Част 1: Противоракова активност на естествени и синтетични халкони

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Резюме: Раке състояние, причинено от много механизми (генетични, имунни, окислителни и възпалителни).Противоракова терапияима за цел да унищожи или спре растежа на раковите клетки. Резистентността към лечението е водещата причина за неефективността на настоящите стандартни терапии. Таргетните терапии са най-ефективни поради малкия брой странични ефекти и ниската резистентност. Сред природните съединения с малки молекули флавоноидите са от особен интерес за идентифицирането на нови противоракови агенти. Халконите са предшественици на всички флавоноиди и имат много биологични активности. Противораковата активност на халконите се дължи на способността на тези съединения да действат върху много цели. Естествените халкони, като ликохалкони, ксантохумол (XN), пандурат (PA) и лонкокарпин, са широко изследвани и модулирани. Модифициране на основната структура на халконите с цел получаване на съединения с превъзходни цитотоксични свойства е извършено чрез модулиране на ароматните остатъци, заместване на ароматни остатъци с хетероцикли и получаване на хибридни молекули. Получени са огромен брой халконови производни с остатъци като диарил етер, сулфонамид и амин, чието присъствие е благоприятно за противоракова активност. Модифицирането на аминогрупата в структурата на аминохалконите винаги е благоприятно запротивотуморендейност. Ето защо са получени хибридни молекули на халкони с различни азотни хетероцикли в молекулата. От тях азолите (имидазол, оксазоли, тетразоли, тиазоли, 1,2,3-триазоли и 1,2,4-триазоли) са от особено значение за идентифицирането на нови противоракови средства.

Ключови думи: халкон; азол; рак; клетъчна линия; биоактивност; взаимодействие лиганд-рецептор

Кликнете, за да научите повече ефекти на продуктите

1. Въведение

Раке значителен проблем за общественото здраве, който има малък брой ефективни терапии, лоша прогноза и висок процент на смъртност [1]. Много ракови клетки се адаптират метаболитно към ефекта на Варбург, който включва повишена абсорбция на глюкоза и хранителни вещества и производство на млечна киселина, дори при аеробни условия. [2] Точното познаване на епидемиологията на рака предоставя съществена информация за възможните причини и тенденциите на популацията за това заболяване, което прави възможна благоприятна намеса за идентифициране на ефективни методи за превенция, наблюдение и диагностика. [3] Етиологията на раковите заболявания се влияе от наследствени фактори и фактори на околната среда. Например, променена генетична информация е наблюдавана в ракови клетки |4]. Поради тази причина голям брой проучвания характеризират геномните промени в рака от онкогенни сигнални пътища, образуващи клетки, до спектъра от мутации в различни подтипове рак [5]. Освен това, в онкогенните процеси, възпалителните и имунните пътища са свързани с множество клетъчни и хуморални компоненти и имат общи сигнални пътища. При възпаление, свързано с туморни заболявания, процесите са продължителни и тежки. [6] Известно е, че възпалението и ракът са свързани по два начина: присъщият път и външният път. Външният път се активира чрез иницииране на онкологични процеси отвъзпаление. В случай на вътрешния път, соматичните дефицити и генетичните мутации активират сигналните пътища и предизвикват повишаване на възпалителния отговор [7]. Друг определящ фактор за рака е активирането на имунната система, което е свързано с много метаболитни пътища в раковите клетки [8]. При пациенти с рак ежедневно в кръвообращението се освобождават голям брой клетки. За образуването на метастази раковите клетки напускат първичното място, навлизат в кръвния поток, подлагат се на налягане в кръвоносните съдове, адаптират се към вторичната клетъчна среда и пречат на имунните клетки 9]. Пролиферацията на раковите клетки също се причинява от натрупването на кислородни видове, които имат способността да изкривяват макромолекулите и да индуцират клетъчна смърт [10]. Реактивните кислородни и азотни видове (ROS/RNS) се произвеждат от възпалителни клетки и епителни клетки. ROS/RNS причиняват денатурация на ДНК в органите под натиска на възпалителния процес и предизвикват иницииране на канцерогенеза. Доказано е, че увреждането на ДНК, особено на 8-оксо-7,8-дихидро-2'-деоксигуанозин и 8-нитрогуанидин, е молекулярен механизъм за рак[ 11]. Клетъчната апоптоза или програмираната клетъчна смърт е един от основните методи за регулиране на карциногенезата и представлява свиване на клетката, което предизвиква фрагментация на ДНК и кондензация на хроматин [12,13]. Има два основни апоптотични пътя (смърт на рецептора и митохондриалния път). Много проучвания са идентифицирали много потенциални цели за противоракова терапия [14]. Действието върху тези мишени има за цел да унищожи или спре растежа на раковите клетки [15]. Каспазите, група от цистеинови протеази, които разграждат клетъчните протеини, са важни мишени за противоракова терапия, тъй като те играят съществена роля в апоптотичното сигнализиране [16]. PI3K/AKT пътят също се счита за един от ключовите механизми, участващи в клетъчната миграция, инвазия и преход през белодробния мезенхимален епител. В допълнение, този сигнален път е свързан с пролиферация и метастази в бъбречно-клетъчни карциноми, апоптоза на клетки във фарингеални карциноми и влияе върху прогресията на раковите клетки в кухината [17].

