Част втора Постбиотици и бъбречно заболяване

Постбиотици при небъбречни заболявания

Данните от постбиотици в проучвания при хора са ограничени. Salminen и др. наскоро обсъдиха клиничните постбиотични проучвания при възрастни и педиатрични кохорти, идентифицирани в Cochrane Central регистрацията на контролирани проучвания и в търсене в база данни MEDLINE за рандомизирани контролирани проучвания (RCT), кохортни проучвания и мета-анализ при възрастни и деца [5] (таблици 1 и 2) [24–54]. Те идентифицираха петнадесет клинични изпитвания с постбиотици. Три проучвания тестват постбиотиците при чревни заболявания, като две са при синдром на раздразнените черва (IBS) и едно при хронична диария. В пет проучвания постбиотиците са използвани за лечение на белодробни и респираторни заболявания. Останалите включват пациенти с рак, обструктивна жълтеница, туберкулоза и Helicobacter pylori. Три от тях са насочени към лечение на хроничен стрес или подобряване на възпалителния отговор и представяне по време на тренировка [31]. От тези проучвания единадесет са използвали инактивирани бактерии и четири бактериални лизата.

Няколко проучвания съобщават за ефикасност при перорално приложение. Инактивираният Lactobacillus acidophilus при Helicobacter pylori-позитивни пациенти, лекувани с рабепразол, кларитромицин и амоксицилин, води до по-висок процент на ерадикация, отколкото само с антибиотици (p=0.02) [24]. При пациенти с IBS инактивираната от топлина Bifidobacterium bifidum MIMBb75 намалява болката в сравнение с плацебо групата [26]. Пациенти с хронична диария, лекувани с L. acidophilus LB (Lacteol Fort), убит чрез топлина, също показват подобрени симптоми [27]. Студенти по медицина, лекувани с топлинно инактивиран L. gasseri щам CP2305, показват значително намаляване на тревожността и нарушенията на съня (p <0,05) [30]. При недоносени бебета едно RCT наблюдава намалена честота на подуване на корема и по-нисък фекален калпротектин (p=0.001), когато се лекуват с формула, ферментирала от Bifidobacterium breve и S. thermophilus [44]. Систематичен преглед, който разглежда четири проучвания при здрави кърмачета, показва, че ферментиралата формула може да осигури ползи за стомашно-чревни симптоми [55]. Мета-анализ на четири РКИ, включващи деца с остър гастроентерит, съобщава, че инактивираният с топлина Lactobacillus acidophilus LB намалява продължителността на диарията при хоспитализирани пациенти, но не и при амбулаторни, в сравнение с плацебо [45–47]. В постбиотично изпитване, топлинно инактивираният Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 предотвратява често срещани инфекциозни заболявания при деца, които посещават детски заведения, вероятно чрез стимулиране на вроден или придобит имунитет [49]. Друго клинично изпитване потвърди, че добавянето на краве обезмаслено мляко, ферментирало с L. paracasei CBA L74, може да бъде валиден подход за предотвратяване на често срещани инфекциозни заболявания при деца [50]. И накрая, едно проучване изследва добавянето на адаптирано мляко за кърмачета с жизнеспособни или топлинно инактивирани L. Известен GG и установи, че само жизнеспособен L. Известен GG може да бъде ефективна стратегия за лечение на алергия към краве мляко и атопична екзема [52].

Като цяло има ограничени доказателства, които предполагат, че постбиотиците могат да имат благоприятен ефект при лечението на заболявания и това трябва да бъде подробно проучено в добре проектирани контролирани клинични изпитвания.

Щракнете тук, за да разберете какво е Cistanche

Постбиотици при бъбречно заболяване

Доколкото ни е известно, досега не са провеждани проучвания върху хора, които да изследват употребата на постбиотици при бъбречно заболяване. Въпреки това, търсене в PubMed, извършено през май 2022 г., идентифицира няколко предклинични проучвания, които изследват ролята и функцията на постбиотиците при заболявания, свързани с бъбреците, при животински модели (допълнителни материали). При това търсене открихме също ръкописи, публикувани между 2020–2022 г., които използват термина „постбиотик“ за обозначаване на съединения, които не биха се считали за постбиотици според консенсусната дефиниция от 2019 г. [5]. В това отношение маслената киселина с къса верига (SCFA) и нейното производно N-[2-(2-Бутириламино-етокси)-етил]-бутирамид (BA-NH-NH-BA) се произвеждат от Cutibacterium acnes и се съобщава, че разтварят калциев фосфат [56]. Проучване, което прилага локално BA-NH-NH-BA в миши модел на уремичен сърбеж, разглежда това съединение като постбиотик [56]. Това обаче не съответства на новото определение, предложено от групата ISAAP, тъй като пречистеният микробен метаболит сам по себе си не може да се счита за постбиотик [56].

