Част 1: Специално функционализиране на естествени феноли за подобряване на биологичната активност

За повече информация. контактtina.xiang@wecistanche.com

Резюме: Фенолиса широко разпространени в природата, като са основните компоненти на няколко растения и етерични масла. Естествени феноли антимикробни,антибактериално, антиоксидант, фармакологичните и хранителните свойства в днешно време са добре установени. Следователно, като се има предвид тяхната специфична биологична роля, в момента се провеждат многобройни изследвания за преодоляване на техните ограничения, както и за подобряване на тяхната активност. В този преглед функционализацията на избрани естествени феноли е критично изследвана, като основно се подчертава тяхната подобрена биоактивност след правилните химични трансформации. По-специално, изследва се функционализирането на най-разпространените естествено срещащи се монофеноли, дифеноли, липидни феноли, фенолни киселини, полифеноли и производни на куркумин.

Ключови думи: карвакрол; тимол; евгенол; ресвератрол; исполон; хидрокситирозол; липидни феноли; фенолни киселини; полифеноли; куркумин

Щракнете тук, за да научите повече информация

1. Въведение

Естественофеноли, главно от растителен произход, получават все по-голямо внимание, тъй като прозрението за тяхната биологична активност нараства.

През последните години се появиха много отзиви за фенолни профили на растения и/или етерични масла, доказващи антимикробни, антибактериални [1-4], антиоксидантни [5-10], както и фармакологични [{{ 4}}] и хранителни [19-21] свойства, заедно с много информативна книга [22]. С оглед на тяхното значение, проучванията са насочени към отглеждане на растения, способни да увеличат съдържанието на биоактивни феноли [23]. Изследванията в областта продължават и все повече и повече растения се изследват за тяхното фенолно съдържание и свързаната с него биоактивност [24-41]. Theантиоксидантактивността на естествените феноли е свързана с тяхната способност за улавяне на свободните радикали [42]. Особено интересна е възможността за капсулиране на феноли - както и други природни съединения - в биополимери на хитозан [43] или в -циклодекстрин [44].

Трябва да се отбележи, че прилагането на модерни екстракционни техники [45-52] прави определянето на фенолни съединения в растителни матрици по-достъпно и пълно.

Съобщава се за нови приложения на естествени феноли в различни области в рибните аквакултури [53], спортни постижения [54], рибен желатин и желатин от модифициране на говежда кожа чрез кръстосано свързване с естествени фенолни киселини [55,56]. Усъвършенстваните технологии за екстракция позволиха използването на фенолни екстракти от някои растения за консервиране на храна [57-60]. Освен това стават достъпни технологични приложения, като напрантибактериалнофолиа на основата на целулоза/фенолни видове|61l, фолиа за опаковане на антимикробни средства на базата на нанокапсулиране на биоактивни масла чрез емулсионна полимеризация [62], огнеустойчиви фенолни пени [63] и композитни материали, подсилени с естествени влакна със свързващо вещество лигнин фенол [64] .

Въпреки че е извън обхвата на настоящия преглед, струва си да се посочи използването на естествени фенолни съединения като градивни елементи за получаване на функционални материали [65] или като антиоксиданти за биодизел [66].

С толкова много събрана и налична информация, следващата стъпка беше усилието да се разберат структурните фактори, отговорни за биоактивността, като се изследва връзката структура-активност на антиоксидантните фенолни съединения [67,68].

От химическа гледна точка може да е интересно да се търси химическа дериватизация на естествени феноли, водеща до евентуално повишена биологична активност. В интерес на истината, третирането с диазометан на фенолни екстракти доведе до производни, по-подходящи като антиоксиданти за липофилни храни [69]. Като се има предвид значението за човешкото здраве, бяха обсъдени представителни методи за химическо модифициране на естествените феноли [70], както и прегледи на ензимната модификация [71] и на метаболитното инженерство за микробен биосинтез на природни съединения, сред които феноли, бяха докладвани [72] .

В настоящия преглед ние се стремим да дадем обща картина на ситуацията, докладвайки химически модифицирани естествени феноли и сравнявайки техните характеристики с тези на изходните съединения. Броят на изолираните и биоактивни естествени феноли е огромен и непрекъснато нарастващ, така че нашето внимание е насочено основно към най-разпространените в природата фенолни полимери. Освен това фенолните полимери не се обсъждат, тъй като те заслужават отделен преглед, като се има предвид нарастващото им значение. Разгледана е литература, издадена от 2000 г. до началото на 2021 г.