Рационалната цел на противораковите терапии е да действат върху раковите клетки, без да повлияват нетуморните клетъчни компоненти или туморната микросреда [18]. Раковите клетки, образувани от нормални клетки, са трудни за селективно лечение с конвенционални химиотерапевтични средства. Тези агенти действат чрез различни механизми, като блокиране на клетъчния цикъл на различни етапи, индуциране на апоптоза и предотвратяване на пролиферацията на ракови клетки и намеса в метаболитното препрограмиране [19]. И химиотерапията, и лъчетерапията предизвикват изкривяване на ДНК и причиняват блокиране на клетъчния цикъл или клетъчна смърт. Въпреки това, ново поколение терапии за рак се основават на увеличаване на присъщите туморни клетъчни ефекти чрез включване на агенти с уникален механизъм на действие или които имат известен присъщ начин за установяване на резистентност към терапията [20].

Цитотоксичните лекарства се класифицират според техния механизъм на действие на алкилиращи агенти, тежки метали (платина), антиметаболити, цитотоксични антибиотици и блокери на клетъчния цикъл. Повечето цитотоксични съединения действат върху целостта на ДНК и клетъчното делене в раковите клетки [21]. Клинично използване на платинови комплекси като допълнение къмпротиворакова терапиясе основава на способността им да причиняват смърт на туморни клетки, тъй като тези съединения имат широк спектър от действия |22]. Причините за неефективността на противораковите терапии са метастази, рецидиви, хетерогенност, резистентност към химиотерапия и лъчетерапия и намален капацитет на имунната система. Всички тези терапевтични неуспехи могат да се обяснят с характеристиките на раковите стволови клетки [23-25]. Мезенхимните стволови клетки са тип клетки, които обикновено се използват в регенеративната медицина. Известно е, че тези клетки упражняват потискащ ефект върху раковите клетки [26]. Резистентността към терапията продължава да бъде основният ограничаващ фактор при лечението на пациенти с рак. Настоящите стандартни терапии (хирургия, химиотерапия и лъчетерапия) са недостатъчни поради неблагоприятни и токсични ефекти, непоносимост на пациента и ниска дългосрочна преживяемост [27-30]. Хирургичната терапия и лъчетерапията имат за цел да изкоренят локализираните ракови заболявания, а напредналите стадии на заболяването могат да бъдат контролирани само с химиотерапия [31]. В процеса на транспортиране на биологично активно съединение, неговата дифузия може да предизвика неспецифични взаимодействия, което ще доведе до намаляване на ефективността и нежелани реакции [32]. Сред противораковите терапии таргетните терапии са най-ефективни, тъй като имат малък брой странични ефекти, добра жизнеспособност, прилагат се ниски дози и по-трудно се установява терапевтична резистентност [33]. Например, наномедицината се използва успешно като средство за целеви транспорт на имуностимулиращи агенти за улесняване на противотуморен имунен отговор. Изследвани са множество стратегии за намаляване на токсичността на противораковата имунотерапия. Наноформулировките на антигени, цитокини, хемокини, нуклеотиди и агонисти на Toll-подобен рецептор показват благоприятни резултати [34]. В момента идентифицирането на нови алтернативни терапевтични средства, които са по-ефективни и имат по-малко токсични ефекти, привлича все по-голям интерес. Тази цел е предизвикателство за постигане поради сложността на туморните образувания [35]. Моноклоналните антитела и химиопрофилактиката с природни съединения са две важни направления за лечение и профилактика на рака [36]. Една от основните стратегии в това отношение е използването на биологично активни фитохимикали, тъй като те имат ниска токсичност и плейотропни ефекти в различни клетъчни процеси, които пречат на появата и прогресията на рака. Намесата в канцерогенезата чрез диета или добавки с естествени съединения се нарича химиопрофилактика [37-41]. Идентифицирани са над 3000 растителни съединения с противоракови свойства [42]. Сред тези съединения,флавоноидиимат множество представители с цитотоксични свойства върху много видове човешки ракови клетки и липсват или имат намалени неблагоприятни ефекти върху нормалните клетки [43]. Флавоноидите са полифенолни съединения и представляват клас биологично активни вторични метаболити в растения с основна структура на дифенил пропан (C6-C3-C6) и които имат ниско молекулно тегло. Те се биосинтезират от фенилпропаноид и халконите са първите образувани флавоноиди [44-51]. Общият прекурсор на флавоноидите е фенилаланинът, а калциевата синтетаза, калциевата изомераза и флаван 3 хидролазите се считат за ключови ензими за техния биосинтез [52-56]. За много флавоноиди мостът образува пираничен или байронов пръстен [57]. В зависимост от основната структура тези съединения се класифицират като халкони, аурони, флаванони, флавони, изофлавони, дихидрофлавоноли, флавоноли, левкоантокванидини, антоцианидини и флаван-3-оли (Фигура 1)[58-61].

