Част втора Сърдечни биомаркери при ХБН при деца — проспективно последващо проучване

Резултати

1. Клинични характеристики в началото

Изходните клинични характеристики на 22 пациенти с ХБН и 26 пациенти с ХБН-Т са обобщени в Таблица 1. Няма значима разлика в средното време на проследяване при ХБН (3,3 ± 0.4 години) и ХБН-Т пациенти (3,2 ± 0.6 години); p=0.42. Няма отпадане по време на проучването сред пациенти с CKD-T, но общо 7 (32 процента) пациенти с CKD са били трансплантирани по време на периода на проследяване. Данните, получени след трансплантация в тази подгрупа пациенти, бяха анализирани отделно.

2. Сърдечносъдови рискови маркери и сърдечен статус в началото

Сърдечно-съдовият риск беше оценен според наличието на анемия, възпаление и нарушен калциево-фосфорен баланс, както е представено в Таблица 2. Както се очакваше, анемията и хиперпаратиреоидизмът бяха чести и в двете групи, докато нискостепенното възпаление и повишените нива на калций-фосфор бяха по-малко преобладаващ. Сърдечните биомаркери и ехокардиографските находки са представени в таблица 3. Разпространението на висок NT-pro-BNP е 27 процента при пациенти с ХБН и 11 процента при пациенти с ХБН-Т и по подобен начин повишен hs-cTnT присъства при 32 процента от ХБН и 8 процент от пациентите с CKD-T. Както NT-proBNP (медиана 155,1 спрямо 78.0 ng/L; p=0.02), така и hs-cTnT (медиана 5.0 спрямо 3,0 ; p=0.02) са били по-високи при CKD в сравнение с пациентите с CKD-T. Обратно, докато коригираните спрямо GFR нива като цяло са били по-ниски и в двете групи, GFR-коригираният hs-cTnT е вместо това по-висок сред пациентите с ХБН-Т, отколкото при пациентите с ХБН (медиана 2,5 срещу 1,6 ng/L; p=0). 001), докато GFR-коригираните нива на NT-proBNP са сходни в двете групи пациенти (p=0.47). Нивата за hs-cTnI (Архитект и DxI) бяха по-ниски от тези за hs-cTnT и нито един пациент нямаше нива на hs-cTnI (Архитект или DxI) над горната референтна граница.

Сърдечните данни на изходно ниво показват разпространение на LVH от 21 процента при CKD и 28 процента при пациенти с CKD-T (Таблица 3). Въпреки че нито един пациент не е показал систолна дисфункция на лявата камера (EF<50%), diastolic dysfunction defined as TDI e´ z-score<5th percentile was present in 6% of CKD and 17% of CKD-T patients.

3. Надлъжни шарки

При едномерен анализ на промените по време на проследяването средната GFR е стабилна във времето в групата с ХБН (=1.01, p=0.3{{30 }}), докато средната GFR намалява с годишна скорост от 2,4 mL/min/1,73 m2 при пациенти с CKD-T (p=0.002). Систолното и диастолното кръвно налягане z-резултати, както и BMI z-скор, възпалителният профил и нивата на хемоглобина остават непроменени по време на 3--годишния период на проследяване при всички участници в проучването (данните не са показани). Калциево-фосфорният баланс се промени значително и в двете групи, където фосфат (= -0,07, p=0.005) и i-PTH (= -11,8, p=0). 05) намален при пациенти с ХБН и калций, коригиран спрямо албумин (= -0,01, p=0.01) и фосфат (= -0,05, p=0,002) намалени при пациенти с CKD-T с течение на времето.

Само log hs-cTnI (архитект, =0.15, p=0.005), но нито един от другите сърдечни биомаркери не се е променил значително по време на периода на проследяване при пациенти с ХБН . Няма значителна промяна в сърдечните биомаркери в групата с CKD-T (данните не са показани). По отношение на сърдечния статус, нито един от измерените ехокардиографски маркери не се е променил с течение на времето при пациенти с ХБН-Т и само PWD E/cc-TDI é намалява значително в групата с ХБН;=−0,17, p=0.05.

4. Връзка между бъбречната функция и сърдечните биомаркери

Многовариантните анализи на последващи данни разкриват силна връзка между бъбречната функция и както log NT-proBNP (=− 0.01, p=0.{{17 }}1) и log hs-cTnT (=− 0.007, p=0.01) (Таблица 4). За да се визуализира тази корелация, тези сърдечни маркери бяха начертани графично за бъбречната функция и в двете групи пациенти (фиг. 1a-b). Както log NTproBNP, така и log hs-cTnT бяха обратно свързани с GFR по линеен начин и при двете ХБН (= −0,01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009). In contrast, log hscTnI was not associated with GFR (p=0.78 for DxI and p=0.18 for Architect).