Няколко проучвания върху постбиотиците и бъбречните заболявания не бяха много информативни, тъй като изследваха здрави животни или бяха твърде предварителни и не се занимаваха с in vivo и функционалните последствия след прилагане. При стари или възрастни мишки, лечението с пробиотици или смес от пробиотици и постбиотици (щамове Lactobacillus и Bifidobacterium и техните постбиотични съединения, избрани за потенциална антиоксидантна активност) намалява оксидативния стрес, както се оценява от MDA (малондиалдехид) в бъбреците [57]. Въпреки това, въздействието върху бъбречната функция не е оценено и дали комбинацията от постбиотици с пробиотици се добавя към въздействието само на пробиотиците не е официално оценено, въпреки че е наблюдавана тенденция към по-голямо въздействие при групите с по-високи дози.

Петнадесет седмици диета, допълнена с постбиотик на базата на млечнокисели бактерии при здрави мъжки зайци, не се свързва с разлики в параметрите на бъбречната функция, включително серумна урея и креатинин [58]. Въз основа на дизайна това проучване трябва да се счита за проучване за безопасност, тъй като въздействието върху болестно състояние не е оценено.

Постбиотичният OM-85 е стандартизиран лизат от 21 бактериални щама, често срещани в човешките дихателни пътища, който е подложен на клинични изпитвания за различни респираторни състояния и вече е разрешен в няколко европейски страни [59]. EMA ограничава употребата му до превенция на рецидивиращи респираторни инфекции [60]. Клинично изпитване, изследващо деца след първия епизод на идиопатичен нефротичен синдром, все още не се набира (NCT05044169), но планира да включи 83 пациенти, на които OM-85 ще бъде приложен в продължение на 6 месеца след ремисия с първична крайна точка едно- годишна преживяемост без рецидив. Тъй като рецидивът на нефротичния синдром често се предшества от инфекции, се предполага, че ОМ-85 намалява честотата на бактериалните респираторни инфекции и по този начин намалява рецидивите, свързани с инфекцията. За съжаление, сравнение с плацебо не е взето предвид, което прави резултатите от изпитването трудни за тълкуване. В култивирани епителни клетки, включително маймунски клетки Vero E6, получени от бъбрек, OM-85 регулира надолу ACE2 и TMPRSS2 и в резултат на това инхибира SARS-CoV-2 клетъчна инфекция [61]. Въпреки че тези резултати са обещаващи, липсата на in vivo и клинични проучвания възпрепятства преводимостта и приложимостта на тези наблюдения. Въпреки като цяло слабите и предварителни данни за постбиотици и бъбречно заболяване, обещаващи, главно предклинични, резултати са докладвани за постбиотици при хипероксалурия, AKI, бъбречно заболяване, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини, и хипертония, както е обсъдено по-долу.

Cistanche tubulosa

Постбиотици при хипероксалурия: лизати на Oxalobacter formigenes

При хипероксалурия повишената абсорбция на оксалат от диетата или ендогенното производство на оксалат води до повишена екскреция на оксалат в урината, което потенциално води до уролитиаза с калциев оксалат (CaOx) и образуване на кристали CaOx в бъбречната тъкан, което може да доведе до калкулиране на бъбреците и в крайна сметка до бъбречна недостатъчност и системно отлагане на CaOx или оксалоза [62]. Кристалите CaOx могат да причинят увреждане на бъбреците, възпаление и тубулна обструкция, които водят до прогресивна загуба на бъбречна функция, което в крайна сметка води до необходимост от бъбречна заместителна терапия в най-тежките случаи [63–65]. Хипероксалурията е резултат или от чернодробно свръхпроизводство на оксалат, причинено от генетични нарушения на метаболизма на глиоксилат (първична хипероксалурия) или поглъщане на прекурсори на оксалат, или от повишена чревна абсорбция на оксалат (вторична хипероксалурия). Вторичната хипероксалурия е по-честа и обикновено е по-лека от първичната хипероксалурия и се лекува с диета (диета с ниско съдържание на оксалати и калций). Въпреки това, хипероксалурията може да причини AKI, ако поглъщането на оксалат е внезапно прекомерно (напр. изцеждане на сок), особено ако това е свързано с намалена наличност на калций в червата (напр. по време на малабсорбция на мазнини, тъй като мазнините хелатират калция), тъй като кристалите на калциевия оксалат в червата не се абсорбират, а се екскретират с изпражненията .

Първична хипероксалурия тип 1 (PH1) е рядко генетично заболяване, причинено от недостатъчна активност на чернодробния аланин-глиоксилат трансаминазен ензим. Тъй като е най-тежката форма на хипероксалурия, са положени значителни усилия за разработване на нови терапии. Текущите възможности за лечение на PH1 са неоптимални. Към днешна дата поддържащите лечения се фокусират върху висок прием на течности и инхибитори на кристализацията, както и лечения с пиридоксин [66]. Евентуалното развитие на бъбречна недостатъчност обаче е свързано с оксалоза и преждевременна смърт. Чернодробната трансплантация възстановява чернодробната ензимна активност на аланин-глиоксилат трансаминазата. Новите терапии, базирани на РНК интерференция (RNAi), могат да насочат ензимите нагоре по веригата и да намалят или предотвратят производството на оксалат. За тази цел лумасиран, насочен към чернодробна гликолат оксидаза (GO), вече е одобрен от EMA и FDA, докато недосиран, насочен към чернодробна лактат дехидрогеназа А (LDH-A), в момента е подложен на RCT [67].

