Какви са радиозащитниците за радиация?

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Част I.:Изследване на агентите на радиопротектантите

Предварителните изследвания предполагат, че полифенолите, открити в естествени храни (като грозде), имат потенциала да действат каторадиопротектант. Докато предварителни проучвания са фокусирани върху хранителни екстракти, Andrade et al. [46] искаше да знае дали цялата хранителна добавка осигуряварадиопротективниефекти при плъхове, използващи сок от черно грозде. Плъховете са хранени с грозде и пият сок от черно грозде или плацебо 6 дни преди и 15 дни след 6 Gy рентгеноваоблъчване. Плъховете, хранени с черен гроздов сок, показват намаляване на липидната пероксидация, увеличаване на чернодробната супероксидна дисмутаза, и увеличаване на активността на глутатион пероксидаза [46]. Те също така установи, че черно гроздов сок добавки доведе до намалени нива на глутатион като тези при не облъчени плъхове [46]. Те заключиха, че приемът на сок от черен гроздов сок ad libitum преди и след рентгеноварадиациянамалява чернодробна липидната пероксидация, увеличава супероксид дисмутаза дейност, и увеличава нивата на глутатион като тази на храна екстракт добавки [46]. Тези резултати предполагат, че хранителни добавки с храни с високо съдържание на антиоксиданти може да играе роля за намаляване нарадиация-предизвикано увреждане на ДНК.

Систанчеtubulosa има много ефекти, кликнете тук, за да знаете повече

В друго проучване, изследващорадиопротективниефекти на фенолни гликозиди, Chu et al. [47] проведе проучване за оценка на ефектите на фенетиловия естер на кофеиновата киселина (CAPE) върху горната част на коремарадиацияекспозиция при плъхове. Те изложиха плъхове на 30 Gyрадиациядо горната част на корема, след като се лекуват с НОС. Те откриха плъхове, лекувани с CAPE, имат значително по-малко хистологични променяния, по-ниски нива на ALT и AST, което предполага, че CAPE може да защити отрадиация-индуцирано увреждане на черния дроб [47]. Те установиха, че предварителното лечение на CAPE увеличава активността на супероксид дисмутазата и глутатион, което предполага, че защитните ефекти на CAPE се дължат на (поне частично) балансиране на про-оксидантните и антиоксидантните реакции в чернодробната тъкан [47]. Облъчените контроли също имат увеличение на nF-kB p65 ядрения транспорт (централен медиатор на имунния отговор), обаче, CAPE предварително лекува плъхове инхибира способността на NF-kB да действа като фактор на транскрипцията, като по този начин намалява каскадата на възпалителния отговор порадирадиация[47]. Както се очакваше, имаше и понижени нива на TNF-α и ICAM-1 израз чрез депресията на активирането на NF-kB [47]. И накрая, имаше цялостно намаляване на апоптозата на хепатоцитите, предварителнотретирани с CAPE, което предполага, че може да има анти-апоптотични свойства [47].

В едно проучване Zhang et al. [48] показва, че облъчените плъхове, предварителнооблъчванедоказани дозозависими понижения на апоптозата. По-конкретно, тези плъхове показват дозозависими увеличения на анти-апоптотични медиатори (като BCL2) и намалява в про-апоптотични медиатори (като BAX и caspase-3), както и повишени концентрации на антиоксиданти като супероксид дисмутаза и каталаза [48]. Ортиз et al. [49] проведе проучване за оценка на ефекта на мелатонин върху облъчен плъх устна лигавица. След това мелатонинните гелове с различна концентрация се прилагат локално върху устната лигавица предирадиацияИзлагане. 3% мелатонин гел в крайна сметка показа най-добрите резултати в намаляващия мукозит [49]. Есета и проучвания върху езиците на облъчените плъхове показват, че производството на митохондриални ROS играе роля в мукозита и се влияе от NF-k Активиране наAppa-B и NLRP3 (и двете са известни за активиране на възпалителни пътища, които повишават експресията на гени, отговорни за причиняване на мукозит) [49]. Авторите заключиха, че е в състояние връзка между митохондриално увреждане и активиране на вродената имунна система, което може да допринесе за развитието на мукозит [49]. Тъй като мелатонинът действа като противовъзпалително чрез модифициране на изразяването на NFkB и NLRP3 той може да бъде обещаващ кандидат каторадиопротективнисредство срещу перорален мукозит [49]. Други изследвания предполагат, че мелатонинът също може да увеличи изразяването на антиоксидантни ензими като супероксид дисмутаза и глутатион пероксидаза [50, 51].