2. Монофеноли

Функционализацията на монофенола привлича интереса на все по-голям брой изследователи, тъй като синтезът на нови биологично активни производни, започвайки от естествени съединения, е опитен инструмент за подобряване на техните свойства. Всъщност персонализираното функционализиране е ценна стратегия за преодоляване на слабостите на естествения фенол като токсичност, ниска разтворимост във вода, както и за смекчаване на силните им аромати, които често ограничават приложението им [73-78].

Като пример,антиоксидантактивността на тирозол (2-(4-хидроксифенил)-етанол), който е изобилен фенол в зехтина, отговорен за полезните свойства на маслото [79], може значително да се засили чрез естерификацията на алкохолния хидроксил група с различни фенолни киселини (Схема 1)[80]. Аналогично, хидроарилирането с канелени естери подобрява антиоксидантните свойства на тирозола, особено в присъствието на допълнителни хидроксилни групи в ароматния пръстен на киселинната част (Схема 1) [81].

Въпреки това, като се има предвид тяхното изобилие в природата, ние разглеждаме подробно функционализацията на карвакрол, тимол и евгенол, тъй като те са сред най-разпространените феноли в природата, обикновено отговорни за полезните свойства на растенията.

2.1. Кола~акрол

Карвакрол (5-изопропил-2-метил фенол) е фенолно монотерпеноидно съединение и е основен компонент на етеричните масла от риган и мащерка. Заедно със своя изомер, тим-мол (2-изопропил-5-метил фенол), той е основната активна съставка, отговорна за биологичната активност на етеричните масла [82-84]. Всъщност особените антибактериални, противогъбични, противовъзпалителни, анксиолитични и противоракови действия на карвакрол в момента са добре установени и FDA (Администрацията по храните и лекарствата) одобри употребата му като добавка в хранителни продукти.

Независимо от това, изследването на нови аналози на карвакрол в момента вдъхновява няколко изследователски групи с цел разширяване на потенциалното приложение на съединението [85]. Функционализирането на карвакрол обикновено се случва при -OH частта; наистина, голямо разнообразие от синтетични карвакролови естери може да се намери в литературата. Очевидно чрез фенолна естерификация могат да бъдат достъпни разнообразни функционализирани продукти [86], които да бъдат изследвани в няколко области. Като пример, карвакрол ацетатът показва значителни противовъзпалителни 87 антиноцицептивни [87], антиоксидантни [88] и противогъбични [89] ефекти. Може да се използва и при лечение на тревожни разстройства [90 и като акарицидно средство срещу Rhipicephalus micro plus, опасен кърлеж по говедата, който причинява значителни икономически загуби в животновъдството [91,92]. По подобен начин карвакрол пропионатът, получен чрез естерификация на карвакрол с пропионил хлорид в присъствието на триетиламин (TEA), показва по-високи аналгетични, противовъзпалителни и антихипералгетични ефекти в сравнение с чистия карвакрол [93]. Интересно е, че естерификация с Boc-защитена -аминобутанова киселина（GABA）, която е основният инхибиторен невротрансмитер на централната нервна система, е извършена с N,N'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) и 4-диметил аминопиридин (DMAP) в дихлорометан (DCM)[94,95]. Съответният естер, получен при отстраняване на Вос в киселинни условия, е подходящо лекарство за различни фармакологични приложения. Всъщност той може да модулира каналите на преходния рецепторен потенциал (TRP) и да свърже GABA рецепторите, като по този начин упражнява силни аналгетични и противовъзпалителни ефекти. В допълнение, карвакроловите естери с хидрокси-заместени канелени киселини са ефективни инхибитори на тирозиназата [96].

Струва си обаче да се спомене, че естерификацията не винаги е успешна стратегия за получаване на високоефективни производни. В действителност, антибактериалната активност на карвакрола срещу S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis и E.coli е намалена при естерификация с различни алкил- или арил-базирани ацил хлориди [97]. По подобен начин са направени няколко опита за по-нататъшно подобряване на активността на карвакрол срещу хоризматния мутазен ензим на Mycobacterium tuberculosis: ацетилиране или етерифициране на -OH група или въвеждане на различни заместители (-Cl, -Br, -NO2) върху ароматни пръстени на карвакрол води до незадоволителна противотуберкулозна активност [98].

