон. Съобщава се обаче, че APMs се откриват и в нормални ZG, съседни на APA лезии, което предполага, че APMs са независими от Autoren. Освен това, както бе споменато по-горе, APMs често претърпяват соматични мутации и техният брой нараства с възрастта. Горните констатации предполагат, че физиологичните ренин-зависими APM могат да се развият в патологични ренин-зависими APM поради стареене или генетични нарушения, което също може да обясни нормалното кръвно налягане при PA. В допълнение, площта на APM или APN е по-голяма при пациенти с IHA, отколкото при нормални пациенти, което предполага, че патологичните APM могат също да бъдат свързани с промяната от нормална към доминираща PA, но са необходими допълнителни проучвания, за да се изясни това.

Син Гао¹. Юто Ямазаки¹, Юта Тезука^2,3, Кей Омата^2,3, Йошикийо Оно³, Рио Моримото³, Ясухиро Накамура⁴, Такаши Сузуки⁵, Фумитоши Сатох^2,3и Хиронобу Сасано¹.

1. Катедра по патология, Университет Тохоку, Висше училище по медицина, Сендай, Мияги, Япония

2. Отдел по клинична хипертония, ендокринология и метаболизъм, Медицински факултет на университета Тохоку, Сендай, Мияги, Япония

3. Отдел по нефрология, ендокринология и съдова медицина, Университетска болница Тохоку, Сендай, Мияги, Япония

4. Катедра по патология, Факултет по медицина, Медицински и фармацевтичен университет Тохоку, Сендай, Мияги, Япония

5. Катедра по патология и хистотехнология, Медицински факултет на университета Тохоку, Сендай, Мияги, Япония