Фиг. 1 a–b Надлъжните нива на log NT-proBNP и log hs-cTnT спрямо GFR бяха анализирани с помощта на линейна регресия с клъстерна стабилна матрица на дисперсия-ковариация. Данните са представени графично за пациенти с ХБН и пациенти с ХБН-Т отделно. Както log NT-proBNP, така и log hs-cTnT бяха обратно пропорционални на GFR по линеен начин и при двете ХБН (= −0.01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009)

Фиг. 2 a–c Промени в нивата на NTproBNP, hs-cTnT и GFR при 7 пациенти с ХБН, които са били трансплантирани по време на проследяването. Разликите са тествани преди и след бъбречна трансплантация, като се използва U тест на Mann-Whitney; NT-proBNP *стр<0.05, hs-cTnT *p<0.05, and GFR ***p<0.001. The median posttransplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

Сърдечните биомаркери и GFR също бяха оценени при 7 пациенти с ХБН, които бяха трансплантирани по време на проследяването, като се сравняваха нивата преди и след трансплантацията (Фиг. 2a-c). Този анализ разкрива изразен спад в нивата на hs-cTnT (p=0.02) и NT-proBNP (p=0.01) след бъбречна трансплантация, съответстващ на повишаването на GFR (р <0,001). Докато тази тенденция беше непроменена за GFR-коригирания NT-proBNP, който намаля след трансплантация (p=0.03), GFR-коригираният hs-cTnT вместо това се увеличи (p=0.002), (фиг. 3a –б). Няма значителна промяна в log hs-cTnI (Dxl или Architect) преди и след бъбречна трансплантация (p=0.24 и p=0.47).

Фиг. 3 a–b Промени в GFR-коригираните нива на NT-proBNP и GFR-коригираните hs-cTnT при 7 пациенти с ХБН, които са били трансплантирани по време на проследяването. Разлики, тествани преди и след бъбречна трансплантация с помощта на Mann-Whitney U тест; GFR-коригиран NT-proBNP *стр<0.05, GFR-adjusted hs-cTnT **p<0.01. The median post-transplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

5. Надлъжни асоциации между сърдечни биомаркери и ехокардиографски данни

Многовариантни анализи на надлъжни асоциации за сърдечни биомаркери показват, че повишеният log NT-proBNP е свързан с увеличен LVMI (=0.02, p=0.05) (Таблица 4). Наистина, пациенти с LVH на изходно ниво са имали по-висок NT-proBNP (235 [146–301] ng/L) в сравнение с пациенти без LVH (86 [11–477] ng/L), p=0 .02, (фиг. 4). За по-нататъшно коригиране на силната връзка между бъбречната функция и NT-proBNP, представена по-горе, GFR-коригирана NTproBNP [29] също беше оценена като мярка за резултат в под-анализ. GFR-коригираният NT-proBNP е силно свързан с LVMI при едномерни анализи; =0.02, p=0.01 и тази значима корелация остана след корекции в многовариантен модел (=0.02, p=0.02).

Високият log hs-cTnT с течение на времето се свързва със засегната LV диастолна функция, оценена като нисък cc-TDI e´/a´ (=−0.09, p{{5 }}.05). Що се отнася до NT-proBNP, ние също оценихме корелациите за GFR-коригирани нива на log hs-cTnT. В този многовариантен модел значимостта за TDI e´/a´, отбелязана преди това, изчезна (= −0.05, p=0.26). Що се отнася до log hscTnI (Dxl), значителна връзка се наблюдава както за висок LVMI (=0.02, p=0.03), така и за нисък cc-TDI e´/a´ ( {{20} } −0.19, p=0.03) в едновариантни анализи, но това не остана след корекции в многовариантния модел (Таблица 4). Hs-cTnI (Архитект) не е свързан с никаква сърдечна мярка.