Напротив, редица карвакролови и 4-бромокарвакролови естери с фуран, тиофен и пиридин са синтезирани и проверени като противогъбични агенти (Схема 2)[991.

Различните хетероциклични единици значително влияят върху активността на карвакрол: естери с киселини на фуран и тиофен са по-активни от карвакрол срещу R.solani, докато пиридиновите естери на 4-бромокарвакрол показват повишена противогъбична активност срещу P.oryzae.

Карвакрол сулфонатните естери, получени чрез третиране на карвакрол с трихлорометил хипохлоротионит (ClSCCl3) в присъствието на TEA, са забележителни антибактериални агенти, като са 40 пъти по-ефективни от карвакрол спрямо S.epidermidis и 8 пъти по-активни спрямо P. aeruginosa [100] . Освен това 4-хлорокарвакрол, получен чрез оксихлориране на карвакрол в оцетна киселина, с LiCl и CuCl2 катализатор, под атмосфера на O2, показа добра активност срещу няколко бактериални щама. По-специално, той е много по-ефективен от своя прекурсор срещу P. aeruginOSa [101].

Наскоро бяха синтезирани двадесет различни аминокиселинни естерни пролекарства на карвакрол, с цел да се подобри разтворимостта на карвакрол във вода, като същевременно се запазят антимикробните му свойства[102]. CAR-1 е много ефективен за инхибиране на растежа на C.albicans, докато C. tropicalis и C.glabrata бяха успешно инхибирани от CAR-2(Схема 3). Важно е, че CAR-1 и CAR-2 не се оказаха цитотоксични при приетите концентрации.

По подобен начин са синтезирани десет сълекарства на карвакрол, получени чрез естерификация на карвакрол със съдържащи сяра аминокиселини [103]. Въпреки че такива съединения показват намалена токсичност по отношение на карвакрол, тяхната антимикробна активност е по-слаба. Въпреки това, CAR-3 (Схема 4) е по-ефективен от съответния свободен фенол при въздействие върху зрелия биофилм на E.coli. Всъщност конюгирането на карвакрол с Ac-Cys(Allyl)-OH е от решаващо значение за насърчаване на пермеабилизацията и дестабилизирането на бактериалната мембрана, като по този начин се гарантира намалено образуване на биофилм. Фармакокинетичните проучвания също разкриха добра стабилност на CAR-3 при рН на стомаха, в присъствието на пепсин и панкреатин, което предполага, че след перорално приложение CAR-3 може да премине през стомаха и да се абсорбира от червата , освобождавайки карвакрол след ензимна хидролиза.

По-усъвършенстван подход беше свързан с анкерирането на карвакрол върху златна повърхност за разработване на антимикробни покрития [104]. Наистина, карвакроловата функционализация при фенолната група беше извършена за получаване на карвакролов естер и етер, с a-NH, крайна група (Схема 5). Последният може да бъде ковалентно прикрепен към правилно модифицирана златна повърхност. По този начин, противогъбичната активност на повърхности, функционализирани с карвакрол, е оценена срещу C.albicans и е наблюдавано повече от 75 процента инхибиране за естерното производно, докато 65 процента инхибиране е достигнато с етерното. Трябва да се отбележи, че фунгицидната активност се поддържа след съхранение в продължение на един месец при 4 градуса.

Освен естерните производни на карвакрол, етерите също са обстойно изследвани през годините за прилагане на приложения на карвакрол [105,106]. По-специално, няколко карвакролови етера са изследвани при лечението на бактериална инфекция H.pylori и като антипролиферативни агенти срещу клетъчни линии на човешки стомашен аденокарцином, с обещаващи резултати [107]. По подобен начин, производно на метронидазол карвакрол етер е показало забележителна активност срещу два щама на H.pylori и един щам на Clostridium perfringens (Схема 6)[108].