Sridharan et al. [52] провежда проучване, разглеждащо токотриенол, витамин Е аналогов, и способността му да намаляварадиация-предизвикано сърдечно увреждане при плъхове. В експеримента си те дават на плъховете висока доза токотриенол чрез перорален гаврак или контрол 24 h преди локалното сърцеоблъчване. След предварително лечение те облъчват плъховете с висока доза, локализиранарадиациякъм сърцата си. Те установиха, че плъховете, предварително обработени с токотриенол, нямат значително повишени съотношения Bax/BCL2 в сравнение с необлъчваните контроли [52]. Те също така установиха, че митохондриите на плъховете, предварително лекувани с токотриенол, поддържат митохондриалния мембранен потенциал без увеличаване на подуването, което се наблюдава често при клетъчната смърт [52]. Лекуваните с токотриенол групи също показват значително намалени нива на разцепена каспаза 3 на 2 и 28 седмици [52]. За да разберат по-добре механизма, авторите измерват нивата на намален глутатион (GSH) и окислен глутатион (GSSG) и изчислени съотношения GHS/GSSG (с намалено съотношение, показващо значителен оксидативен стрес) [52]. Те установиха, че плъховете, предварително лекувани с токотриенол, показват съотношения gSH/GSSG, които не се различават значително от не облъчените контроли, което предполага цялостно намаляване на оксидативния стрес, което може да доведе до защитните ефекти срещу митохондриално увреждане [52]. Те заключават, че токотриенол предирадиацияе била ефективна при поддържането на проапоптотични нива на Bax и анти-апоптотична Bcl2, вероятно поради намален оксидативен стрес [52]

Vasil'eva et al. [53] провежда проучване за оценка нарадиопротективниефекти на алфа-токоферол ацетат (TA), аскорбинова киселина (АА), или комбинация от тези агенти при плъхове. Те установяват, че комбинация от TA и AA, приложени преди и следрадиацияпредпазваше костния мозък отрадиация-предизвикани промени [53]. Въпреки че комбинация от TA и AA намалява увреждането, или агент, прилаган отделно преди или следоблъчванене повлиява честотата на хромозомните аберации в сравнение с контролите, което предполага, че действащите сами агенти не предлагатрадиопротективниЕфекти[53]. Комбинациите от TA и AA са дали заедно 1 h или 10 min преди, и 10 min или 3 h след значително намаляване на честотата на хромозомните аберации с 2–2,5 пъти в сравнение с контролите [53]. Като се има предвид, че комбинациите от ТП и ОО показватрадиопротективен ефект, авторите хипотеза, че двата антиоксиданта могат да имат синергичен или антиоксидантен регенеративен ефект [53].

Тъй като предишни проучвания предполагат, че половите хормони като естроген са показали, че имат невропротективни свойства при животински модели с фокусно-глобална церебрална исхемия, Caceres et al. [54] проведе експеримент, за да оцени какви ефекти на 17β-естрадиол има върху хипокампуса на неонатални плъхове, изложени на йонизиращирадиация. В експеримента си, те рандомизирани плъхове в две категории, естроген лекувани и плацебо-лекувани. Те допълнително разделят групата на лечение с естроген на лекувани преди и следрадиацияИзлагане. Плъховете са били изложени на рентгенови лъчи с висока доза между 24 и 48 h след раждането. Хипокамполови ROS нива и протеин киназа C дейност са оценени, тъй като ROS са известни активатори на PKC [54]. Те установиха, че плъховете, на които е прилаган естроген предиоблъчванеса имали нормални нива на хипокампания ROS при сравнение с контролите, което предполага, че естрогенът може да повлияе на смекчаването на свободното радикално образуване и размножаване [54]. Авторите предложиха 17β-естрадиол да действа чрез антиоксидантен механизъм, като по този начин намалява размножаването на реактивни кислородни видове. Те предложиха допълнително високите нива на естроген да могат да действат като пряк свободен радикален мършояд [54]. По този начин се направи така, че 17β-естрадиол може да намали увреждането на ДНК, причинено от йонизиращорадиациячрез намаляване на реактивното размножаване на кислородните видове и намаляване на наличните свободни радикали, които биха могли да взаимодействат с ДНК [46]. Въпреки че 17β-естрадиол може да намали ROS, администрацията не успя да предотврати увеличаване на протеин киназа C дейност [54]. Авторите предложиха това да се дължи на диференциалното регулиране на изоформите pCK [54]. Предварителните данни показват, че нивата на PKC-B1 са upregulated от ROS. Авторите предполагат, че 17β-естрадиол все още може да upregulate PKC изозими по различен начин, Това се увеличава някои, докато намалява други води до малко цялостна промяна на PKC дейност [54], обаче бъдещи изследвания са необходими за потвърждаване на това твърдение [54].