Дискусия

Тежестта на ССЗ при ХБН е висока и стимулите за намиране на стабилни сърдечни биомаркери, които могат да прогнозират бъдещи ССЗ, са силни. Както cTn, така и NT-proBNP са свързани с повишен риск от сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт в няколко популации [6, 37]. Очевидно е също, че тези биомаркери са свързани с ранни субклинични маркери на ССЗ при пациенти с ХБН [38]. Идентифицирането на биомаркери, които могат да подобрят диагностичната точност, отразявайки ранните сърдечно-съдови промени като LV ремоделиране и дисфункция, може да подобри резултатите за тези пациенти [15]. Въпреки това, надлъжните данни за ХБН са ограничени, особено по отношение на педиатричните проучвания.

Настоящото проучване анализира връзките между надлъжните нива на високочувствителния сърдечно-специфичен тропонин Т (hs-cTnT), тропонин I (hs-cTnI) и NT-proBNP и ранните субклинични патологични промени в сърдечната структура и функция в кохорта от педиатрични пациенти. Пациенти с ХБН и ХБН-Т. Ехокардиографията беше използвана за анализиране на наличието на повишен LVMI и засегната LV диастолна функция като ранни маркери на сърдечно заболяване.

Щракнете тук, за да разберете какво представлява Cistanche и да купите екстракт от Cistanche

Резултатите от това проучване предполагат, че нивата на NT-proBNP и hs-cTnT са повишени при педиатрични пациенти с CKD и CKD-T и подкрепят предишни проучвания, разкриващи силна корелация с GFR [19, 39]. Наистина, повишените нива могат не само да отразяват повишено сърдечно освобождаване, но и намален клирънс на урината, което усложнява тълкуването на тези биомаркери при ХБН. Поради това се предполага, че коригирането на нивата на сърдечните биомаркери към бъбречната функция може да даде по-добра прогностична стойност [29, 30, 37]. С помощта на алгоритъм, коригиращ NT-proBNP и hs-cTnT за GFR въз основа на данни за възрастни [29, 30], в това проучване бяха анализирани както коригираните с GFR нива, така и некоригираните данни. След многовариантни корекции, както GFR-коригираният NT-proBNP, така и NT-proBNP бяха свързани с повишен LVMI, което показва неговата важна роля в ранните сърдечни аномалии вече при педиатрични пациенти. По подобен начин, пациенти с LVH на изходно ниво са имали по-високи нива на NT-proBNP в сравнение с пациенти без LVH. Тези открития са в съответствие с други педиатрични и възрастни проучвания, разкриващи силна връзка между NTproBNP, LVMI и LVH [17, 19, 40].

Hs-cTnT в това проучване не е свързан с LVMI, но с намалена LV диастолна функция, разкрита като нисък TDI e´/a´. Подобни констатации са докладвани в широкомащабни напречни и надлъжни проучвания на възрастни здрави популации, както и пациенти с ХБН [15, 41], но няколко педиатрични проучвания преди това са представили данни за корелации между специфичните за сърцето тропонини и сърдечния изход. Педиатрични проучвания на деца с ХБН степен 3–5 показват, че cTnT е свързан с LVH и систолна дисфункция [16], както и нисък контрактилитет на LV [18]. Тъй като GFR-коригираният hs-cTnT не беше свързан с никаква сърдечна мярка в нашето проучване, на този етап е трудно да се посочи истинската значимост на връзката между hs-cTnT и LV диастолната функция при педиатрична ХБН. В допълнение, коригираният GFR hs-cTnT е по-висок сред пациентите с CKD-T в сравнение с пациентите с CKD, докато обратната връзка се наблюдава при некоригирания hs-cTnT. Това може да се обясни със силното въздействие на GFR, но уравнението за коригиране на GFR, което е използвано, също може да бъде един причинен фактор. В действителност, тъй като използваният алгоритъм произлиза от клинични проучвания, проведени върху възрастни пациенти [30], все още не е доказано, че е възпроизводим в педиатричната възраст. В допълнение, подобна тенденция не се наблюдава за NT-proBNP, където е използвано друго уравнение за коригиране на GFR [29]. Друг важен аспект е, че GFR-коригираният hs-cTnT се повишава при тези пациенти с ХБН, които са били трансплантирани по време на проучването, което показва, че параметрите, свързани със самата трансплантация, могат да бъдат от значение. Наистина е доказано, че кардиотоксичните лекарства, използвани при пациенти с CKD-T, повлияват по различен начин тези сърдечни маркери [42]. Поради това е разумно да се предположи, че hs-cTnT при пациенти с ХБН и ХБН-Т са повлияни от сложно взаимодействие между сърдечния и бъбречния статус, както и различни лечения.

