Част 1: Асоциации на серумен инсулиноподобен растежен фактор 1 с нови сърдечно-съдови събития и последваща смърт при пациенти на хемодиализа: Кохортата DREAM

Контакт: emily.li@wecistanche.com

Рино Накая1, Тецуо Шоджи 2.3, Юки Нагата 2.3. Шиня Накатани1, Кацухито Мори4. Томоаки Мориока 1. Степен на Yoshihiro TSsujimoto и Masanori Emoto1,3.4

„Катедра по метаболизъм, ендокринология и молекулярна медицина, Висше училище по медицина към градския университет в Осака, Осака, Япония

„Катедра по съдова медицина, Висше училище по медицина към градския университет в Осака, Осака, Япония

3Васкуларен научен център за транслационни изследвания, Медицински факултет на градския университет в Осака, Осака, Япония 4Катедра по нефрология, Медицински факултет на градския университет в Осака, Осака, Япония 5Отдел по вътрешни болести, болница Aijinkai Healthcare Corporation Inoue, Суита, Япония.

Цел:Пациенти съсхроничен бъбрекзаболяване(CKD) имат повишен риск от смърт от сърдечно-съдови заболявания (CVD). Известно е, че ниското ниво на серумния инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1) предсказва по-висок риск от смъртност по всякаква причина при инцидентни пациенти на диализа, въпреки че не е известно дали IGF-1 предсказва сърдечносъдови резултати.

Методи:Това беше проспективно кохортно проучване на пациенти на поддържаща хемодиализа, проследявани в продължение на 5 години. Серумните нива на IGF-1 бяха измерени на изходно ниво и пациентите бяха разделени на IGF-1 тертили. Ключовите резултати са смъртност по всякаква причина, комбинация от ново ССЗ и смърт след нови ССЗ. Допълнителни резултати са хоспитализация за инфекция и последваща смърт. Асоциацията беше анализирана с помощта на модели на пропорционални опасности на Кокс.

Резултати:При 516-те анализирани пациенти идентифицирахме 106 смъртни случая по всякаква причина, 190 нови ССЗ и 61 последващи смъртни случая. Освен това имаше 169 хоспитализации за инфекция и 47 последващи смъртни случая. Рискът от смърт по всякаква причина е най-висок в най-ниския тертил на IGF-1 и тази връзка остава значителна в моделите, коригирани с множество променливи. По отношение на резултатите от ССЗ, IGF-1 не се свързва с нови ССЗ събития, но значително се свързва с последваща смърт в коригирани модели. По същия начин IGF-1 не е независим предиктор за хоспитализация за инфекция, но предсказва последваща смърт.

Изводи:Ниското ниво на IGF-1 не е значителен предиктор за нови ССЗ, но независим предиктор за последваща смърт при пациенти на хемодиализа. Тъй като са наблюдавани подобни връзки с резултатите от инфекцията, IGF-1 може да бъде биомаркер за крехкост или слабост в тази популация.

Цистанче е полезно за бъбреците

Ключови думи: Хронично бъбречно заболяване, Инсулиноподобен растежен фактор 1, Диализа, Сърдечно-съдови заболявания, Слабост

Въведение

Рискът от сърдечно-съдова смърт е 10-30 пъти по-висок при пациенти сбъбрекпровалподложени на хемодиализа в сравнение с общата популация1. Пациентите на хемодиализа имат по-висок риск не само от сърдечно-съдови заболявания

(ССЗ), но също и за смърт след ССЗ събития2. Тези два фактора синергично увеличават риска от сърдечно-съдова смърт).

