Част 1: Сърдечно-съдови и бъбречни резултати с финеренон при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване: сборният анализ на FIDELITY

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Цели

Допълнителните проучвания FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване (ХБН) изследваха сърдечно-съдовите и бъбречните резултати в различни, припокриващи се стадии на ХБН. Целта на анализа FIDELITY беше да се извърши индивидуален предварително определен сборен анализ на ефикасността и безопасността на ниво пациент в широк спектър от ХБН, за да се осигурят по-стабилни оценки на безопасността и ефикасността на финеренон в сравнение с плацебо

Методи и резултати

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 седмици. или бъбречна смърт. Сред 13 026 пациенти с медиана на проследяване от 3.0 години (интерквартилен диапазон 2.3-3.8 години), съставният сърдечно-съдов резултат е настъпил при 825 (12,7 процента) пациенти, получаващи финеренон и 939 (14,4 процента), получаващи плацебо Съотношение на риска (HR), 0.86:95 процента доверителен интервал (C), 0.78-0.95: P {{20}}.0018]. Съставният резултат за бъбреците се наблюдава при 360 (5,5 процента) пациенти, получаващи финеренон, и 465 (7,1 процента), получаващи плацебо (HR, 0,77; 95 процента Cl, 0.67-0.88; P=0.0002) . Общите резултати за безопасност като цяло са сходни между групите на лечение. Хиперкалиемия, водеща до окончателно прекъсване на лечението, се наблюдава по-често при пациенти, получаващи финеренон (1,7 процента), отколкото плацебо (0,6 процента).

Заключение

Finerenone намалява риска от клинично важни сърдечно-съдови и бъбречни резултати в сравнение с плацебо в целия спектър на ХБН при пациенти с диабет тип 2.

Ключов въпрос

Finerenone, нов селективен, нестероиден минералкортикоиден рецепторен антагонист, добавен към максимално поносимо инхибиране на системата ренин-ангиотензин, намалява ли сърдечно-съдовите заболявания и прогресията на бъбречните заболявания в широк диапазон от хронични бъбречни заболявания при пациенти с диабет тип 2?

Ключова находка

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mLmin/1,73m те бяха идентифицирани единствено въз основа на албуминурия.

Съобщение за вкъщи

Finerenone намалява риска от клинични сърдечно-съдови резултати и прогресия на бъбречно заболяване при широк кръг пациенти с хронично бъбречно заболяване и диабет тип 2. Скринингът за албуминурия за идентифициране на рискови пациенти сред пациентите с диабет тип 2 улеснява намаляването на тежестта както на сърдечно-съдовите, така и на бъбречните заболявания.

Ключови думи

Кардиоренални резултати · Хронично бъбречно заболяване · Финеренон · Хоспитализация за сърдечна недостатъчност ● Хиперкалиемия · Диабет тип 2

Щракнете тук, за да научите за предимствата на екстракта от Cistanche tubulosa

Въведение

Пациенти съсхронично бъбречно заболяване(ХБН) идиабет тип 2имат висок остатъккардиореналназаболеваемостта и смъртността, въпреки настоящите терапии, и рисковете от прогресия към бъбречна недостатъчност и сърдечно-съдови събития нарастват с тежестта и стадия на ХБН. В сравнение с пациенти с напреднало бъбречно заболяване, при които е по-вероятно да преминат към диализа, пациентите с по-добре запазена изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) имат по-голям риск през целия живот от сърдечно-съдови заболявания като сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт (M), инсулт или смърт от сърдечно-съдови причини.

Доказателствата сочат, че свръхактивирането на минералкортикоидния рецептор (MR) води довъзпалениеи фиброза в сърцето, бъбреците и васкулатурата, където MR е екстензивно изразен, което може да доведе до ХБН исърдечно-съдови заболяванияпрогресия. Finerenone е нов, селективен нестероиден MR антагонист (MRA), който блокира MR-медиираната реабсорбция на натрий и свръхактивирането на MR и демонстрира противовъзпалителни и антифиброзни ефекти в предклиничните модели на бъбречни и сърдечно-съдови заболявания.89 FInerenone за намаляване на бъбречната недостатъчност и прогресия на заболяването при диабетно бъбречно заболяване (FIDELIO-DKD) и FInerenone за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемостта при диабетно бъбречно заболяване (FIGARO-DKD) фаза ll изпитвания се допълват поради характеристики като техния сходен дизайн и крайни точки. Заедно те образуват най-голямата програма за кардиоренални резултати при ХБН при диабет тип 2 до момента. Те изследват ефикасността и безопасността на финеренон, в допълнение към максимално поносимото инхибиране на системата ренин-ангиотензин, върху бъбречните и сърдечно-съдовите резултати при пациенти с лека до тежка ХБН при диабет тип 2 (допълнителен материал онлайн, фигура S1). Във FIDELIO-DKD финеренон значително намалява риска от първичния комбиниран резултат за бъбреците и ключовия вторичен сърдечно-съдов съставен резултат при пациенти с преобладаващ стадий на 3-4 ХБН със силно повишена албуминурия и диабет тип 2. Във FIGARO-DKD финеренон значително намалява риска от първичен сърдечно-съдов съставен изход при по-широка популация пациенти от изследваната във FIDELIO-DKD (пациенти с ХБН в стадий 2-4 и умерено повишена албуминурия или ХБН в стадий 1-2 със силно повишена албуминурия).710

Проучването FIDELIO-DKD е предназначено да открие терапевтичния ефект на финеренон върху крайните точки на бъбречната недостатъчност, докато изпитването FIGARO-DKD имаше за цел да открие ефект върху сърдечно-съдова комбинирана първична крайна точка.710 За да се подобри способността за откриване на терапевтичен ефект върху бъбреците неуспешен изход, пациентите с по-високо съотношение албумин към креатинин в урината (UACR) са преференциално избрани в проучването FIDELIO-DKD. За да се осигури по-дълъг интервал без бъбречна недостатъчност за откриване на ефект от лечението върху сърдечно-съдови събития, във FIGARO-DKD беше избрана популация с умерен UACR и по-широк диапазон на eGFR. По този начин двете изпитвания се допълват взаимно с леко припокриване в изследваните популации, а сходните им дизайни и припокриващи се изследователски сайтове позволяват сравнението и обединяването на техните резултати.