Cistanche tubulosa

В съответствие с предишни педиатрични проучвания и за разлика от другите сърдечни биомаркери, hs-cTnI не е свързан с бъбречната функция [43]. По подобен начин нивата на hs-cTnI не са толкова високи, колкото NT-ProBNP и hs-cTnT. Различното значение на hs-cTnT и hs-cTnI в тази група пациенти е представено по-рано [18]. Все пак съществуват противоречия, тъй като някои проучвания показват, че cTnT, но не cTnI, е важен индикатор за сърдечно заболяване и смърт [18, 44], докато други доклади показват, че cTnI наистина е силен предиктор за нежелани сърдечно-съдови събития при пациенти с ХБН [45] .

Това, че констатациите варират за трите сърдечни биомаркера, анализирани в това проучване, може да се обясни с ограничения брой анализирани пациенти, което засяга възможността за достигане на мощност и статистическа значимост във всички анализи. Друга причина може да се обясни с различното им физиологично действие. Например, сърдечно-специфичните тропонини са пептиди, освободени от клетки на сърдечния мускул, активирани по време на мускулна контракция, докато BNP е хормон, секретиран от кардиомиоцити в отговор на разтягане на вентрикулите поради увеличен вътресъдов обем. Повишени нива на тропонин се откриват в случаи на увреждане на кардиомиоцитите като миокардна исхемия и некроза при остри коронарни синдроми [2, 46], а NT-proBNP се счита за класически биомаркер на сърдечна недостатъчност [3, 14]. Няколко широкомащабни проучвания демонстрират асоциации между повишаването на hs-cTnT и NT-proBNP с повишен риск от CV и смърт от всякаква причина в общата популация [47–49]. Тези биомаркери също са свързани със структурни и функционални сърдечни аномалии при пациенти с ХБН [14, 15, 40], но надлъжните данни са ограничени [6], особено при педиатричната популация [16, 18]. От резултатите от настоящото проучване заключаваме, че NTproBNP, hs-cTnT и hs-cTnI могат да дадат допълнителна биохимична информация при педиатричната ХБН и че не могат да се заменят взаимно.

Има някои важни ограничения на това проучване. Първо, докато имахме само 3 процента липсващи данни за hs-cTnT и hs-cTnI, имахме 25 процента липсващи стойности за NT-proBNP при проследяване. Имахме и 13 процента липсващи стойности за ехокардиографските измервания, което може да е повлияло на резултатите от анализа на резултатите. И накрая, имаме важно отклонение в групата с ХБН, тъй като седем (32 процента) пациенти са били трансплантирани по време на проследяването, като тези с най-лоша бъбречна функция са отпаднали.

Цистанче на прах

В обобщение, ние съобщаваме, че NT-proBNP и hs-cTnT са силно свързани с GFR с нарастващи нива, тъй като бъбречната функция се влошава. И двата сърдечни биомаркера са тясно свързани с аномалии в структурата на лявата камера (повишен LVMI) или функция (намален TDI e´/a´) при педиатрични пациенти с ХБН и ХБН-Т, но корелацията остава само за NT-proBNP след корекции за GFR. Важно е, че тези сърдечни биомаркери може да са повече маркери на заболяване, отколкото причинно свързани със ССЗ при тези пациенти. Следователно бъдещите проучвания трябва да оценят дали и кои стойности, коригирани с GFR, трябва да се използват при интерпретиране на сърдечни биомаркери в педиатричните нефрологични изследвания. Освен това е важно да се повишат знанията за основните биологични механизми и да се проучи дали насочването на тези биомаркери с терапия може да намали риска от бъдещи ССЗ.

Cistanche хапчета

Препратки

37. Aimo A, Januzzi JL Jr, Vergaro G, Ripoli A, Latini R, Masson S, Magnolia M, Anand IS, Cohn JN, Tavazzi L, Tognoni G, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HB, Bayes- Genis A, Lupón J, de Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Wilson Tang WH, Grodin JL, Passino C, Emdin M (2019) Високо -чувствителност към тропонин Т, NT-proBNP и скорост на гломерулна филтрация: мултимаркерна стратегия за стратификация на риска при хронична сърдечна недостатъчност. Int J Cardiol 277: 166–172

38. Kula AJ, Katz R, Zelnick LR, Soliman E, Go A, Shlipak M, Deo R, Ky B, DeBoer I, Anderson A, Christenson R, Seliger SL, Deflippi C, Feldman HI, Wolf M, Kusek J, Shaf T, He J, Bansal N (2021) Асоциация на циркулиращи сърдечни биомаркери с електрокардиографски аномалии при хронично бъбречно заболяване. Трансплантация на Nephrol Dial 36: 2282–2289

