Патогенеза на диабетно бъбречно заболяване

Диабетното бъбречно заболяване (DKD) е едно от честите хронични усложнения при пациенти с диабет. Отнася се за хронично бъбречно заболяване (DKD), причинено от диабет, проявяващо се като повишени нива на протеин в урината (съотношение албумин към креатинин в урината по-голямо или равно на 30 mg/g) и (или) изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Щракнете за Cistanche herba за бъбречно заболяване

DKD може да увреди бъбреците по различни начини. Бъбречните кръвоносни съдове, гломерулите и бъбречните тубули могат да участват в прогресирането на заболяването. Патогенезата е сложна, като точният механизъм все още не е изяснен. Генетични фактори, хемодинамични ефекти, възпалителна реакция, метаболитни нарушения, оксидативен стрес, гломерулни патологични промени и клетъчно увреждане могат да бъдат включени в патогенезата на DKD. По-нататъшните изследвания върху патогенезата на DKD са от голямо значение за клиничното лечение на DKD.

Патогенезата на DKD е много сложна и е резултат от взаимодействието на гени, епигенетика и социална система, съставена от сложни поведенчески и екологични фактори.

(1) Метаболитни нарушения, анормална бъбречна хемодинамика, активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), оксидативен стрес и възпаление са включени в появата и развитието на DKD. Комбинираните ефекти на горните фактори причиняват увреждане на гломерулните подоцити и ендотелните клетки, което води до разширяване на мезангиалния матрикс и удебеляване на гломерулната базална мембрана, атеросклероза, тубулна атрофия и фиброза, които могат да бъдат наблюдавани клинично протеинурия и/или намалени скорост на гломерулна филтрация (GFR).

1) Хемодинамични ефекти. Хемодинамичните ефекти играят важна регулаторна роля в развитието на DKD. Хипергликемията увеличава преминаването на глюкозата през гломерулната филтрационна бариера, което води до прекомерна реабсорбция на глюкоза от проксималните тубули. Повишена експресия на глюкозни транспортери и голямо увеличение на енергийно зависимите транспортни процеси в проксималните тубулни клетки, комбинирани за насърчаване на прекомерна реабсорбция на глюкоза, промяна, която значително повишава нуждата от кислород на бъбречната кора и медула, предизвиквайки относителна бъбречна исхемия и повишена експресия на маркери на клетъчен стрес, като липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа, и молекула за увреждане на бъбреците 1. Повишеното натоварване на проксималните тубули води до хипертрофия и удължаване на проксималните тубули и хипертрофия на бъбрека. Натриево-глюкозен котранспортер 2 в проксималния тубул транспортира големи количества натрий, докато реабсорбира глюкозата, което води до намаляване на концентрацията на натриев хлорид в дисталните тубули и в macula densa, което впоследствие се усеща от macula densa с намалени концентрации на натриеви йони Разширяване аферентната артериола чрез обратната връзка на луковицата, индуцират гранулираните клетки да секретират ренин и генерират ангиотензин II чрез последователно активиране на семейството на ангиотензин и селективно свиват еферентната артериола. Горните хемодинамични ефекти карат GFR да продължава да се покачва. Висок, причиняващ гломерулна ултрафилтрация и гломерулна хипертония. С прогресивното развитие на гломерулна хипертрофия гломерулното налягане намалява, но гломерулната ултрафилтрация продължава. В клиничното лечение активното регулиране на хипертонията е много важно за лечението на DKD. Като един от независимите рискови фактори за диабет, хипертонията играе важна роля в развитието на DKD и взаимното влияние на двете може да насърчи прогресивното намаляване на GFR.

2) Нарушения на метаболизма на глюкозата.