Структурното разнообразие на тези съединения произтича от комбинираните ефекти на ензимите за биосинтеза на флавоноиди с различни каталитични и специфични функции [62]. Диетичната консумация на флавоноиди е свързана с намален риск от хронични заболявания, като сърдечно-съдови заболявания, невродегенеративни заболявания, астма, автоимунни заболявания и рак (особено рак на белия дроб, простатата, стомаха и гърдата) [63-71]. Известно е също, че флавоноидите имат много биоактивности, като антиалергични, противовъзпалителни, антибактериални, антиканцерогенни, антиоксидантни, антидиабетни, антихипертензивни, имуномодулиращи, хепатопротективни, против затлъстяване, хормонални (напр. естроген-подобна активност) и свойства против стареене [72-85]. Има множество изследвания, които показват, че флавоноидите потискат растежа на туморни клетки in vitro и in vivo [86]. Счита се, че естествените нискомолекулни съединения в клас флавоноиди имат забележителни физиологични ефекти, имат немутагенни свойства в човешкото тяло и са привлекли нарастващ интерес за идентифициране на нови противоракови агенти. Противораковите механизми на флавоноидите включват инхибиране на клетъчния растеж и пролиферация чрез блокиране на клетъчния цикъл, индуциране на апоптоза и диференциация или комбиниране на тези механизми [87,88]. В допълнение, епидемиологичните проучвания показват, че естествените флавоноиди имат силен антиоксидантен потенциал, свързан с ниска честота на рак [89,90]. Антиоксидантната активност на флавоноидите е резултат от способността им да даряват водородни атоми от хидрокси групи на свободни радикали, механизъм, улеснен от разширеното конюгиране, предоставено от II електрони от флавоноиди [91]. Известно е, че флавоноидите имат значителен антиоксидантен капацитет спрямо супероксидни аниони, хидроксилни радикали и перокси радикали. Освен това, флавоноидите са по-ефективни от аскорбиновата киселина при неутрализиране на свободните радикали, произведени от оксидативния стрес [92]. През последните години противораковата активност на флавоноидите, по-специално техните антиметастатични свойства, беше призната и изследвана. Показан е техният клиничен потенциал при противоракова терапия. Например LFG-500(C30H32N2O5) е синтетичен флавоноид с противовъзпалителни и противоракови свойства. Това съединение също има антиметастатичен потенциал 93]. Биоактивността на флавоноидите зависи от тяхната степен на хидроксилиране, структурен клас, природа и позиция на съществуващите заместители, конюгации и степен на полимеризация [94]. Много диетични флавоноиди присъстват в гликозидна форма, където захаридът е свързан с фенолна или хидрокси група на съединението [95,96]. Структурата на захаридите е определящ фактор за бионаличността на флавоноидите [97]. Флавоноидите в момента са основни компоненти на различни фармацевтични, козметични и медицински състави [98,99]. Ниската токсичност на тези съединения се счита за основно предимство на този клас[100]. В някои случаи гликозилирането на флавоноидите е отговорно за намаляване на токсичните и нежеланите ефекти на тези съединения [101].