Екстракт от цистанче и прах от цистанче

Пробиотици и по-скоро постбиотици са изследвани за терапия на предклинична хипероксалурия и човешка PH. O. formigenes е анаеробна бактерия, открита в червата, която може да помогне за намаляване на рисковете от развитие на уринарни оксалатни камъни [68,69]. O. formigenes разчита единствено на оксалат за своя растеж и е ключова бактерия, разграждаща оксалат, която предотвратява бъбречна токсичност при животни, хранени с богата на оксалат растителна диета [69]. Клиничните проучвания предполагат връзка между отсъствието на O. formigenes в червата и развитието на оксалатни камъни и хипероксалурия [70–72]. Интересно е, че лечението или с цял O. formigenes за колонизиране на червата (т.е. пробиотици) или с капсулирани лизати на O. formigenes (т.е. постбиотици) намалява екскрецията на оксалат в урината при плъхове [73]. Изкуствената или естествена колонизация на контролни плъхове Sprague-Dawley с O. formigenes насърчава разграждането на оксалат и също така има доказателства за физическо взаимодействие с лигавицата, иницииращо секрецията на оксалат в дебелото черво. Екскрецията на оксалат в урината също е намалена. При по-дългосрочни проучвания нефрокалцинозата е намалена [74]. Интересно е, че диетичният калций повлиява способността за поддържане на колонизацията на O. formigenes, която е устойчива само когато диетичният калций е нисък, т.е. когато количеството наличен калций за свързване с оксалат е ниско [73]. Това би създало проблем за ефикасността на терапията с жив O. formigenes, тъй като потенциалните ползи от O. formigenes върху абсорбцията на оксалат в червата могат да бъдат компенсирани от необходимостта от поддържане на диета с ниско съдържание на калций. Ползите от пробиотиците могат да бъдат възпроизведени чрез използване на постбиотично ентерично покритие, капсулирани лиофилизирани лизати на O. formigenes два пъти дневно в продължение на пет дни, което също намалява отделянето на оксалат в урината с 50 процента и поддържа секрецията на оксалат в дебелото черво при хипероксалурични плъхове с бъбречна недостатъчност [73]. Предполага се, че лизатът на O. formigenes има както секретагогична функция, така и ефект на ензимно разграждане върху луминалния оксалат. Желатиновите капсули, използвани в изследването, съдържат лиофилизиран лизат от щам O. formigenes, оксалил СоА и тиамин пирофосфат (8:1:1) и по този начин отговарят на текущата дефиниция на ISAAP за постбиотик. За съжаление, сравняването на резултатите, получени с пробиотика (живи O. formigenes) и постбиотика (замразени мъртви O. formigenes) не е възможно, тъй като мъртвите бактерии са тествани само при плъхове с бъбречна недостатъчност, предизвикана от едностранна нефректомия, а не при здрави плъхове [ 73]. Тези резултати подкрепят идеята, че постбиотикът на O. formigenes може да допринесе за поддържането на баланса между бъбречен и чревен оксалат [73], но ефикасността на постбиотика трябва да бъде потвърдена в клинични проучвания. Ако е ефикасен за намаляване на оксалатното натоварване in vivo при хора, постбиотичният O. formigenes може да се справи с няколко от проблемите, свързани с постбиотичния O. formigenes: трудността да се отглежда и поддържа жив строг анаероб, потенциално отрицателното въздействие на диетите, съдържащи калций (a текуща препоръка за предотвратяване на абсорбцията на оксалат) за поддържане на колонизацията на O. formigenes in vivo и отрицателното въздействие на антибиотичните курсове върху колонизацията на O. formigenes [75,76]. Като допълнителна потенциална бариера за успеха на пребиотичната терапия с O. formigenes, колонизацията е свързана с по-сложна микробиота (по-високо алфа-разнообразие) и свързването на O. formigenes с други множество таксони, за които е известно, че също се стимулират от оксалат при гризачи моделира по-добре диференцирана чревна микробиота от пациенти със и живи индивиди без пикочно-каменна болест [75,77,78]. Тези открития предполагат, че O. formigenes може да предпазва по-добре от заболявания, свързани с оксалат, във връзка с други компоненти на микробиотата. В крайна сметка могат да бъдат проектирани постбиотици, които насърчават тази свързана микробиота.