А. Хипергликемията насърчава усилването на хексозаминовия път

Глюкозата в тялото осигурява енергия за тялото чрез гликолитичния път, цикъла на трикарбоксилната киселина и АТФ, произведен чрез окислително фосфорилиране. В хипергликемично състояние пътищата на окисление на глюкозата се нарушават в ендотелните клетки, мезангиалните клетки и подоцитите, което позволява превръщането на глюкозата в алтернативни биогорива като мастни киселини и кетони и води до клетъчно увреждане. Едновременно с това гликолитичният път, аеробният и анаеробният метаболизъм на глюкозата, се засилва в проксималния тубул, а хексозаминовият път, при който фруктозо-6-фосфатът се отклонява от гликолитичния път, се засилва значително при 6 -глюкозамин 6-фосфатът се генерира под действието на фосфофруктоилтрансфераза и накрая се превръща в урацил N-ацетилглюкозамин дифосфат; сред тях глюкозаминът намалява нивото на АТФ в клетката, като по този начин инхибира пътя нагоре по веригата на инсулиновия сигнален трансдукционен път. Фосфорилирането на мишената се активира, като по този начин инхибира инсулиновите ефекти и изостря метаболитните нарушения.

B. Хипергликемията води до усилване на полиолния път

Полиолният път се катализира от алдозоредуктаза и сорбитол дехидрогеназа, а алдозоредуктазата е ограничаващият скоростта ензим на този път. Алдозоредуктазата редуцира глюкозата до сорбитол по време на превръщането на редуцирания никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) в никотинамид аденин динуклеотид фосфат. Обикновено алдозоредуктазата има нисък афинитет към глюкозата и полиолният път е в състояние на ниска метаболитна скорост. При хипергликемични състояния афинитетът на алдозоредуктазата към глюкозата се увеличава и полиолният път се активира и метаболизира, за да произведе големи количества сорбитол. Поради слабата пропускливост на бъбречните клетки към сорбитола, неговият окислен продукт фруктоза не се метаболизира лесно, което води до рязко повишаване на вътреклетъчното осмотично налягане, което в крайна сметка води до оток и увреждане на бъбречните клетки и засяга физиологичните функции, като по този начин допълнително влошава увреждането на бъбреците .

C. Хипергликемията предизвиква увеличаване на крайните продукти на напреднало гликиране

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 години) установяват, че пациентите без DKD имат по-високи нива на гломерулна пируват киназа, отколкото пациентите с DKD, което предполага, че поддържането на глюкозното окисление е важно за предотвратяване на увреждане на подоцитите и гломерулите.

3) Анормален липиден метаболизъм участва в развитието на DKD

Анормалният липиден метаболизъм може да участва в развитието на DKD по различни пътища. Натрупването на бъбречни липиди и промените в окисляването на мастни киселини при пациенти с диабет са важни връзки в прогресията на DKD. Хиперлипидемията повишава съдържанието на мастни киселини в албумина и свързаните с албумин дълговерижни наситени мастни киселини могат да играят важна роля в увреждането на бъбречните тубули. Епителните клетки на бъбречните тубули поемат дълговерижни мастни киселини чрез CD36 транспортера и експресията на CD36 при пациенти с диабет се регулира нагоре, което допълнително утежнява натрупването на мастни киселини. Натрупаните мастни киселини индуцират апоптоза на бъбречните тубулни епителни клетки чрез активиране на р38 митоген-активирания протеин киназен път. Освен това е доказано, че увеличаването на количеството неестерифицирани мастни киселини, свързани с албумина, води до митохондриална дисфункция и производство на супероксид, като в крайна сметка индуцира апоптоза в епителните клетки на бъбречните тубули. В допълнение към повишеното усвояване на мастни киселини, повишеният синтез на липиди в бъбреците също е важна причина за натрупване на липиди. Свързващите протеини на стерол-регулаторен елемент (SREBPs) са отговорни за регулирането на синтеза на холестерола, усвояването и биосинтезата на мастни киселини. SREBP на бозайници се кодират съвместно от транскрипционен фактор, свързващ регулаторен елемент на стерол-1 и транскрипционен фактор, свързващ регулаторен елемент на стерол-2. Експресията на месинджърната РНК SREBP1 е значително повишена по време на хипергликемия и нивото на триацилглицерол в бъбреците е значително повишено, което допълнително влошава нарушенията на липидния метаболизъм и натрупването на липиди в бъбреците. Отлагането на гломерулни липиди може също да стимулира натрупването на извънклетъчен матрикс (ECM), което в крайна сметка води до гломерулосклероза и прогресивно увреждане на бъбречната функция.