Повишеният риск от смърт от ССЗ при пациенти с хроничнабъбрекзаболяване(CKD), включително тези на хемодиализа, се обяснява с традиционните и нетрадиционните рискови фактори4). Затлъстяването е един от основните сърдечно-съдови рискови фактори в общата популация. Ниската телесна маса обаче е установеният предиктор за смърт при пациенти сбъбрекпровал5)Ниската телесна маса при пациенти на диализа не се обяснява непременно с намален хранителен прием и има сложна патофизиология, наречена загуба на протеин-енергия (PEW), чрез която пациентите губят телесни протеини и мазнини5. В допълнение към намаления прием, възпалението и оксидативния стрес, някои метаболитни и ендокринологични аномалии могат да допринесат за PEW при пациенти с бъбречна недостатъчност чрез увеличаване на катаболизма и/или намаляване на анаболизма. Такива метаболитни и ендокринологични аномалии, които са свързани с риска от смъртност, включват инсулинова резистентност, високи нива на кръвната захар поради инсулинова резистентност8, ниски нива на тестостерон", ниски нива на надбъбречен андроген дехидроепиандростерон сулфат10, ниски нива на свободен трийодтиронин1) и нисък инсулиноподобен растеж фактор 1(IGF-1)нива12).По този начин тези фактори могат да бъдат нетрадиционните рискови фактори в тази популация.

Хормонът на растежа (GH) се секретира от предния дял на хипофизата и действа в черния дроб, за да произвежда IGF-1. IGF-1 се свързва със своите специфични свързващи протеини3 в кръвообращението, като има относително стабилно серумно ниво без видим циркаден ритъм за разлика от GH14). Въпреки че действието на IGF-1 върху усвояването на глюкоза е по-малко от 10 процента от това на инсулина, IGF-1 е по-мощен върху клетъчната диференциация и пролиферация от инсулина, като допринася за растежа и поддържането на мускулно-скелетната система15 . Ниското ниво на IGF-1 се свързва с ниска сила на ръкохватката и ниско физическо представяне при възрастните хора16. При акромегалия с повишени нива на GH и IGF-1, хипертонията, диабетът и дислипидемията са чести7, а ССЗ е основната причина за смърт в тази група пациенти18. Следователно излишъкът от GH и/или IGF-1 изглежда увеличава риска от ССЗ. Обратно, по-ниските нива на IGF-1 също се съобщават за връзка с остър коронарен синдром в общата популация 19).

По отношение на IGF-1 при пациенти сбъбрекпровалсе съобщава, че ниското ниво на IGF-1 предсказва смъртността по всякаква причина сред пациентите, започващи лечение с хемодиализа или перитонеална диализа2 и пациентите на инцидентна хемодиализа20). Ниското ниво на IGF-1 се свързва с ниска сила на ръкохватката при пациенти на хемодиализа21). Досега обаче нито едно проучване не е изследвало дали IGF-1 предсказва риска от появата на нови ССЗ или риска от смърт след ССЗ събития при пациенти с бъбречна недостатъчност. Въпреки че рисковете за тези два резултата от ССЗ са повишени при пациенти сбъбрекпровал, информацията за предикторите на последния резултат е доста ограничена.

Идентифицирането на факторите, свързани с риска от смъртност след събитие, би подобрило разбирането ни за механизма за изключително високата смъртност в тази популация.

Целете се

Това проучване е започнато, за да изследва връзките между серумната концентрация на IGF-1 и двата резултата от ССЗ в група пациенти на хемодиализа.

Методи

Уча дизайн

Това е едноцентрово проспективно кохортно проучване на пациенти на поддържаща хемодиализа. В този анализ ключовата експозиция бяха серумните нива на IGF-1. Ключовите резултати са смъртност по всякаква причина, нови ССЗ събития и смърт след нови ССЗ събития. В допълнителни анализи изследвахме асоциациите на серумния IGF-1 с хоспитализация за инфекция и смърт след хоспитализация за инфекция.

Участници в проучването

Участниците в този анализ бяха предимно пациенти на хемодиализа със серумен IGF-1 измерване на изходно ниво, които бяха избрани от общо 518 участници в кохортата DREAM, която беше проследена от края на 2004 г. до края на 2009 г. DREAM Кохортното проучване е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и Етичните насоки за клинични изследвания от Министерството на здравеопазването, труда и социалните грижи на Япония (първоначалната версия от 2003 г., която беше модифицирана през 2004 г. и 2006 г.). Протоколът е одобрен от комисията по етика на болница Inoue (одобрение № 121). Всички участници са дали писмено информирано съгласие преди записването. Кохортното проучване DREAM е регистрирано в Регистъра на клиничните изпитвания на мрежата за медицинска информация на университетската болница (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).