Добавка Cistanche

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4 пъти) в човешки чревни клетки Caco-2-BEE в сравнение с контролната среда [68]. Обратно, кондиционираната среда от Lactobacillus не стимулира усвояването на оксалат. Наблюдаваното увеличение на транспорта на оксалат може да включва сигнализиране чрез протеин киназа А (PKA), тъй като това се инхибира от H89 и изисква транспорт от чувствителен към 4,4'-диизотиоцианостилбен-2,2'-дисулфонова киселина (DIDS) анионен обменник. Има два добре известни DIDS-чувствителни анионни обменника: SLC26A2 (известен също като SulfateAnion Transporter 1 и транспортер на сулфат при диастрофична дисплазия, DIDST) и SLC26A6 (известен също като CFEX и PAT1). Нокаутът на SLC26A6 с помощта на siRNA доведе до 50% намаление на транспорта на оксалат в Caco-2-BEE, третирани с кондиционирана среда (68). Тези резултати не бяха възпроизведени от други (79], но трябва да се отбележи, че и двете групи тестваха различни щамове на O. formigenes, за които преди това беше доказано, че насърчават транспортирането на оксалат в колонизирани черва на мишка: щам на Oxalobacter в овчи търбух (OxB, ATTC #35274) (68] и човешки щам на Oxalobacter (HC-1) (79]. In vivo, при PH1 мишки, третирани с кондиционирана среда на O. formigenes, постбиотик (ректално приложение), екскрецията на оксалат в урината е значително намалена (32,5 процента) и дисталната секреция на оксалат в дебелото черво се увеличава (42 процента) (68 Фигура 3 По този начин постбиотичната O. formigenes OxB, ATTC #35274 кондиционирана среда модулира транспорта на оксалат както в in vitro култивирани човешки чревни епителни клетки, така и in vivo в миши дебело черво. Въпреки това, тези наблюдения може да не се отнасят за други щамове на Oxalobacter. По-ново проучване наблюдава, че увеличаването на оксалатния поток през дебелото черво на мишки, колонизирани с жив Oxalobacter, все още се наблюдава при мишки с дефицит на апикалните оксалатни транспортери Slc26a6 и Slc26a3/Dra (80], което предполага, че могат да бъдат включени и други оксалатни транспортери (79).

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 процента към<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ е тестван в различни РКИ: във фаза II, отворено проучване, насочено към пациенти с PH1 на диализа, приложението на Oxabact™ за 24 месеца намалява плазмените нива на оксалат и подобрява или стабилизира сърдечната функция, както и клиничния статус в сравнение с плацебо [81]. Oxabact™ също подобрява клиничната прогресия на заболяването при новородено от женски пол с тежка PH1 [82]. Плацебо-контролираните проучвания обаче не са толкова успешни. Най-скорошното двойно-сляпо, плацебо-контролирано рандомизирано проучване фаза III изследва ефективността на Oxabact™, прилаган перорално в продължение на 1 година, за намаляване на нивата на оксалат при пациенти с ПХ, но не успя да открие значителна разлика в плазмения оксалат в сравнение с плацебо (p=0.06) [83]. Други проучвания с Oxabact™ също не наблюдават разлики спрямо плацебо, включително две рандомизирани, плацебо-контролирани, двойно-слепи проучвания, оценяващи оксалата в урината при пациенти с ПХ, лекувани с Oxabact™ в продължение на 24 седмици [84,85]. В това отношение към 16 юни 2022 г. няма изброени активни изпитвания на Oxabact™ на Clinicaltrials.gov, а разширено проучване фаза 3 за оценка на дългосрочната ефикасност и безопасност на Oxabact™ при пациенти с ПХ (NCT03938272) беше прекратено през юли 2021 г. когато родителското изпитване не успя да постигне първичната крайна точка. Към момента на прекратяване не е наблюдавано предимство на Oxabact™ за първичната крайна точка, изследваща eGFR. По този начин опитите за човешка колонизация от O. formigenes не могат да се считат за успешни. Дали това може да е резултат от проблеми с бионаличността на пробиотика или жизнеспособността на O. formigenes във формулите, засега не е ясно. Поддържането жив на O. formigenes се оказа предизвикателство поради неговата анаеробна нужда. Неговата стабилност също може да бъде ограничение, тъй като това може да бъде засегнато както по време на промишлена обработка, така и по време на съхранение. Освен това съотношението живи/мъртви бактерии може да се промени значително по време на срока на годност, което да повлияе на общата му ефикасност. Съответно, за да се преодолеят подобни предизвикателства, трябва да се обмисли постбиотичен подход, като се вземат предвид различни стратегии за дозиране и приложение.

Препратки

24. Кандучи, Ф.; Armuzzi, A.; Кремонини, Ф.; Cammarota, G.; Бартолоци, Ф.; Пола, П.; Gasbarrini, G.; Gasbarrini, A. Лиофилизирана и инактивирана култура на Lactobacillus Acidophilus увеличава степента на ерадикация на Helicobacter Pylori. Храна. Pharmacol. Там. 2000, 14, 1625–1629. [CrossRef] [PubMed]

25. Tarrerias, AL; Костил, В.; Викари, Ф.; Létard, JC; Аденис-Ламар, П.; Aisène, A.; Батистели, Д.; Bonnaud, G.; Carpentier, S.; Dalbiès, P.; et al. Ефектът на инактивираната Lactobacillus LB ферментирала културална среда върху тежестта на симптомите: Обсервационно изследване при 297 пациенти с преобладаващ диария синдром на раздразнените черва. копай дис. 2011, 29, 588–591. [CrossRef] [PubMed]