Карвакрол пропил, бутил, октил и бензил етери демонстрират способността да намаляват плодовитостта и жизнеспособността на плодовата муха Drosophila melanogaster след перорално приложение или експозиция чрез вдишване [109]. Нещо повече, различни алкил 4-оксобутаноат р-заместени карвакрол етил етери са синтезирани (Схема 7) и проверени като инхибитори на тирозиназата, които са ценни молекули в медицината, селското стопанство и козметиката поради способността им да контролират свръхпроизводството на меланин [110]. ]. Данните показват, че синтетичните етери са по-ефективни при инхибирането на тирозиназата по отношение на изходното съединение.

Докинг проучванията показват, че производното на карвакрол CAR-4(Scheme8) е обещаващо средство срещу малария [111]. По-специално, CAR-4 взаимодейства с аминокиселинните остатъци в свързващия джоб на протеазата на паразита P.falciparum, обща мишена за лекарства против малария. Следователно, CAR-4 е синтезиран, като се започне от карвакрол и пропаргил бромид в присъствието на K2CO3. Полученият алкин реагира с р-метоксифенилазид в присъствието на Cu(I)-сол и натриев аскорбат в THF/H2O2, за да се образува [3 плюс 2]циклоприсъединителен продукт (Схема 8). CAR-4 показа висока антималарийна активност със стойност на IC50 от 8,8 μM. Тестовете in vivo показаха значително намаляване на паразитите до 8 дни, което прави CAR-4 потенциално лидерство срещу целевата протеаза.

Оксипропаноламиновите производни на карвакрола бяха тествани, за да се оцени тяхното приложение при различни заболявания (Схема 9) [113]. По-специално, техните инхибиторни ефекти спрямо различни видове ензими на карбоанхидраза, -гликозидаза и ацетилхолинестераза бяха оценени и резултатите показаха много добро инхибиране ефект, дори по-висок от този на референтните съединения. Следователно, такива синтетични производни на карвакрол могат допълнително да се използват като диуретици, антиепилептици, антиглаукомни, антидиабетни и противовъзпалителни средства при лечението на стомашни и дуоденални язви и при неврологични разстройства, като болестта на Алцхаймер.

3-Флуорофенил карбаматното производно на карвакрол (CAR-5, синтезирано от реакцията между карвакрол с3-флуорофенил изоцианат в DCM, Схема 10) е 130-кратно по-активно в сравнение с карвакрол при инхибиране на ацетилхолинестеразата и 400-кратно по-ефективно при инхибиране на бутирилхолинестеразата, с незначителна клетъчна смърт [114]. По-интересното е, че серия от производни на карвакрол амид са изследвани срещу ензими ацетилхолинестераза и бутирилхолинестераза [115]. Производното на карвакрол, модифицирано с хинолинова част (CAR-6, Схема 10) е 149-пъти по-ефективно от карвакрола за инхибиране на ацетил-холинестеразата и повече от 8000-пъти по-ефективно за инхибиране на бутирилхолинестеразата. По-високата активност в сравнение с карвакрола е свързана с наличието на хетероциклично ароматно хинолиново ядро, което може да взаимодейства с аминокиселинните остатъци в активното място на ензима чрез T-7T взаимодействия.

Карвакрол, функционализиран със сулфонова киселина, синтезиран чрез реакция на електрофилно ароматно сулфониране с концентрирана H2SO и съответната калиева сол, са по-малко ефективни антибактериални агенти по отношение на карвакрола, но тяхната забележителна разтворимост във вода и намалената миризма позволяват използването им в хранително-вкусовата промишленост за консервиране на хранителните продукти и за увеличаване на срока на годност [116]. Серия от интересни различно заместени аналози на карвакрол, като сулфонатни естери [117] (получени чрез реакция с етан сулфонил хлорид или арил сулфонил хлорид в дихлорометан, в присъствието на TEA), дихидрокси-[118], ацетохидразон-[119], хидразон-, сулфонил хидразон-[120] и базирани на хидразид сулфонамид-[121] производни на карвакрол са синтезирани и изследвани за тяхната антимикробна, антиоксидантна и противоракова активност. Резултатите показват, че синтезираните съединения показват много обещаващи биологични свойства в изследваните области, въпреки че тяхната ефективност не е директно сравнена с тази на карвакрол. В скорошна статия карвакролът е успешно свързан с фталоцианини [122]: 3-нитробензен-1, 2-дикарбонитрил първоначално реагира с карвакрол и след това полученото съединение е подложено на макроциклизиране под MW облъчване, за да се получи съответният фталоцианин, CAR-7 (Схема 11).