Анализ на серумен IGF-1

Кръв беше взета от кръвен достъп преди началото на диализата в началото на седмицата и серумът беше отделен и държан замразен при -80 степен. IGF-1 беше измерен по-късно с помощта на прясно замразени проби с имунорадиометричен анализ в специална референтна лаборатория (Токио, Япония). Коефициентите на вариация в рамките на анализа и между тях са<2.4% and=""><2.6%,>

Резултати

Предварително планираните ключови резултати от това проучване са смъртност по всякаква причина, нови ССЗ и смърт след ССЗ. В тази кохорта ССЗ събитията са дефинирани като комбинация от исхемична болест на сърцето, инсулт, периферно артериално заболяване (PAD), застойна сърдечна недостатъчност (CHF), клапно заболяване и внезапна смърт по време на периода на наблюдение. Смъртта след ССЗ се определя като смърт по всякаква причина след новото ССЗ. Подробните дефиниции на ССЗ събития бяха описани по-рано10) и налични в допълнителна таблица 1.

За да интерпретираме резултатите по отношение на двата резултата от ССЗ, извършихме допълнителни анализи на асоциациите на IGF-1 с резултатите от инфекцията. Като допълнителни резултати идентифицирахме хоспитализация за инфекция и последваща смърт. Дефинирахме хоспитализация за инфекция като хоспитализация, за която основната причина е инфекциозно заболяване, наблюдавано по време на периода на изследването. Смърт след инфекция се определя като смърт по всякаква причина след хоспитализация за инфекция.

Записахме също, ако има такъв, преминаване от хемодиализа към перитонеална диализа или бъбречна трансплантация и преместване в други институции по време на 5-годишния период на наблюдение.

Други променливи

Събрахме данни за основните демографски фактори (възраст, пол,диабетикбъбрекзаболяванеили не, продължителност на лечението с хемодиализа и предишно ССЗ), традиционни рискови фактори (настоящо пушене, хипертония и дислипидемия), нетрадиционни рискови фактори, свързани с PEW и възпаление (индекс на телесна маса [ИТМ], серумен албумин и С-реактивен протеин [CRP), минерално костно разстройство (MBD) на CKD (серумен калций, фосфат, непокътнат паратиреоиден хормон [PTH] и употреба на витамин D рецепторен активатор [VDRA) и бъбречна анемия (хематокрит, доза от средство, стимулиращо еритропоезата [ESA) ] и използване на интравенозно желязо). Тези данни са получени от медицинска документация. Свободният Т4 и тироид-стимулиращият хормон (TSH) също бяха измерени, тъй като е известно, че хипотиреоидизмът понижава серумните нива на IGF-122.

Хипертонията се определя като 140/90 mmHg или по-висока и/или употреба на антихипертензивни лекарства23). Дислипидемията се определя като липопротеинов холестерол без висока плътност (не-HDL-C) По-голям или равен на 150 mg/dL и/или липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) По-малък или равен на 40 mg/dL и /или употреба на статини. Тези липидни нива са получени от целевите нива за пациенти с ХБН, препоръчани от насоките за клинична практика на Японското дружество по атеросклероза2. Хипотиреоидизъм

се определя от 1) лечение с левотироксин заместител (лекуван хипотиреоидизъм) или 2) нисък свободен Т4(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 IU/L)25. Няма пациенти с централен хипотиреоидизъм (нисък свободен Т4 с нисък TSH). Статистически методи

Пациентите от този анализ бяха разделени на IGF-1 тертили и основните характеристики бяха сравнени между IGF-1 терцили. Категоричните променливи бяха обобщени като числа (проценти) и сравнени с помощта на x2 тест. Непрекъснатите променливи бяха обобщени като медиани (интерквартилни диапазони) и сравнени с помощта на теста на Kruskal-Wallis. Факторите, свързани с IGF-1, бяха оценени с помощта на многопроменлив коригиран линеен регресионен анализ, при който серумното ниво на IGF-1 беше логаритмично трансформирано, за да пасне на модела.