4) Възпалителен отговор. DKD обикновено се разглежда като заболяване с възпалителна реакция и нивото на възпаление се увеличава с напредването на заболяването, което в крайна сметка води до гломерулосклероза. Проучванията показват, че бъбречните възпалителни маркери са свързани с протеинурия, отлагане на ECM и прогресивно намаляване на GFR. В ранния стадий на DKD голям брой левкоцити се натрупват в гломерула и тубулоинтерстициума, а инфилтрацията на възпалителни клетки и освобождаването на възпалителни фактори играят важна роля в развитието на DKD. Активирането и продължителната експресия на свързаните с възпалението гени и пътища играят ключова роля в развитието на DKD. Поради тъканно увреждане голям брой възпалителни клетки се събират в бъбречната тъкан и голям брой възпалителни клетки и техните продукти [като цитокини, хемокини, активиран комплемент и реактивни кислородни видове (реактивни кислородни видове, ROS)] индуцират производството на DKD. При наличие на гломерулна ултрафилтрация и бъбречна фиброза, нокаутът на Rag1 не доведе до протеинурия, свързана с диабета. В допълнение, инхибиторите на хемокиновите рецептори намаляват протеинурията при пациенти с диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване. Степента на натрупване на възпалителни клетки в бъбреците на модели на плъхове с диабет е тясно свързана с намаляването на бъбречната функция и инхибирането на набирането на възпалителни клетки може значително да намали увреждането на бъбреците. Може да се види, че инхибирането на агрегацията на бъбречни възпалителни клетки може ефективно да предотврати производството на протеинурия и да намали увреждането на бъбреците. Възпалителните фактори играят ключова роля в развитието на DKD. При DKD експресията на цитокини като хемокин 5, IL-6, тумор некрозисфактор- и моноцитен хемоатрактант-1 е увеличена. Масивното освобождаване на IL-6 и фактор на туморна некроза засили локалния възпалителни отговор на бъбрека, насърчи пролиферацията на мезангиални клетки, ускори отлагането на ECM и влоши бъбречното увреждане. Нокаутът или инхибирането на моноцитния хемоатрактант-1 може ефективно да забави прогресията на DKD. Активирането на NF-κB и Janus киназа-сигнален трансдюсер и активатор на пътя на трансдукция на транскрипционен сигнал е ключът към производството на цитокини, като и двата могат да ускорят процеса на DKD чрез регулиране на експресията на стимулиращи адхезионни молекули и провъзпалителни фактори.