Huang et al. [55] провежда експеримент с помощта на амифостин (радиопротектор, наличен понастоящем в клиничната практика) 30 мин преди смъртоносна цяла коремна дозарадиацияв Пръскаг-Доули плъхове. Някои плъхове са били пожертвани, за да се определи p53 израз и крипта клетка оцеляване, а други са били наблюдавани за определяне на промени в оцеляването въз основа на амифостин администрация. Плъховете, на които е приложен амифостин, имат подобрена преживяемост, като общата преживяемост е 90% (в сравнение с 0% в контролните групи) [55]. Интересното плъхове, дадени p53 инхибитори и амифостин не са подобрили оцеляването в сравнение с контроли, което предполага амифостин актове (поне частично) чрез p53 зависим механизъм [55]. Авторите установили, че амифостин приложение значително увеличава p53 натрупване в ядрото [55]. Освен това, плъхове, дадени амифостин са намалели увреждане на лигавицата, подобрена регенерация, и подобрена крипта клетка оцеляване в сравнение с контроли [55]. Подобно на преживяемостта, плъхове са дадени p53 инхибитор и амифостин не са подобрени лигавицата оцеляване, регенерация, и крипта клетка оцеляване [55]. Авторите предлагат, че амифостин може да засили p53 зависими защитни ефекти чрез увеличаване на ядреното натрупване, инхибира разграждане, и предизвикване на транскрипция фактори, свързани с p53 израз [55].

In vivo: човешки

В публикация от 2017 г. Velauthapillai et al. [56] проведе проспективно контролирано изпитване за оценка на ефективността на многоагентно перорално антиоксидантно хапче като радиопротектант. Това хапче съдържаше аскорбат, NAC, липоева киселина, и бета каротин [56]. Пациентите в проучването са получили хапчето преди клинично показаните Tc99 m сканирания за постановане на рак. Броят на ДНК DSBs е оценен както преди, така и след образната диагностика чрез разглеждане на gH2AX огнища в кръвни мононуклеарни клетки. Изходното ниво на увреждане на ДНК е сходно между групите за лечение и контрол преди костното сканиране [56]. Докато пробата не е голяма, (пет в групата на лечение и пет в контролната група) това проучване установи значително намаляване на ОУС в групата на лечение в сравнение с контролите [56]. Групата за антиоксидантно лечение не е имала значителна разлика в общия брой DSBs преди и след образна диагностика [56]. Междувременно медианата на броя на gH2AX огнищата на клетка се повиши значително в контролната група [56]. Авторите установиха, че лечението с антиоксиданти представлява близо 60% от разликата между лечението на ДНК щетите и контролните групи след сканирането [56]. Освен това, NAC и аскорбат пик в концентрациите на кръвта 2.5 h след поглъщане, което е, когато клетките са били изтеглени от пациентите за оценка, което предполага, че NAC и аскорбат може да играе по-голяма роля в радиопротекцията [56]. Въпреки че това проучване показва намален йонизиращрадиацияувреждане при хора след сканиране на ядрената медицина, размерът на извадката беше малък и ще трябва да се направят повече изследвания, като се използват различни начини за образна диагностика. Допълнителни проучвания, изследващи ефектите нарадиопротективни средствавърху човешките субекти, особено тези, които изследват дългосрочни ефекти, със сигурност са необходими.

Едно интересно изпитване е проведено с помощта на мелатонин с висока доза като радиопротектор във фаза IIрадиациятерапия онкологично групово изпитване при пациенти с мозъчни метастази [51]. В това изпитване пациентите са рандомизирани в две категории и са приложени 20 mg мелатонин или плацебо сутрин или вечер. Всички пациенти са получавали пълномозъчнирадиациялечението следобед. Нито една от двете групи нямаше статистически значима преживяемост и беше заключено, че пероралният мелатонин не показва никакъв благоприятен ефект в това проучване [51].

