Патологични връзки между неалкохолното мастно чернодробно заболяване и хроничното бъбречно заболяване

Ключови думиНеалкохолно мастно чернодробно заболяване · Хронично бъбречно заболяване · Патогенни механизми· Взаимодействие · Общ път

РезюмеЗаден план: Неалкохолно мастно чернодробно заболяванеихронично бъбречно заболяванеса основни проблеми на общественото здраве в световен мащаб. Клиничното бреме на неалкохолното мастно чернодробно заболяване не се ограничава само до свързаната с черния дроб заболеваемост и смъртност, но включва и бремето на хроничните екстрахепатални усложнения. Добре известно е, чечерният дроб и бъбреците са тясно взаимосвързани във физиологични и патологични състояния. 

Резюме: Все повече доказателства сочат силна връзка между неалкохолното мастно чернодробно заболяване и хроничното бъбречно заболяване, независимо от идентифицираните кардиоренални рискови фактори. Наличието и тежестта на неалкохолното мастно чернодробно заболяване са свързани с етапа на развитие и риска от хронично бъбречно заболяване. Прогресирането на хроничното бъбречно заболяване също допринася за безалкохолната мазнинаразвитие на чернодробно заболяване. Неалкохолното мастно чернодробно заболяване и хроничното бъбречно заболяване взаимно допринасят за прогресирането на заболяването чрез патологични връзки. Съществуват и общи патогенни механизми между неалкохолната мастна чернодробна болест ихронично бъбречно заболяване, включителнопироптозаифероптоза. Освен това използването на комбинирана чернодробно-бъбречна трансплантация се е увеличило експоненциално през последните години.

Ключови послания: Този преглед се фокусира върху възникващите патологични механизми, свързващи неалкохолната мастна чернодробна болест ихронично бъбречно заболяванеи споделени патогенни механизми за намиране на нови целеви терапии и забавяне на прогресията и на дветеболестни процеси.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА ЗДРАВЕ НА БЪБРЕЦИТЕ

Въведение

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) в хепатоцитите при липса на прекомерна консумация на алкохол или други причини за чернодробно заболяване, включително автоимунен хепатит, индуциран от лекарства хепатит и вирусен хепатит [1]. NAFLD е спектър от чернодробни заболявания, вариращи от проста стеатоза, неалкохолен стеатохепатит и фиброза до хепатоцелуларен карцином [2]. В момента NAFLD се счита за чернодробна проява за метаболитен синдром и мултисистемни състояния [3]. При NAFLD се нарушават основните физиологични функции на черния дроб, включително метаболизма на глюкозата и липидите; по този начин патофизиологичните ефекти на NAFLD се простират отвъд черния дроб. NAFLD еволюира от сравнително неизвестно разстройство до най-често срещаното хронично чернодробно заболяване, заместващо вирусния хепатит през последните 20 години, засягащо до 25-30% от населението по света [4]. ХБН се определя като скорост на гломерулна филтрация от<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 месеца, независимо от причината [5]. ХБН е важен проблем за общественото здраве, който причинява значителна глобална заболеваемост и увеличава смъртността от всякакви причини, засягайки 8–16% от населението по света [6]. Значителна част от пациентите развиват краен стадий на бъбречно заболяване или ССЗ, въпреки че получават стандартно лечение за ХБН, а общата смъртност остава непроменена. Тези открития предполагат, че настоящите терапии не повлияват критичните патогенни механизми, допринасящи за прогресията на ХБН [7].

Все повече доказателства разкриват силната връзка между NAFLD и ХБН. Няколко напречни проучвания показват, че при пациенти с NAFLD заболеваемостта от CKD е 20–55% в сравнение с 5–30% при пациенти без NAFLD [8, 9]. Освен това, кохортно проучване за проследяване от 6,5 години, Valpolicella Heart Diabetes Study от Targher et al. [10] разкриват, че наличието на NAFLD при ултразвуково изследване е свързано с приблизително 50% повишен риск от възникване на ХБН. Освен това, мета-анализ на 20 кръстосани проучвания (включващи приблизително 30 000 индивида) показа, че NAFLD е свързана с двукратно увеличение на разпространението на ХБН. Данните от 13 надлъжни проучвания (включващи приблизително 28 500 индивида) показват, че NAFLD е свързана с приблизително 80% повишен риск от развитие на ХБН [8]. Най-големият и актуализиран мета-анализ до момента от Mantovani et al. [11] установяват, че NAFLD повишава риска от възникване на ХБН с почти 40% при дългосрочно проследяване. Но не е ясно дали има причинно-следствена връзка между NAFLD и CKD. Освен това NAFLD и CKD споделят общи пътища, включително пироптоза и фероптоза. В тази обзорна статия предоставяме цялостно разбиране на възникващите патогенни механизми между NAFLD и CKD, за да подпомогнем лечението на тези пациенти.