Фотодинамичната антибактериална активност на синтезирания фталоцианин беше оценена: при възбуждане със светлина карвакрол-заместеният фталоцианин показа повишена фотоинактивация при 100 uM по отношение на единствения цинк(I)фталоцианин. Наблюдава се по-ниска тъмна токсичност в сравнение с чистия карвакрол, вероятно поради по-ниското проникване на фталоцианина в насипно състояние на бактериалната мембрана по отношение на карвакрола. Въпреки това се наблюдава по-ниска фотостабилност на конюгата [122].

2.2.Тлимол

Освен карвакрол, неговият изомер, тимол, се използва широко като антибактериална, противогъбична, антиоксидантна и противовъзпалителна активна съставка в няколко продукта, както и като хранителен консервант [84,123].

Наистина, няколко естествени и синтетични производни на тимол бяха предложени през годините за по-нататъшно разширяване на приложението им на индустриално ниво [124-126].

Доста производни на тимол са синтезирани и оценени за различни биологични цели [86,127-130]. Функционализацията на тимол чрез реакции на естерификация или етерификация представлява един от най-полезните подходи за достъп до широка библиотека от различни биоактивни молекули. Естерификацията на тимол обикновено се извършва при класически условия, реагирайки на тимол с подходящ анхидрид или ацилхлорид в присъствието на основа. Предложени са и процедури, подпомагани от MW във водна среда, за извършване на реакции в намалено време и с подобрени добиви [131].

Ацетилирането на тимол е широко изследвано, тъй като продуктът, т.е. тимол ацетатът, е по-ефективен от тимола срещу растителни патогенни гъбички, като A. solani, B.cinerea, P. grisea и R. solami [89] и Gram- положителни бактериални щамове като S.mutans, B.subtilis и S.epidermidis[97]. По-висока или равна активност по отношение на тимол е оценена за Грам-отрицателни E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa и K.pneumonia [132]. Подобни подобрения в антибактериалното действие са постигнати с производни на тимол пропаноат и метил пропаноат [97], докато естерификацията на тимол с хетероароматни карбоксилни киселини доведе до ефективни противогъбични съединения [99]. Освен това, при скрининг на различни синтетични тимолови естери и етери, тимол бензоатът проявява най-високата ларвицидна активност върху Aedes aegypti, който е опасен комар и вектор на треска от денга и други болести в света [133]. Важно е, че защитата на тимол чрез естерификация се оказа ефективна за намаляване на токсичността на тимол. Всъщност тимол ацетатът и бензоатът са обещаващи кандидати като антилейшманиални лекарства, тъй като са по-малко токсични и по-активни от тимола срещу паразита Leishmania infant umchagasi [134]. Ацетилирането на тимол се счита за ефективно и при лечението на инфекция с гастроинтестинални нематоди на дребни преживни животни поради намалената токсичност на естера в сравнение с изходното съединение, въпреки че тимол ацетатът всъщност е по-малко ефективен от проучванията in vitro с тимол [135].

Акрилатните производни на тимола са синтезирани по многоетапен процес (Схема 12) [136].

Беше проведена естерификация на тимол с акрилова киселина в присъствието на DCC и каталитично количество DMAP в DCM. Полученият продукт реагира с нитро-заместен бензалдехид в сух ацетонитрил, с нуклеофилен катализатор 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Реакциите протичат с добри добиви и се получава продукт с по-висока антилейшманиална активност от тимола срещу Leishmania amazonensis [136].

Обещаващи резултати са постигнати и с конюгирането на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) с тимол, за предотвратяване на неблагоприятни реакции на стомашно-чревната лигавица, които са типични странични ефекти, свързани с дългосрочната употреба на НСПВС [137-140]. Образуването на стомашна язва, свързано с терапия с НСПВС, обикновено се дължи на локалното генериране на реактивни кислородни видове (ROS); по този начин, въвеждането на антиоксидантни компоненти в структурата на НСПВС може да ограничи такива нежелани ефекти. Съответно, продуктът на естерификация на тимол с индометацин, етодолак и толфенамова киселина показва запазване на фармакологичната активност по отношение на изходното лекарство и значително намаляване на улцерогенните странични ефекти на съответните НСПВС [137]. По подобен начин тимолът е включен в лекарството кетопрофен (2-(3-бензоилфенил)пропанова киселина) чрез спейсер на гликолова киселина (Схема 13) [139].