Първо изследвахме некоригираната връзка на IGF-1 tertile със смъртността по всякаква причина, използвайки анализа на Kaplan-Meier с log-rank тест. След това асоциацията беше оценена с помощта на модели на пропорционални опасности на Кокс, коригирани с множество променливи. Първо, коефициентът на опасност беше изчислен с помощта на некоригиран модел на Кокс (модел 1). След това беше направена корекция за основните демографски фактори (модел 2). В допълнение към основните демографски фактори беше направена допълнителна корекция за традиционните рискови фактори (модел 3), променливите, свързани с PEW и възпаление (модел 4), параметри на CKD-MBD (модел 5), тези, свързани с бъбречна анемия (модел 6), или наличие на хипотиреоидизъм (модел 7).

За да се проучи връзката между IGF-1 и специфична причина смъртността, смъртността по всякаква причина беше разделена на сърдечно-съдова смърт, не-сърдечно-съдова смърт и смърт от неизвестна причина в зависимост от записа на преките причини за смъртта. Несърдечно-съдовите причини бяха допълнително разделени на инфекция и различни от инфекция. Поради малкия брой на тези разделени резултати, IGF-1 се третира като непрекъсната променлива, съотношението на риска се изразява за 1-SD по-висок IGF-1 и корекцията се извършва само за възрастта и секс.

Връзката между IGF-1 и нови ССЗ събития беше анализирана подобно на анализа на смъртността от всякаква причина, като се използваха същите статистически модели за корекция.

Връзката между IGF-1 и смъртта след ново ССЗ беше анализирана с помощта на метода на Каплан-Майер и многовариантно коригиран модел на пропорционалните рискове на Кокс. За тази цел е анализирано времето от първото ново ССЗ събитие до смъртта по всякаква причина при пациенти, които са имали нови ССЗ събития. Поради ограничения брой смъртни случаи след ССЗ, IGF-1 се третира като непрекъсната променлива, съотношението на риска се изразява за 1-SD по-висок IGF-1 и се прави корекция за петте основни демографски фактори.

Като допълнителен анализ, ние също изследвахме асоциациите на IGF-1 с хоспитализация за инфекция и смърт след инфекция. Анализът на Cox, коригиран с множество променливи, беше проведен, като се използва същият подход, както е описано за анализа на смъртта след ново ССЗ.

Двустранна P стойност < 0.05="" се="" счита="" за="" статистически="" значима.="" всички="" тези="" анализи="" бяха="" извършени="" с="" помощта="" на="" jmp="" версия="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" токио,="">

Резултати

Участници в проучването

Пациентите за този анализ бяха избрани от общо 518 участници от кохортата DREAM. Тъй като двама участници бяха изключени поради липсващи данни за IGF-1, останалите 516 пациенти бяха анализирани (фиг.1). Таблица 1 представя характеристиките на пациента на изходно ниво според IGF-1 tertile. Пациентите с по-ниски нива на IGF-1 са имали по-висока възраст, по-нисък ИТМ, по-нисък албумин, по-ниски нива на фосфати и по-висока честота на хипотиреоидизъм, докато няма значима разлика в CRP между IGF-1 тертилите. Многопроменливо коригиран линеен регресионен анализ разкрива, че възрастта, полът, продължителността на диализата, ИТМ, серумният албумин и наличието на хипотиреоидизъм са независимо свързани със серумното ниво на IGF-1 (допълнителна таблица 2).