Халконите (13-дифенил-2-пропен-1-он) са един от най-важните класове флавоноидни съединения, присъстващи в плодовете, зеленчуците и чая [102] и представляват биогенетични прекурсори на флавоноиди и изофлавоноиди [103]. Те са липофилни фитохимикали, съставени от два ароматни остатъка (алдехид и ацетофенон), свързани с -ненаситена карбонилна система от три въглеродни атома (Фигура 2) [102,104].

, -ненаситената карбонилна група е добър акцептор на Michael и участва в нуклеофилни добавки [105]. Халконите се намират в две изомерни форми (цис и транс), като трансформацията е по-термодинамично стабилна и, имплицитно, преобладаващата конфигурация за тези съединения (Фигура 3) [106-108].

Значението на тези съединения произтича от тяхната проста химия, лесния им синтез и способността им да заместват голям брой водородни атоми, като по този начин образуват огромен брой биологично активни производни [109]. Важен аспект, свързан с халконите, е възможността тези съединения лесно да образуват връзки въглерод-въглерод, въглерод-сяра и въглерод-азот, като те са прекурсори за синтеза на различни хетероциклични съединения, като пиримидини, пиридини, бензодиазепини, пиразоли, 2-пиразолини, имидазоли и всички други флавоноиди|110-114. Изомеризацията на халконите до съответните флаванони в присъствието на киселини или основи обяснява важността на тези съединения като лиганди (Фигура 4)[115]. Например Pandey et al. получава 5-нитро-флаванони чрез кипене под обратен хладник 2-хидрокси халкони в присъствието на концентрирана сярна киселина [116].

Благодарение на тяхната гъвкава структура, халконите могат ефективно да се свързват с много ензими и рецептори, което обяснява многото биологични приложения на тези съединения [117]. Друго обяснение за фармакологичната активност на тези съединения е конюгацията между двойната връзка и карбонилната група, присъстваща в структурата [118]. Биоактивността на халконите зависи от позицията, броя и природата на заместителите на двата ароматни остатъка (алдехид и ацетофенон). Данните от литературата показват, че огромен брой естествени и синтетични халкони са идентифицирани с клинични и фармацевтични приложения, като тези съединения имат противораково, антибактериално, антивирусно, антипиретично, антихипертензивно, против Алцхаймер, противовъзпалително, анти-HIV, антиоксидантно, противоязвено, естрогенна и невропротективна активност. Халконите имат способността да инхибират -глюкозидаза, МАО-В (моноаминооксидаза), тубулин и тирозин киназа [118-137]. От друга страна, халконите при определени условия имат окислителни свойства. Този ефект може да бъде свързан с антитуморната активност на тези съединения и се основава на механизми като повишено образуване на супероксид, изчерпване на клетъчния глутатион и генериране на феноксидни радикали. Освен това наличните проучвания демонстрират целенасочената активност на халконите върху множество кинази, микротубули, устойчиви на политерапия протеини и различни сигнални пътища, свързани с клетъчното оцеляване и смърт [138]. Интересната структура на тези съединения и различни биологични активности са довели до одобрението на нови лекарства от класа на халконите, като метохалкон (антиколеретично лекарство) и софалкон (противоязвено лекарство) (Фигура 5) [139,140].

Данните от литературата показват, че заместването на ароматните остатъци на халконите с хетероцикли определя образуването на молекули със специални биологични свойства [141].