26. Андресен, В.; Gschossmann, J.; Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) при лечението на синдром на раздразнените черва: многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [CrossRef]

27. Xiao, S.-D.; Джан, ДЗ; Lu, H.; Jiang, SH; Liu, HY; Wang, GS; Xu, GM; Джан, ЗБ; Лин, GJ; Wang, GL Многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване на Lactobacillus Acidophilus LB, убит от топлина при пациенти с хронична диария. адв. Там. 2003, 20, 253–260. [CrossRef] [PubMed]

28. Джоунс, К.; Badger, SA; Риган, М.; Clements, BW; Даймънд, Т.; Паркове, RW; Taylor, MA Модулиране на чревната бариерна функция при пациенти с обструктивна жълтеница с помощта на пробиотик LP299v. Евро. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 25, 1424–1430. [CrossRef] [PubMed]

29. Такииши, Т.; Korf, H.; Ван Бел, TL; Робърт, С.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; Галери, Л.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Обръщане на автоимунен диабет чрез възстановяване на антиген-специфична толерантност с помощта на генетично модифициран Lactococcus lactis при мишки. J. Clin. разследване. 2012, 122, 1717–1725. [CrossRef] [PubMed]

30. Нишида, К.; Sawada, D.; Kuwano, Y.; Танака, Х.; Rokutan, K. Ползи за здравето на таблетки Lactobacillus gasseri CP2305 при млади възрастни, изложени на хроничен стрес: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Хранителни вещества 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. Хофман, JR; Hoffman, MW; Zelicha, H.; Gepner, Y.; Willoughby, DS; Feinstein, U.; Ostfeld, I. Ефектът от 2 седмици инактивиран пробиотичен Bacillus Coagulans върху ендокринни, възпалителни и производителни реакции по време на обучение за самозащита при войници. J. Сила Cond. Рез. 2019, 33, 2330–2337. [CrossRef]

32. Монтане, Е.; Barriocanal, AM; Арелано, Алабама; Валдерама, А.; Sanz, Y.; Perez-Alvarez, N.; Кардона, П.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. Пилотно, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване на хранителната добавка Nyaditum Resae® при възрастни с или без латентна туберкулозна инфекция: безопасност и имуногенност. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [CrossRef] [PubMed]

33. Джан, Дж.; Guo, S.; Li, C.; Jiang, X. Терапевтични ефекти на инхалиран инактивиран Mycobacterium Phlei при възрастни пациенти с умерена персистираща астма. Имунотерапия 2012, 4, 383–387. [CrossRef]

34. Тандон, MK; Филипс, М.; Waterer, G.; Дънкли, М.; Команс, П.; Clancy, R. Орална имунотерапия с инактивиран нетипизиращ Haemophilus influenzae намалява тежестта на острите екзацербации при тежка ХОББ. Сандък 2010, 137, 805–811. [CrossRef] [PubMed]

35. Заголски, О.; Str˛ek, P.; Kasprowicz, A.; Białecka, A. Ефективност на поливалентен бактериален лизат и автоваксини срещу бактериална колонизация на горните дихателни пътища от потенциални патогени: рандомизирано проучване. Med. Sci. Монит. 2015, 21, 2997–3002. [CrossRef] [PubMed]

36. Брайдо, Ф.; Мелиоли, Г.; Cazzola, М.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Морета, Л.; Canonica, GW; Проучвателна група AIACE. Сублингвално приложение на поливалентен механичен бактериален лизат (PMBL) при пациенти с умерена, тежка или много тежка хронична обструктивна белодробна болест (COPD) според спирометричната класификация на GOLD: многоцентрова, двойно-сляпа, рандомизирана, контролирана, фаза IV Проучване (AIACE Study: Advanced Imunological Approach in COPD Exacerbation). пулм. Pharmacol. Там. 2015, 33, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

37. Брайдо, Ф.; Мелиоли, Г.; Candoli, P.; Кавало, А.; Ди Джоакино, М.; Фереро, В.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ридоло, Е.; Рола, Г.; et al. Бактериалният лизат Lantigen B намалява броя на острите епизоди при пациенти с повтарящи се инфекции на дихателните пътища: Резултатите от двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово клинично изпитване. Immunol. Lett. 2014, 162, 185–193. [CrossRef]

38. Кръстева, Е.; Христова, С.; Дамянов, Д.; Богданов, А.; Алтъпармаков, И.; Pacelli, E. Клинично изследване на ефекта на препарата DEODAN върху левкопенията, предизвикана от цитостатици. Вътр. J. Immunopharmacol. 1997, 19, 487–492. [CrossRef]

39. Индрио, Ф.; Ладиса, Г.; Маутоне, А.; Montagna, O. Ефект на ферментирала формула върху размера на тимуса и PH на изпражненията при здрави доносени бебета. Pediatr. Рез. 2007, 62, 98–100. [CrossRef]

40. Морисет, М.; Aubert-Jacquin, C.; Soulaines, P.; Moneret-Vautrin, D.-A.; Dupont, C. Нехидролизирана, ферментирала млечна формула намалява храносмилателните и респираторните проблеми при кърмачета с висок риск от алергия. Евро. J. Clin. Nutr. 2011, 65, 175–183. [CrossRef]