Модифицираният кетопрофен показва по-добри аналгетични и противовъзпалителни действия и намалена стомашно-чревна токсичност, като по този начин демонстрира голямото предимство при използването на такива пролекарства за лечение на хронични възпалителни заболявания.

Конюгирането на тимол с диацереин (1,8-диацетокси-3-карбоксиантрахинон), производно на антрахинон, използвано като антиартритно, умерено противовъзпалително, антипиретично и аналгетично лекарство, е използвано. Свързването на диацереин с тимол чрез естерификация с DCC подобрява липофилността и бионаличността на лекарството, като същевременно намалява ефекта на стомашно дразнене и повишава противовъзпалителната активност [140].

Поради тяхната вече известна антиоксидантна и инхибиторна активност на гъбичната тирозиназа, са синтезирани заместени бензоени киселини и канелени киселини, носещи тимолова част, за да се открият нови ефективни инхибитори на тирозиназа [141-144]. За тази цел е извършена тимолова естерификация с подходящо заместени бензоена или канелена киселини в присъствието на TEA (Схема 14).

Сред тестваните съединения, производните, притежаващи 4-хидроксил заместена канелена киселина, са най-активните, имащи максимален афинитет на свързване с рецепторния протеин [141,144]. По този начин, синтезираните производни могат да служат като водещи структури за разработване на още по-ефективни инхибитори на тирозиназата.

2-Изопропокси-1-изопропил-4-метилбензен, получен чрез етерификация на тимол с 2-хлоропропан в присъствието на TEA в диетилов етер, показва повишена антибактериална активност по отношение на тимол срещу E .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa и K. pneumonia[132]. Интересни тимолоксипропаноламинови производни показват мощна антибактериална активност върху различни Грам-отрицателни и Грам-положителни бактерии, както и добро инхибиране на някои метаболитни ензими, като човешки карбоанхидрази, изоензими I и I, -гликозидаза и ацетилхолинестераза [145]. Повишаване на биологичната активност на тимол също е установено с тимолови глюкозиди.

Гликозилирането е универсален метод, който ни позволява да подобрим хидрофилността на органичните съединения, като също така разширяваме техните фармакологични приложения. През годините са синтезирани и тествани няколко производни на тимол глюкозиди [146-148]. По-специално, in vitro противогъбичната активност на 2-изопропил-5-метилфенил-4, 6-ди-О-ацетил-2, 3-дидеокси-aD -еритро-хекс-2-енепиранозид(THY-1),2-изопропил-5-метилфенил-2,3-дидеокси- -D- еритрохекс-2-енепиранозид (THY-2) и 2-изопропил-5-метилфенил-23-дидеокси- -D-еритрохексанопиранозид (THY-3) (Фигура 1) е оценено и са постигнати по-големи зони на инхибиране и по-ниска MIC срещу A. flavors, A.ochraceus и F.oxysporum в сравнение с тимола. По този начин, поради подобрената хидрофилност, наред с биологичната активност, производните на глюкозидите на тимол могат да бъдат предложени като противогъбични средства в хранителните системи [149].

Антиоксидантната активност на серия от хетероциклични сулфидни производни на тимол беше наскоро използвана [150]; те бяха получени следвайки многоетапна процедура (Схема 15), където естественият фенол първо беше подложен на реакция на метилиране с цезиев карбонат и метил йодид в DMF. Трябва да се отбележи, че DMC може ефективно да замести CH3I в реакцията на метилиране на тимол [151]. След това ацилирането на Friedel-Crafts на защитения с метил тимол с хлороацетил хлорид води до 2-хлоро-1-(5-изопропил-4-метокси-2-метилфенил)етан{ {12}}един при 48 процента добив. След това се извършва нуклеофилно заместване на Cl- с подходящите хетероциклични ароматни тиоли, в присъствието на калиев карбонат и калиев йодид в ацетонитрил, за да се получат желаните тимолови производни.