Въпреки че литературата поддържа много потенциални радио-защитни средства за клинична употреба, в момента има малко агенти, одобрени за клинична употреба в Съединените щати. Два добре познати примера са амифостин и палифермин [57]. Амифостинът е сулфхидрил съединение и свободен радикален мършояд и в момента се използва като радиопротектант по време на лъчетерапия, докато палифермин действа за потискане на апоптозата и се използва за намаляване на мукозита [57]. Доказано е, че амифостинът също така се натрупва по-бързо в нормалните тъкани, отколкото злокачествените клетки, което го прави идеален радиопротектант за лъчетерапия [50]. Рандомизирани изпитвания на амифостин като радиопротектор показват намаляване на късната ксеростомия, мукозит, дисфагия, дерматит, пневмонит, проктит, и цистит [50]. Подобно на други сулфхидрил съединения, амифостин се смята, че работи предимно чрез свободно радикално продухване и нагоре-регулиране на съществуващите ензими супероксид дисмутаза и глутатион пероксидаза [50], въпреки това, някои автори са предложили тя може да работи чрез p53 зависим механизъм [55].

Разискване

Литература, изследваща потенциалната роля нарадиопротективни средствабързо расте. Има три важни аванта, свързани с тялото на научните изследвания зарадиопротективни средства: проучванерадиациядози, неконтролирана експозиция нарадиопротективни средства(чрез диета), и дългосрочни последици. Първо, много изследователи подлагат тестовите животински и клетъчни модели на много по-високи дозирадиацияотколкото тези, използвани по време на медицинските образни Тази тенденция може да даде възможност за проучвания за идентифициране на преувеличенирадиопротективни ефекти. Въпреки тези разлики, изследванията показват, че дори ниски дози йонизиращирадиацияпроизвеждат клетъчни отговори (двойно блокирани паузи, свободно радикално образуване, липидна пероксидация, клетъчна некроза, апоптоза), които са аналогични, макар и по-малки, от по-големирадиациядози [58]. В 2011 проучване автори измерва DSB в човешки лимфоцити след КТ ангиография и установи значително увеличение на DSBs 30 мин след сканирането завърши [58]. Поради тази причина радиозащитниците все още могат да бъдат от полза. Второ, много отрадиопротектантАгентипроучени в литературата, са достъпни широко в диети, особено здравословни диети. Възможното наличие на тези агенти в потенциалните проучвателни популации би могло да обърка изследванията за ефективността на радиопротективните агенти. Трето, докаторадиацияекспозицията е била свързана с ОУС и други видове увреждане на ДНК, няма дългосрочни данни, които доказват намаляване на ОУС води до намаляване на канцерогенезата и тератогенезата. С други думи, може да има малка действителна клинична стойност за предотвратяване на образни свързани ССБ срадиопротективни средства.

Независимо от тези възражения, изглежда, че има достатъчно доказателства, които да оправдаят разследването на потенциална клинична роля зарадиопротективни средства. Докато радиопротективните средства все още не са окончателно доказани, че имат измерима клинична полза,радиацияекспозиция е известно, че има нежелани клинични секвели. Значително, проучване от 2009 г. изчислява, че 2 % от раковите видове (и свързаните с тях 15 000 смъртни случая годишно) могат да бъдат свързани с експозицията на КТ [59]. Въпреки че остава да се види далирадиопротективни средствабиха могли да предотвратят тези ракови заболявания и смъртни случаи, съществуващата литература наистина подкрепярадиопротективни средствада се понижирадиация-свързано увреждане на молекулно ниво. Освен товарадиопротективни средства, които до голяма степен се предлагат в здравословна диета, представляват малък риск за пациентите в повечето случаи. С други думи, тези агенти могат потенциално да предотвратятрадиация-свързани усложнения, докато позирате малко (ако има такива) непоносимост или отрицателни ефекти.