41. Mullié, C.; Язур, А.; Thibault, H.; Odou, M.-F.; Сингър, Е.; Калач, Н.; Кремп, О.; Romond, M.-B. Повишеният отговор на полиовирус-специфични чревни антитела съвпада с насърчаването на Bifidobacterium Longum-Infantis и Bifidobacterium Breve при кърмачета: Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Pediatr. Рез. 2004, 56, 791–795. [CrossRef]

42. Thibault, H.; Aubert-Jacquin, C.; Goulet, O. Ефекти от дългосрочна консумация на ферментирала формула за кърмачета (с Bifidobacterium Breve C50 и Streptococcus Thermophilus 065) върху остра диария при здрави бебета. J. Pediatr. Гастроентерол. Nutr. 2004, 39, 147–152. [CrossRef] [PubMed]

43. Рой, П.; Aubert-Jacquin, C.; Avart, C.; Gontier, C. Ползи от сгъстена формула за кърмачета с лактазна активност при лечението на доброкачествени храносмилателни разстройства при новородени. Арх. Pediatr. 2004, 11, 1546–1554. [CrossRef] [PubMed]

44. Кампеото, Ф.; Suau, A.; Капел, Н.; Магне, Ф.; Viallon, V.; Ферарис, Л.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Soulaines, P.; Leroux, B.; Калач, Н.; et al. Ферментирала формула при недоносени бебета: клинична толерантност, чревна микробиота, понижена регулация на фекален калпротектин и повишена регулация на фекален секреторен IgA. бр. J. Nutr. 2011, 105, 1843–1851. [CrossRef] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Davila, LE; Servin, AL Експериментално проучване и рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване за оценка на антисекреторната активност на Lactobacillus Acidophilus Щам LB срещу неротавирусна диария. Педиатрия 2007, 120, e795–e803. [CrossRef]

46. ​​Салазар-Линдо, Е.; Figueroa-Quintanilla, D.; Кациано, Мичиган; Рето-Валиенте, В.; Chauviere, G.; Колин, П.; Проучвателна група Lacteol. Ефективност и безопасност на Lactobacillus LB при лечението на лека остра диария при деца. J. Pediatr. Гастроентерол. Nutr. 2007, 44, 571–576. [CrossRef]

47. Симакакорн, Н.; Пичайпат, В.; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; Тонгпрадит, П.; Varavithya, W. Клинична оценка на добавянето на лиофилизиран, топлинно убит Lactobacillus Acidophilus LB към орална рехидратираща терапия при лечение на остра диария при деца. J. Pediatr. Гастроентерол. Nutr. 2000, 30, 68–72. [CrossRef]

48. Кайла, М.; Isolauri, E.; Saxelin, M.; Arvilommi, H.; Vesikari, T. Жизнеспособен срещу инактивиран Lactobacillus щам GG при остра ротавирусна диария. Арх. дис. дете. 1995, 72, 51–53. [CrossRef]

49. Nocerino, R.; Папаро, Л.; Terrin, G.; Pezzella, V.; Аморосо, А.; Cosenza, L.; Cecere, G.; Де Марко, Г.; Мичило, М.; Албано, Ф.; et al. Краве мляко и ориз, ферментирали с Lactobacillus paracasei CBA L74, предотвратяват инфекциозни заболявания при деца: рандомизирано контролирано проучване. Clin. Nutr. 2017, 36, 118–125. [CrossRef]

50. Корсело, Г.; Карта, М.; Маринело, Р.; Пика, М.; Де Марко, Г.; Мичило, М.; Ферара, Д.; Вигнери, П.; Cecere, G.; Фери, П.; et al. Превантивен ефект на краве мляко, ферментирало с Lactobacillus paracasei CBA L74 върху често срещаните инфекциозни заболявания при деца: многоцентрово рандомизирано контролирано проучване. Хранителни вещества 2017, 9, 669. [CrossRef]

51. Sharieff, W.; Bhutta, Z.; Шауер, С.; Tomlinson, G.; Zlotkin, S. Микронутриенти (включително цинк) намаляват диарията при деца: Проучването на диарията в Пакистан. Арх. дис. дете. 2006, 91, 573–579. [CrossRef]

52. Кирявайнен, П.В.; Salminen, SJ; Isolauri, E. Пробиотични бактерии в лечението на атопична болест: Подчертаване на важността на жизнеспособността. J. Pediatr. Гастроентерол. Nutr. 2003, 36, 223–227. [CrossRef] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; Hsu, C.-H. Ефикасността и безопасността на убитите чрез топлина Lactobacillus Paracasei за лечение на целогодишен алергичен ринит, предизвикан от акари от домашен прах. Pediatr. Алергичен имунол. 2005, 16, 433–438. [CrossRef] [PubMed]