Синтезираните съединения показват добра антиоксидантна активност, а докинг проучванията върху тирозиназата разкриват по-висок афинитет по отношение на тимола и референтното съединение (койкова киселина) към мястото на свързване на ензима. По-специално, производните на оксадиазола показват най-големия афинитет на свързване с ензима поради благоприятните взаимодействия на Н-връзката с аминокиселинните остатъци в активния център [150].

Наскоро бяха получени нови производни на тимол сулфонамид. Синтетичният път първо изисква синтез на диазониева сол от ароматния амин и след това електрофилно заместване на тимолов ароматен пръстен в основен разтвор. Конюгатното тимол-сулфадиазиново производно е най-антибактериално активното, проявяващо инхибиторна активност срещу S.aureus и E.faecalis [152]. Получени са различно функционализирани тимолови производни, като базирани на тимол аналози на парацетамол [153] или арил-азо-заместен тимол [154], както и N-метилкарбаматни производни [155,156] и те показват добро антиоксидантно и антимикробно действие дейности. 1,3,5-триазин пиперазин тимолово производно показа много интересни терапевтични перспективи като лекарство срещу памет и когнитивно увреждане, т.е. болест на Алцхаймер и деменция, като има добри фармацевтични профили и профили на безопасност in vitro[157]. Наблюдавана е повишена антибактериална и противогъбична активност за производни на тимол пиридазин [158] и тимол пиридин [159] по отношение на тимол, докато 2-(4H-12,4-триазол{{22 }} ил)тиоацетамид тимолови производни показват обещаваща противоракова активност [160]. Маниховите бази на тимол са изследвани като инхибитори на карбоанхидразата, показващи умерена активност [161].

Базираните на тимол заместени пиразолини и халкони са тествани срещу активността на щам на човешки малариен паразит Plasmodium falciparum [162]. Предложеният синтетичен път за достъп до такива биоактивни съединения първо изисква синтеза на 3-изопропил-4-метокси-6-метилбензалдехид. След това халконите се получават чрез кондензация на Claisen-Schmidt на алдехида с различни ацетофенони в метанол, с излишък на КОН. Реакцията на базираните на тимол халкони с диизопропил азодикарбоксилат (DIAD) в присъствието на PPh и толуен дава функционализирани пиразолини при MW облъчване с добри добиви (Схема 16).

Синтезираните съединения показват повишена антималарийна активност по отношение на тимол и по-специално халконите THY-4 и THY-5 и пиразолин THY-6 показват най-висока активност срещу човешкия малариен паразит P. falciparum, като е много по-ефективен от изходното съединение [162].

Различни проучвания също показват, че халогенирането е ефективна стратегия за повишаване на биологичната активност на тимол. И все пак хлорирането с тимол дава 4-хлороетил като основен продукт [163,164], който е до шест пъти по-активен от тимола срещу S.aureus, S. epidermis и различни щамове на C.albicans [163]. По-интересното е, че бромирането на тимол при леки условия води до 4-бромотимол [165-167, което е много ефективно антимикробно активно съединение [168]. Всъщност неговата активност е до 15 пъти по-силна от тази на изходното съединение, срещу няколко бактериални и гъбични щамове, патогенни за хора и животни. По този начин 4-устойчивият синтез на бромотимол беше обект на няколко проучвания [167] и също така бяха разработени биосъвместими методи за доставяне на лекарства за изследване на потенциалното приложение на такова интересно антимикробно съединение за локални приложения в козметиката [151].

2.3. Eugenol

Евгенолът (4-алил-2-метоксифенил) е основният компонент на етеричните масла от карамфил, но може да се намери и в малки количества в канелата, пипера от детелина и други растения. Използва се в парфюмериите заради приятния си аромат, като овкусител в храни, като антисептик и дезинфектант в зъболекарски продукти и в много други области [169]. Евгенолът може лесно да бъде функционализиран чрез химическа трансформация на фенолната ОН група (главно чрез класическите реакции на етерификация и естерификация)[170-176], на ароматния пръстен (чрез реакция на нитриране или образуване на бази на Маних)[{{5 }}], както и върху алилната функционалност чрез епоксидиране [175] (Фигура 2).