5) Оксидативен стрес. Хипергликемията може да индуцира генерирането на токсични междинни продукти, а ROS е един от най-важните междинни продукти. ROS играе важна роля във физиологичните процеси на пролиферация, диференциация, апоптоза и имунна защита на различни клетки. Натрупването на ROS и генерирането на супероксид са важни причини за DKD при хипергликемия, която лесно може да доведе до ESRD. Ксантин оксидазата, цитохром Р450, несвързаната ендотелна синтаза на азотен оксид, митохондриалната респираторна верига и NADPH оксидазата играят важна роля в синтеза на ROS, сред които митохондриалната дисфункция и NADPH оксидазата са най-важни. При физиологични условия ксантин оксидазата в бъбреците може да генерира неоткриваеми ROS чрез метаболитния път на пурин. Изследвания на Eid et al. са показали, че цитохром Р450 (особено цитохром 4А) може да индуцира производството на ROS чрез активиране на NADPH оксидазата, причинявайки увреждане на бъбречните клетки и смърт при мишки с диабет. Несвързаната ендотелна синтаза на азотен оксид може да насърчи генерирането на ROS и да предизвика намаляване на наличността на азотен оксид в ендотелните клетки, докато натрупването на азотен оксид може да доведе до дисфункция на ендотелната клетка и да увреди функцията на филтрационната мембрана. В допълнение, окисляването на митохондриалните субстрати при пациенти с диабет се засилва, потенциалът на митохондриалната мембрана се засилва и електроните се прехвърлят през митохондриалната електротранспортна верига, което води до производство на супероксид. При физиологични условия конститутивната активност на повечето NADPH оксидази е ниска, но активността на NADPH оксидазите се активира при диабет. Всички подтипове NADPH оксидаза са трансмембранни протеини, които пренасят електрони от NADPH към цялата биомембрана и впоследствие редуцират кислородните молекули до супероксид O2-, който произвежда повече от супероксид in vivo Капацитетът за обработка на дисмутазите води до натрупване на супероксид в бъбреци. В допълнение, локалният възпалителен отговор на бъбреците в състояние на хипергликемия се засилва, освобождават се голям брой възпалителни фактори и се увеличава генерирането на ROS. локално възпаление в бъбречната тъкан на пациенти с DKD. Проучванията показват, че оксидативният стрес може също да увреди клетките на панкреаса, които са по-податливи на ROS поради по-ниското ниво на супероксид дисмутаза в клетките на панкреаса. ROS може да стимулира апоптозата чрез директно унищожаване на ДНК и протеина на островните клетки и може също да се използва като сигнална молекула за участие в регулирането на инсулиновата секреция, като по този начин индиректно инхибира функцията на островните клетки и води до допълнително влошаване на нарушенията на глюкозния метаболизъм . В допълнение, ROS може да индуцира увреждане и апоптоза на ендотелни клетки и подоцити по различни начини, което води до дисфункция и структурата на гломерулната филтрационна мембрана впоследствие се разрушава, което в крайна сметка причинява увреждане на бъбреците и протеинурия.

(2) Гломерулната хиперфилтрация е по-честа при T1D и нейният патофизиологичен механизъм не е ясен. Спекулира се, че възможният механизъм е:

(1) Повишена реабсорбция на глюкоза от проксималните тубули чрез натриево-глюкозен котранспортер 2, което от своя страна предизвиква намаляване на концентрацията на NaCl в macula densa, което води до отслабена тубулна обратна връзка и дилатация на аферентните артериоли за увеличаване на гломерулната перфузия.

(2) Повишеното локално производство на ангиотензин II води до свиване на еферентните артериоли и общият ефект е високо гломерулно вътрешно налягане и висока филтрация.

(3) Съществуващите резултати от изследвания са установили, че генетичните фактори не могат напълно да обяснят патогенезата на DKD и влиянието на епигенетиката и факторите на околната среда върху появата и развитието на DKD е получило голямо внимание.

Диабетът може да доведе до системно микроваскуларно заболяване, а DKD е най-често срещаното и голямо микроваскуларно усложнение и се е превърнало в основна причина за нова ESRD. Патогенните фактори и патогенезата на DKD са сложни, включват активирането на множество клетки и множество сигнални пътища. Генетичните фактори, хемодинамичните ефекти, възпалителният отговор, метаболитното разстройство, оксидативният стрес, гломерулните патологични промени и клетъчното увреждане играят решаваща роля в патогенезата на DKD и техните комбинирани ефекти водят до патогенезата на DKD. възникват и се развиват. Натриево-глюкозният котранспортер 2 е изследователският фокус на лечението на DKD през последните години. Инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер 2 могат ефективно да подобрят гломерулната ултрафилтрация и да забавят процеса на DKD. В допълнение, употребата на блокери на системата ренин-ангиотензин-алдостерон може да намали честотата на албуминурия при пациенти с хипертония, като същевременно регулира кръвното налягане, но все още липсват специфични лекарства за клиничното лечение на DKD и патогенезата на DKD и лечението методите все още се нуждаят от допълнителни изследвания.