IGF-1 и смъртност от всякаква причина

По време на 5-годишния период на наблюдение 106 (21 процента) участници са починали. Въз основа на пряката причина за смъртта, 38 пациенти са починали от сърдечно-съдови причини (внезапна смърт, N=14; сърдечна недостатъчност, N=13; инсулт, N=5; исхемична болест на сърцето, N{ {7}}; аритмия, N=2; и исхемичен колит, N=1) и 48 пациенти са починали от несърдечно-съдови причини (инфекция, N=24; злокачествено заболяване, N{{13 }}; дихателна недостатъчност, N=3; чернодробна цироза, N=2; уремия, N=2; и други, N=9), докато пряката причина за смъртта е била неизвестен за 20 пациенти. Анализът на Kaplan-Meier показа, че рискът от смъртност по всякаква причина е различен сред тертилите на IGF-1 (фиг.2A). Връзката между IGF-1 и смъртността по всякаква причина беше допълнително анализирана с помощта на моделите на пропорционалните рискове на Кокс (Таблица 2). Установено е, че IGF-1 е свързан със смъртност от всякаква причина в различни модели, коригирани за основните демографски фактори и факторите, свързани с PEW и възпаление, параметри на CKD-MBD, променливи на бъбречна анемия или наличие на хипотиреоидизъм. Също така корекцията за традиционните рискови фактори (модел 3) даде незначителен резултат.

IGF-1 и смърт поради конкретна причина

Кривите на Каплан-Майер се различават значително по тертил на IGF-1 по отношение на сърдечно-съдова и не-сърдечно-съдова смърт, но не и за смърт от неизвестна причина (Фигура 2B). Обратните асоциации на IGF-1 и сърдечно-съдовата и несърдечно-съдовата смърт остават значителни в моделите на Cox, в които IGF-1 е въведен като непрекъсната променлива и коригиран за възрастта и пола. Когато не-сърдечно-съдовите причини бяха допълнително разделени на инфекция и различни от инфекция, тези резултати бяха обратно свързани с IGF-1 (допълнителна таблица 3).

IGF-1 и ССЗ резултати

Нови ССЗ са регистрирани при 190 пациенти (37 процента). Анализът на Kaplan-Meier показа, че тертилът на IGF-1 е значително свързан с нови ССЗ събития (Фигура 3A). Въпреки това, тази връзка вече не е значима, когато се анализира с помощта на модели на Кокс, коригирани за основните демографски фактори (Таблица 3) .

От 190 пациенти, които са имали нови ССЗ, 61 пациенти са починали след такова събитие. Въз основа на пряката причина за смъртта, 38 пациенти са починали от сърдечно-съдови причини (внезапна смърт, N=14; сърдечна недостатъчност, N=13; инсулт, N=5; исхемична болест на сърцето, N{ {6}};аритмия, N=2; и исхемичен колит, N=1) ​​и 14 пациенти са починали от несърдечно-съдови причини (инфекция, N=9; дихателна недостатъчност, N{{ 12}}; и други, N=3), докато пряката причина е неизвестна за останалите 9 пациенти. Анализът на Kaplan-Meier показа, че по-ниското ниво на IGF-1 е значително свързано с по-висок риск от смърт след ново ССЗ събитие (фиг.4A). Тази връзка остава значителна, когато се анализира с помощта на модел на Кокс, коригиран за възможните объркващи фактори (Таблица 4).

IGF-1 и резултати от инфекция

Ние идентифицирахме 169 пациенти (33 процента), които са претърпели хоспитализация поради инфекция. Анализът на Kaplan-Meier показа, че IGF-1 tertile е значително свързан с хоспитализация за инфекция (Фигура 3B). Тази връзка обаче вече не е значима, когато се анализира с помощта на модели на Кокс, коригирани за основните демографски фактори (Таблица 3).

От 169 пациенти с хоспитализация за инфекция, 47 пациенти са починали след инфекция. Въз основа на пряката причина за смъртта, 13 пациенти са починали от сърдечно-съдови причини (внезапна смърт, N=5; сърдечна недостатъчност, N=5; исхемична болест на сърцето, N=2; и инсулт, N =1) и 29 пациенти са починали от несърдечно-съдови причини (инфекция, N=22; уремия, N=2; и други, N=5), докато пряката причина е неизвестна за останалите 5 пациенти. Анализът на Kaplan-Meier показа, че по-ниското ниво на IGF-1 е значително свързано с по-висок риск от смърт след инфекция (Фигура 4B). Тази връзка остава значителна, когато се анализира с помощта на модел на Кокс, коригиран за възможните объркващи фактори (Таблица ④).