Благодарение на изключително гъвкавата му структура през последните десет години са синтезирани няколко производни на евгенол за различни биологични цели [181,182]. Освен това евгенолът може да се използва като скеле за синтезиране на биологично активни природни продукти [183,184]. Проучена е възможността за въвеждане на евгенолов скелет в сложни структури като фталоцианини [185], платинови (II) комплекси [186] и органични антимикробни полимери [187I], като се получават нови интересни биологично активни видове (Фигура 3).

Алкил и арил евгенол естерите имат обещаващи противовъзпалителни агенти при възпаление на кожата [188], антиоксиданти [189], както и ефективни антибактериални и противогъбични съединения [190]. По-специално, различни евгенолестери с висока антиоксидантна активност са синтезирани за приложение в козметиката. Резултатите показват, че след естерификация проникването на активните съединения през кожата се повишава; следователно производните на евгенол естер могат да разяснят своята антиоксидантна активност в по-дълбоките слоеве на кожата [191]. Производни на евгенол тозилат също са синтезирани чрез реакция с различни сулфонилхлориди в присъствието на пиридин. Получените тозилати са ефективни инхибитори на Candida albicans [192-194].

Естерификацията на евгенол също е извършена с аспирин (ацетилсалицилова киселина, предварително активирана с SOCl, за да се образува съответният ацилхлорид). Полученият естер е много обещаващо съединение, което има по-малко токсични ефекти от аспирина и евгенола [195] и показва интересни терапевтични ефекти [196-198]. Всъщност това е противовъзпалително и антипиретично лекарство с по-силен и по-дълъг ефект от неговите прекурсори, което вероятно показва синергичен ефект между двете части [195]. Освен това естерификацията на евгенол с ибупрофен води до пролекарство със запазване на противовъзпалителната активност и минимизирана стомашно-чревна токсичност [199].

Епоксидирането на евгенол в алилова позиция, последвано от отваряне на пръстена с различни нуклеофили, дава достъп до широка библиотека от производни на евгенол, които са тествани като инхибитори на карбоанхидраза, ацетилхолинестераза и -гликозидаза, с добри резултати (Схема 17)[200,201]. Оксипропаноламиновите производни, получени чрез отваряне на пръстена с амини, показват антибактериална активност върху Грам-отрицателни (A.baumani, P. aeruginosa и E. coli) и Грам-положителни (S.aureus) бактерии [202].

Многобройни производни на евгенол, носещи триазолови функционалности, са били успешно достъпни чрез подхода на "химията на щракването" (Фигура 4, Схема 18). В литературата има няколко примера за () О-алкилиране на евгенол с крайни алкини, последвано от реакция с различни бензилазиди [203-205]; (ii) превръщане на евгенол в епоксид и отваряне на пръстена за получаване на съответния алкил азиди, последвано от реакция с различни алкини [206]; (ii) хидроборационно окисление в алиловата позиция на евгенол, последвано от реакции на метилиране и окисление, за постигане на евгенол азид; след това, реакция с фенилацетилен за получаване на триазол. Важно е, че първата стъпка от този последен процес изисква защита на -OH чрез силилиране, като по този начин позволява синтеза на различно заместени продукти (Схема 18) [207].

Синтезирани производни на евгенол триазол показват лейшманицидна [205], антимикобактериална [207], трипаноцидна [206], противоракова [203], както и протеазна инхибиторна [204] активност. Триазол евгенол глюкозидите също показват значителна бактерицидна активност и ниска токсичност за нормалните клетки [208].

Серия от хидразони на евгенол наскоро беше синтезирана чрез кондензация на евгенол хидразид с различни ароматни алдехиди или кетони (Схема 19) [209]. Всички получени хидразони показват обещаваща антитуберкулозна активност, измерена чрез in vitro тест за антимикобактериална активност срещу M. tuberculosis. Докинг проучвания разкриха, че производното на хидразон евгенол EUG-5 взаимодейства с аминокиселинните остатъци на активния сайт на целевия ензим чрез амино и фенил функционалностите.

Напоследък се отделя голямо внимание на новите евгенол глюкозидни производни. Тук синтезът обикновено се извършва чрез реакция на нуклеофилно заместване между фенолната група на евгенола и -D-тетра-О-ацетилглюкопиранозил бромид [210-212]. Някои от получените производни показват силна антибактериална [211] и противогъбична активност, главно срещу различни видове Candida [210,212,213].