54. Rampengan, NH; Manoppo, J.; Warouw, SM Сравнение на ефикасността между живи и убити пробиотици при деца с малабсорбция на лактоза. Югоизточна Азия J. Trop. Med. Обществено здраве 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; Skórka, A.; Pie´scik-Lech, M. Ферментирали храни за кърмачета без живи бактерии: систематичен преглед. Евро. J. Pediatr. 2015, 174, 1413–1420. [CrossRef]

56. Кешари, С.; Wang, Y.; Господин, DR; Wang, S.-M.; Yang, W.-C.; Chuang, T.-H.; Chen, C.-L.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes посредничи при ферментацията за потискане на сърбежа, предизвикан от калциев фосфат: производно на маслена киселина с потенциал за уремичен пруритус. J. Clin. Med. 2020, 9, 312. [CrossRef]

57. Lin, W.-Y.; Lin, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; Хо, Х.-Х. Пробиотиците и техните метаболити намаляват оксидативния стрес при мишки на средна възраст. Curr. Microbiol. 2022, 79, 104. [CrossRef]

58. Диас Кано, JV; Argente, M.-J.; Гарсия, М.-Л. Ефект на постбиотик на базата на млечнокисели бактерии върху качеството на спермата и здравето на мъжките зайци. Животни 2021, 11, 1007. [CrossRef]

59. Уведомление до секретариата на CHMP/EMA за сезиране съгласно член 31 от Директива 2001/83/EC. Налично онлайн: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (достъп на 5 юни 2022 г. ).

60. EMA/351772/2019 Бактериални лизатни лекарства за респираторни заболявания, които да се използват само за профилактика на повтарящи се инфекции. Налично онлайн: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysate-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (достъп на 5 юни 2022 г.).

61. Пивнюк, В.; Pivniouk, O.; DeVries, A.; Uhrlaub, JL; Майкъл, А.; Pivniouk, D.; VanLinden, SR; Конуей, МЮ; Хан, С.; Malone, SP; et al. Бактериалният лизат OM-85 инхибира SARS-CoV-2 инфекцията на епителните клетки чрез понижаване на SARS-CoV-2 рецепторната експресия. J. Allergy Clin. Immunol. 2022, 149, 923–933.e6. [CrossRef]

62. Bacchetta, J.; Wood, KD Първична хипероксалурия тип 1: време за най-добро време? Clin. Бъбрек J. 2022, 15, i1–i3. [CrossRef]

63. Робийн, С.; Hoppe, B.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Верхулст, А. Хипероксалурия: ос черво-бъбрек? Kidney Int. 2011, 80, 1146–1158. [CrossRef]

64. Witting, C.; Langman, CB; Асимос, Д.; Баум, Масачузетс; Kausz, A.; Milliner, D.; Тасиан, Г.; Worcester, E.; Allain, М.; Уест, М.; et al. Патофизиология и лечение на чревна хипероксалурия. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2021, 16, 487–495. [CrossRef]

65. Демулен, Н.; Айдън, С.; Gillion, V.; Morelle, J.; Jadoul, M. Патофизиология и управление на хипероксалурия и оксалатна нефропатия: преглед. Am. J. Kidney Dis. 2022, 79, 717–727. [CrossRef] [PubMed]

66. Гупта, А.; Somers, MJG; Baum, MA Лечение на първична хипероксалурия тип 1. Clin. Бъбрек J. 2022, 15, i9–i13. [CrossRef]

67. Дейбан, П.; Lieske, JC Нова терапия за първична хипероксалурия тип 1. Curr. мнение Нефрол. Хипертоници. 2022, 31, 344–350. [CrossRef] [PubMed]

68. Арванс, Д.; Юнг, Y.-C.; Антонопулос, Д.; Ковал, Дж.; Гранджа, И.; Башир, М.; Karrar, E.; Roy-Chowdhury, J.; Муш, М.; Асплин, Дж.; et al. Биоактивните фактори, получени от Oxalobacter Formigenes, стимулират транспорта на оксалат от чревни епителни клетки. J. Am. Soc. Нефрол. 2017, 28, 876–887. [CrossRef] [PubMed]

69. Даниел, SL; Моради, Л.; Paiste, H.; Ууд, КД; Assimos, DG; Холмс, RP; Nazzal, L.; Hatch, M.; Knight, J. Четиридесет години Oxalobacter formigenes, смел специалист по разграждане на оксалат. Приложение Environ. Microbiol. 2021, 87, e0054421. [CrossRef] [PubMed]

70. Сидху, Х.; Schmidt, ME; Корнелиус, JG; Тамилселван, С.; Хан, SR; Хесе, А.; Peck, AB Пряка корелация между хипероксалурия/оксалатно-каменна болест и отсъствието на обитаваща стомашно-чревния тракт бактерия Oxalobacter Formigenes: възможна превенция чрез реколонизация на червата или ензимна заместителна терапия. J. Am. Soc. Нефрол. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. Kleinschmidt, K.; Махлман, А.; Hautmann, R. Микробно разграждане на хранителния оксалат в човешките черва и концентрациите на оксалат в урината при пациенти с калциево-оксалатна уролитиаза и контролни лица. разследване. Урол. 1994, 5, 222–224.