39. Bansal N, Zelnick L, Shlipak MG, Anderson A, Christenson R, Deo R, deFilippi C, Feldman H, Lash J, He J, Kusek J, Ky B, Seliger S, Soliman EZ, Go AS (2019) Сърдечни и биомаркери на стрес и прогресия на хронично бъбречно заболяване: проучването CRIC. Clin Chem 65:1448–1457

40. Mishra RK, Li Y, Ricardo AC, Yang W, Keane M, Cuevas M, Christenson R, Defilippi C, Chen J, He J, Kallem RR, Raj DS, Schelling JR, Wright J, Go AS, Shlipak MG ( 2013) Асоциация на N-терминален про-В-тип натриуретичен пептид със структура и функция на лявата камера при хронично бъбречно заболяване (от групата за хронична бъбречна недостатъчност [CRIC]). Am J Cardiol 111: 432–438

41. Myhre PL, Claggett B, Ballantyne CM, Selvin E, Røsjø H, Omland T, Solomon SD, Skali H, Shah AM (2019) Връзка между циркулиращите концентрации на тропонин, систолични и диастолични функции на лявата камера и инцидентна сърдечна недостатъчност при по-възрастни възрастни. JAMA Cardiol 4: 997–1006

42. Fredericks S, Chang R, Gregson H, Bewick M, Collinson PO, Gaze D, Carter ND, Holt DW (2001) Циркулиращ сърдечен тропонин Т при пациенти преди и след бъбречна трансплантация. Clin Chim Acta 310: 199–203

43. Pang L, Wang Z, Zhao ZL, Guo Q, Huang CW, Du JL, Yang HY, Li HX (2020) Асоциации между изчислената скорост на гломерулна филтрация и сърдечни биомаркери. J Clin Lab Anal 34:e23336

44. Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Thompson CR, Levin A (2005) Прогностична стойност на тропонин Т и I сред асимптоматични пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване: мета-анализ. Тираж 112: 3088–3096

45. Sandesara PB, O'Neal WT, Tahhan AS, Hayek SS, Lee SK, Khambhati J, Topel ML, Hammadah M, Alkhoder A, Ko YA, Gafeer MM, Beshiri A, Murtagh G, Kim JH, Wilson P, Shaw L, Epstein SE, Sperling LS, Quyyumi AA (2018) Сравнение на връзката между високочувствителен тропонин I и неблагоприятни сърдечно-съдови резултати при пациенти с хронично бъбречно заболяване и без него. Am J Cardiol 121: 1461–1466

46. ​​Gupta S, de Lemos JA (2007) Използване и злоупотреба със сърдечни тропонини в клиничната практика. Prog Cardiovasc Dis 50:151–165

47. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, Chambless LE, Virani SS, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Liu X, Astor BC, Mosley TH, Folsom AR, Heiss G, Coresh J, Ballantyne CM (2011) Сърдечен тропонин Т измерен чрез високочувствителен анализ, предсказва коронарна болест на сърцето, сърдечна недостатъчност и смъртност в проучването на риска от атеросклероза в общностите. Тираж 123: 1367–1376

48. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK (2010) Асоциация на тропонин Т, открита с високочувствителен анализ и сърдечен структура и риск от смъртност в общата популация. JAMA 304: 2503–2512

49. Geng Z, Huang L, Song M, Song Y (2017) N-терминален про-мозъчен натриуретичен пептид и сърдечно-съдова или обща смъртност в общата популация: мета-анализ. Sci Rep 7:41504

Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 · Georgios Vavilis4,5 · Milan Chromek1,2 · Abdul Rashid Quershi6 · Christian Löwbeer7,8 · Peter Bárány2,6

1 Дивизия по педиатрия, CLINTEC, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция

2 Отделение по педиатрия, Каролинска университетска болница, Стокхолм, Швеция

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Швеция

4 Катедра по медицина, Каролинска институт, Стокхолм, Швеция

5 отделение по коронарна и клапна болест на сърцето, Каролинска университетска болница, Стокхолм, Швеция

6 Бъбречна медицина, CLINTEC, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция

7 Отдел по клинична химия, Катедра по лабораторна медицина, Karolinska Institutet, Стокхолм, Швеция

8 Катедра по клинична химия в SYNLAB Medilab, Täby, Швеция