Хибридните молекули имат способността да решават проблема с резистентността към терапия поради факта, че различните фармакофори имат множество механизми на действие. Тъй като хибридизацията на молекули е важен метод за идентифициране на нови терапевтични агенти, има многобройни хибридни молекули в клинични изпитвания [142]. Например, въвеждането на азотен атом благоприятно модифицира основността на молекулите и определя възможността за образуване на силни връзки с мишените. Друго важно модифицирано свойство е полярността, която може да се използва за намаляване на липофилния характер, причинявайки разтваряне във вода и благоприятна орална абсорбция [143].

Наблюдавано е, че биологично активните органични молекули с азот в молекулите имат добри противоракови свойства. Сред молекулите с азот, морфолините и пиперидините имат важна активност върху различни видове рак [144]. Ядав и др. получи триазол халкони със значителен противораков потенциал върху човешки клетъчни линии [145]. Примери за това, когато въвеждането на фармакофор е благоприятно за биологичната активност на съединенията, са някои хидридни халкони с остатъци от хиназолин, бифенидат и индол в молекули. Новообразуваните молекули имат способността да определят обратимостта на резистентността към терапията в случай на рак на гърдата [146]. Азот-заместените бензимидазолови халкони с алкилов остатък или пет- или шестчленен хетероцикъл също имат значителни цитотоксични ефекти върху аденокарцинома на гърдата (MCF-7) и карцинома на яйчниците (OVCAR-3). Други хидридни молекули с цитотоксична активност над стандартите върху човешки клетъчни линии (MCF-7, MA-PA-Ca2 човешки ракови клетки на панкреаса, A549белодробен аденокарцином, HepG2 човешки ракови клетъчни линии) са 1,2,3-триазол халкони. Хибридните тиазолови съединения индуцират апоптоза чрез блокиране на G2/S фазата на клетъчния цикъл и намаляване на митохондриалния потенциал на MIA-PA-Ca2 клетъчни линии при рак на панкреаса [147]. Изследванията на механизмите на действие на 1,2A-триазол халконите показват, че те имат способността да индуцират апоптоза чрез повишаване на нивата на Bax протеин, освобождаване на цитохром С от митохондриите и активиране на каспази 3, 8 и 9 [148]. Целта на тази статия е да обобщи информацията, получена експериментално и in silico за противораковата активност на някои естествени и синтетични халкони.

2. Реакция на Клайзен-Шмид

Най-широко използваният метод за получаване на синтетични халкони е реакцията на кондензация на Claisen-Schmidt (Фигура 6). Това е реакция на алдолизация-колонизация между ацетофенонови производни с ароматни алдехиди. Реакцията протича при силно кисела или основна катализа при хомогенни условия [149-152].

Използването на алкална среда е по-ефективно за получаване на халкони [153]. Кондензацията на Claisen-Schmidt в основна среда включва образуването на ацетофенонов анион, последвано от атака на карбонилната група на ацетофенона [154]. Реакцията протича с добиви между 10 процента и 60 процента. Кондензацията се извършва при 50 градуса, като времето за реакция е 12-15 h или една седмица при стайна температура [155]. Недостатъците на този метод са невъзможност за възстановяване на катализатора, образуване на вторични съединения, липса на селективност, дълго време за реакция, екстремни реакционни условия и трудност при изолиране на продукти [156]. Нови видове хетерогенни катализатори (киселини на Луис, киселини на Брьонстед, твърди киселини и твърди основи) са идентифицирани за синтеза на халкони с висока селективност. Използването на тези катализатори избягва странични реакции, като реакцията на кондензация на Cannizaro или добавянето на Michael [157]. Освен това, за да се избегне непропорционална реакция на алдехид, беше направен опит да се замени с бензилиден диацетат [155]. Други примери за реакции за получаване на халкони са реакцията на свързване на карбонилиране на Heck, изомеризация на Sonogashira и реакция на свързване, реакция на деутериране с непрекъснат поток, реакция на свързване на Suzuki-Myaura и реакция на синтез, медиирана от твърд киселинен катализатор [158-160].

Кликнете върху връзката, за да получите част 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Кликнете върху връзката, за да получите част 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html