72. Лю, М.; Devlin, JC; Hu, J.; Волкова, А.; Баталия, TW; Хо, М.; Асплин, JR; Бърд, А.; Локе, П.; Li, H.; et al. Микробен генетичен и транскрипционен принос към разграждането на оксалат от чревната микробиота в здравето и болестта. Elife 2021, 10, e63642. [CrossRef]

73. Хач, М.; Корнелиус, Дж.; Алисън, М.; Сидху, Х.; Пек, А.; Freel, RW Oxalobacter Sp. Намалява отделянето на оксалат в урината чрез насърчаване на чревната секреция на оксалат. Kidney Int. 2006, 69, 691–698. [CrossRef]

74. Верхулст, А.; Dehmel, B.; Линднер, Е.; Акерман, ME; D'Haese, PC Лечението с Oxalobacter Formigenes осигурява защитни ефекти в плъх модел на първична хипероксалурия чрез предотвратяване на отлагането на калциев оксалат в бъбреците. Уролитиаза 2022, 50, 119–130. [CrossRef] [PubMed]

75. Назал, Л.; Франсоа, Ф.; Хендерсън, Н.; Лиу, М.; Li, H.; Koh, H.; Wang, C.; Гао, З.; Perez, GP; Асплин, JR; et al. Ефект на антибиотичното лечение върху колонизацията на чревния микробиом с Oxalobacter formigenes и екскрецията на оксалат в урината. Sci. Rep. 2021, 11, 16428. [CrossRef]

76. Hiremath, S.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: Нова надежда като живо биотерапевтично средство при лечението на калциево-оксалатни бъбречни камъни. Anaerobe 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. Милър, AW; Чой, Д.; Penniston, KL; Lange, D. Инхибирането на болестта на пикочните камъни от многовидова бактериална мрежа осигурява здравословна оксалатна хомеостаза. Kidney Int. 2019, 96, 180–188. [CrossRef]

78. Тичинези, А.; Milani, C.; Guerra, A.; Алегри, Ф.; Lauretani, F.; Nouvenne, A.; Mancabelli, L.; Лугли, Джорджия; Turroni, F.; Дюранти, С.; et al. Разбиране на оста черво-бъбрек при нефролитиаза: Анализ на състава на чревната микробиота и функционалността на образуващите камъни. Червата 2018, 67, 2097–2106. [CrossRef] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. Ролята на транспорта на чревния оксалат при хипероксалурия и образуването на камъни в бъбреците при животни и хора. Уролитиаза 2017, 45, 89–108. [CrossRef] [PubMed]

80. Hatch, M. Индукция на ентерична оксалатна секреция от Oxalobacter Formigenes при мишки не изисква присъствието нито на апикален оксалатен транспортен протеин Slc26A3, нито на Slc26A6. Уролитиаза 2020, 48, 1–8. [CrossRef]

81. Hoppe, B.; Pellikka, PA; Dehmel, B.; Банос, А.; Линднер, Е.; Herberg, U. Ефекти на Oxalobacter formigenes при субекти с първична хипероксалурия тип 1 и краен стадий на бъбречно заболяване: проучване фаза II. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2021, 36, 1464–1473. [CrossRef]

82. Папе, Л.; Ahlenstiel-Grunow, T.; Birtel, J.; Krohne, TU; Hoppe, B. Лечението с Oxalobacter Formigenes, комбинирано с интензивна диализа, понижава плазмения оксалат и спира прогресията на заболяването при пациент с тежка инфантилна оксалоза. Pediatr. Нефрол. 2020, 35, 1121–1124. [CrossRef]

83. Ariceta, G.; Collard, L.; Abroug, S.; Moochhala, SH; Gould, E.; Boussetta, A.; Бен Хмида, М.; De, S.; Hunley, TE; Jarraya, F.; et al. EPHex: Фаза 3, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване за оценка на дългосрочната ефикасност и безопасност на Oxalobacter formigenes при пациенти с първична хипероксалурия. Pediatr. Нефрол. 2022. [CrossRef]

84. Милинър, Д.; Hoppe, B.; Groothoff, J. Рандомизирано фаза II/III проучване за оценка на ефикасността и безопасността на перорално прилаган Oxalobacter formigenes за лечение на първична хипероксалурия. Уролитиаза 2018, 46, 313–323. [CrossRef]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Кочат, П.; Niaudet, P.; Кемпер, MJ; Deschênes, G.; Ънуин, Р.; Milliner, D. Ефикасност и безопасност на Oxalobacter formigenes за намаляване на оксалата в урината при първична хипероксалурия. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2011, 26, 3609–3615. [CrossRef]

Киара Фаверо 1 , Лаура Джордано 2 , Силвия Мария Михайла 2 , Розалинде Масерееу 2 , Алберто Ортис 1,3,4 и Мария Долорес Санчес-Ниньо 1,3,5,

1 Катедра по нефрология и хипертония, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Мадрид, Испания

2 Отдел по фармакология, Утрехтски институт за фармацевтични науки, Утрехтски университет, 3584 CG Утрехт, Холандия

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Мадрид, Испания

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Мадрид, Испания

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Мадрид, Испания