Много автори предложиха съответнитерадиопротективни средстваработят чрез увеличаване на способностите на естествените антиоксиданти, или като действат като преки свободни радикални мършояди (фиг. 1) [50]. Някои агенти са предложили клетъчен цикъл и апоптоза път ефекти (Фиг. 3), Въпреки че е възможно, че други могат да повлияят на клетъчния цикъл, както и. Като се има предвид добре - изследваните ефекти на йонизиращиярадиациявърху човешките клетки [1], и нарастващото използване на образната диагностика в съвременната медицина, метод за намаляване на увреждането на клетките, причинено от йонизиращорадиацияима потенциала да бъде от полза за намаляване на заболеваемостта и смъртността. Литературата съдържа достатъчно доказателства, които предполагат, че пред и/или след лечението нарадиопротективни средстваможе да понижи увреждането поради йонизиращорадиация. Независимо от тези наблюдавани ефекти, повече изследвания е необходимо да се определи дали радио-защитни интервенции биха предложили дългосрочни ползи или намалява токсичността в клинично значимите популации.

Възпалителното нараняване е друго поле, в коеторадиопротективни средствашоу обещание. Интересното е, че възпалителното нараняване е свързано с изчерпването на клетъчните антиоксиданти. Някои проучвания предполагат, че радиопротективите намаляват клетъчното увреждане (и вероятно дори клетъчната смърт) чрез намаляване на поствъзпалителния отговор [18, 23, 47, 49]. Въпреки че механизмът, по който окисляващите агенти се отличава от йонизиращитерадиация, състояния като тежък сепсис и септичен шок също създават богата на окисляване среда, която води до изчерпване на естествени клетъчни антиоксиданти (като глутатион) и допринася за клетъчно нараняване и смърт. Богатата на оксиданти среда, създадена от състояния като тежък сепсис и септичен шок, тогава, е аналогична по някакъв начин на условията, които възникват в отговор на йонизиращирадиация. Предполага се, че възпалителното нараняване може да е резултат от неадекватна антиоксидантна защита [51]. Освен това, поне едно проучване показва, че антиоксидантите могат да играят роля в защитата на пациентите от увреждане на клетките, свързани с възпалението, в ICU [60]. По този начин радиопротектантите могат да имат по-голямо приложение за намаляване на възпалителното нараняване отвъд това, което се случва в отговор нарадиацияИзлагане. Необходими са още изследвания за определяне на бъдещи клинични приложения в тази област. Някои проучвания показват, че хранителни добавки с храни с високо съдържание на антиоксиданти може да намали увреждане на ДНК, липид пероксидация, и подобряване на оцеляването след висока дозарадиацияекспозиция [17, 29, 42, 43, 46]. Автори на тези изследвания предполагат, че добавки с храна с високо съдържание на антиоксиданти може да бъде средство за радиозащита. С други думи, правилното хранене може да бъде единствената необходима защита срещу образнарадиацияИзлагане.

Заключение и бъдещи направления

РадиозащитаАгентинамаляване на увреждането на ДНК, както се вижда от находки in vitro, in vivo, и при човешки рандомизирани контролирани изпитвания. Използването им в клиничната медицина за намаляване на увреждането на ДНК и липидната пероксидация може да доведе до намаляване на канцерогенезата и тератогенезата и може да подобри заболеваемостта и смъртността на пациентите. ВъпрекирадиопротективниАгентитеоретично трябва да намалят канцерогенезата и тератогенезата, не можахме да намерим дългосрочни изпитвания, които показват, черадиопротективни средствапредотвратяват дългосрочни стохастични ефекти нарадиацияекспозиция (подобно на рака). Една област от интерес е, че радио-защитните агенти често са фитонутриенти, които се намират в добре балансирана диета, особено в диети на растителна основа. Това наблюдение предполага, че диетата модификация сама по себе си би могла да осигурирадиопротективни ефекти. Много от агентите, които са били разследвани и за които е установено, че сарадиопротективен потенциалса едновременно евтини и добре толерирани. Въпреки че много от радиопротектантите, обсъдени в тази статия, могат да регулират нагоре естественитеАнтиоксидантиили като преки свободни радикални мършояди, това не е единственият механизъм, чрез който йонизиращитерадиацияпроизвежда ДНК и клетъчна повреда. Допълнителните изследвания са оправдани за определяне на точните механизми на радиозащитата, което може да ни помогне да идентифицираме по-добре радиозащитните агенти. Докато трябва да се направят дългосрочни изследвания за установяване на клиничната стойност нарадиопротективни средстваизползвани при настройката на медицинските образни снимки, вредата и разходите за добавяне на тези агенти са незначителни. Въз основа на критичната оценка на констатациите в литературата, ние хипотезираме, че осигуряването на подходящи дози отрадиопротективни средствапреди медицинските образни снимки би причинило малка вреда на пациентите и би носило потенциала за значима клинична полза.