Ефикасността и безопасността на финеренон обаче не са напълно оценени в целия спектър на ХБН при диабет тип 2. Фнеренонът при хронично бъбречно заболяване и диабет тип 2: Комбиниран анализ на програмата FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD Trial (FIDELITY) обединява тези допълващи се проучвания със сходни дизайни, оценки и провеждане. Предварително определен сборен анализ на FIDELITY имаше за цел да осигури по-стабилни оценки на ефикасността и безопасността на финеренон в целия спектър от пациенти с ХБН и диабет тип 2, за да предостави увереност по отношение на резултатите при широк кръг пациенти със степен на точност, която не беше възможно да се получи като разгледа двата опита поотделно.

Методи

Уча дизайн

Този предварително определен сборен анализ на ефикасността и безопасността, който беше предварително определен в официален план за статистически анализ, съчетава данни от FIDELIO-DKD (NCT02540993) и FIGARO-DKD (NCTO2545049), две фази III, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, многоцентрови клинични изпитвания (Таблица 1 и допълнителен материал онлайн, Фигура S2). Дизайнът на изпитването и подробностите за протокола на проучването са публикувани по-рано.11 Пациенти

Допустимите пациенти са били възрастни (на възраст над или равна на 18 години) с диабет тип 2 и ХБН, лекувани с максимално поносима отбелязана доза инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин рецепторен блокер (ARB).

Хронична бъбречна болест във FIDELIO-DKD

ХБН при FIDELIO-DKD се дефинира като: (i) персистираща (демонстрирана както при въвеждащите, така и при прегледите за скрининг, които са проведени между минимум 4 до максимум 16 седмици един от друг), умерено повишена албуминурия (UACR По-голяма от или равно на 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Хронично бъбречно заболяване във FIGARO-DKD

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Процедури

Процедурите за изследванията FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD са описани по-рано. Накратко, отговарящите на условията пациенти са рандомизирани 1:1 да получават перорален финеренон (10 или 20 mg) или плацебо. И двете проучвания се състоят от периоди на въвеждане, скрининг, двойно-сляпо лечение и периоди на проследяване на безопасността (допълнителен материал онлайн, Фигура S2).10 Периодът на въвеждане изисква терапията с ACEi или ARB да бъде коригирана до максимално поносима отбелязана доза които не са довели до неприемливи странични ефекти. Проучваното лекарство беше спряно, ако концентрациите на калий надвишават 5,5 mmol/L и се рестартира, когато нивата на калий паднаха до<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Резултати

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >57 процента намаление на eGFR спрямо изходното ниво за повече от или равно на 4 седмици или бъбречна смърт. в

комбиниран резултат за бъбреците, бъбречната недостатъчност се определя като краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) или трайно понижение на eGFR до<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 седмици или бъбречна смърт; време до смъртност по всякакви причини; време до хоспитализация по всякакви причини; и промяна в UACR от изходното ниво към месец 4.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>57 процента резултат е предварително определен резултат в допълнителните изпитвания.

В анализите на безопасността нежеланите събития се считат за възникващи по време на лечението, ако са започнали или са се влошили по време на приема на изследваното лекарство или до 3 дни след всяко временно или постоянно прекъсване. Процедурата за управление на хиперкалиемия е описана по-рано.

статистически анализи

Статистическите анализи бяха предварително зададени проучвателни оценки, а не потвърждаващи хипотези. Статистическите тестове, при които са предоставени P-стойности, бяха проучвателни; следователно не е извършена корекция за множественост.

Пълният набор от анализи включваше всички рандомизирани пациенти [с изключение на тези с критични нарушения на добрата клинична практика (GCP), които бяха напълно изключени от всички анализи]. Бяха извършени анализи на безопасността в групата за анализ на безопасността, дефинирана като всички рандомизирани пациенти без критични нарушения на GCP, които са приели По-голяма или равна на 1 доза от изследваното лекарство. Резултатите от проучването бяха анализирани с помощта на стратифицирани модели на пропорционални опасности на Кокс, монтирани с помощта на стратификационните фактори: проучване, регион (Северна Америка, Латинска Америка, Европа, Азия и други), категория на eGFR при скрининг (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Кумулативните случаи, базирани на Aalen-Johansen, отчитащи смъртността като конкурентен риск и съответните числа, необходими за лечение, бяха изчислени на 6-месечни интервали за съставния сърдечно-съдов резултат и ключовия съставен резултат за бъбреците. Кумулативните случаи на базата на Kaplan-Meier са изчислени за смъртност от всякаква причина. Извършен е анализ на чувствителността по време на лечението за резултатите, като се вземат предвид само събития, настъпили до 30 дни след спиране на изпитваното лекарство в пълния набор от анализи.

Спонсорът Bayer проведе статистическите анализи и всички автори имаха достъп до данните и участваха в тяхната интерпретация. Всички анализи бяха извършени с помощта на софтуер SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Допълнителни статистически методи се намират в Допълнителния материал онлайн, Приложение.