Патологични връзки между NAFLD и CKD

Фруктоза и витамин D Кумулативни доказателства предполагат, че повишеният прием на фруктоза е свързан с честотата и тежестта на NAFLD и CKD [12]. Фруктозата (70%) се фосфорилира в черния дроб, за да генерира фруктозо-1-фосфат, което в крайна сметка води до натрупване на пикочна киселина. Напречно проучване разкрива високо разпространение на хиперурикемия при пациенти с ХБН и NAFLD [13]. Пикочната киселина насърчава прогресията на NAFLD и CKD чрез делеция на аденозин трифосфат (АТР); инхибира ендотелната NO синтаза; повишава вътреклетъчния оксидативен стрес, митохондриалното увреждане, ендотелното увреждане и активирането на RAS; и подобрява чернодробната, бъбречната липогенеза и вторичния възпалителен отговор [14–19]. Експериментални проучвания показват, че средствата за понижаване на пикочната киселина подобряват индуцираната от фруктоза NAFLD и CKD [18, 20].

Дефицитът и недостатъчността на витамин D са често срещани при пациенти с ХБН или подложени на диализа и често се съобщават при хора с хронични чернодробни заболявания [21]. NAFLD и CKD се характеризират с резистентност към витамин D, която отчасти се дължи на нарушено чернодробно 25 хидроксилиране и намаляване на бъбречното производство на 1,25[OH]2D3 [7]. Освен това, няколко наблюдателни и експериментални проучвания разкриха, че дефицитът на витамин D е свързан с патогенезата и тежестта на NAFLD и CKD [22]. Първо, витамин D може да облекчи възпалението на черния дроб и оксидативния стрес чрез инхибиране на сигналния път p53–p21, намаляване на стареенето на клетките и намаляване на мастния черен дроб чрез насърчаване на ядрената транслокация на антиоксидантната молекула ядрен фактор еритроиден 2-свързан фактор 2, като по този начин понижаване на нивата на подобни рецептори или ограничаване на сиртуин [23]. Животински модели на чернодробна IR и чернодробна стеатоза могат да бъдат подобрени чрез активиране на хепатоцитен ядрен фактор 4, медииран от рецептора на витамин D [24]. Второ, дефицитът на витамин D и ниската експресия на рецептори за витамин D изострят възпалителния отговор [25]. Трето, мастната тъкан (AT) също е основна цел на действието на витамин D, където витамин D модулира инсулиновата чувствителност, локалното възпаление и секрецията на адипокин. Витамин D подобрява ATвъзпалениеи предотвратява чернодробна стеатоза чрез намаляване на липидните капки за износ на AT и чернодробна de novo липогенеза и окисляване на мастни киселини.

Липидни нарушения

NAFLD се характеризира с прекомерно натрупване на липиди и се смята, че дислипидемията и освобождаването на провъзпалителни цитокини играят важна роля в патологичната прогресия на ХБН [26]. Има все повече доказателства, които предполагат, че ектопичното отлагане на липиди играе ключова роля в ускоряването на прогресията на NAFLD и CKD [27]. Нарушаването на регулацията на липидната хомеостаза може да генерира излишък от свободни мастни киселини в кръвообращението, което от своя страна увеличава пропускливостта на вътрешната мембрана на митохондриите, което води до загуба на мембранен потенциал и способност за синтез на АТФ и в крайна сметка причинява митохондриална дисфункция и потенциално системен възпалителен отговор [28, 29]. ]. Липотоксичността причинява прекомерно производство на ROS в черния дроб, което е важен медиатор на увреждане на гломерулните епителни клетки и насърчава експресията на профиброзни молекули като трансформиращ растежен фактор бета 1, като по този начин насърчава фиброзата на бъбреците [30]. В допълнение, липидното разстройство може да индуцира стрес на ендоплазмения ретикулум и да активира провъзпалителни пътища, конвергиращи по пътищата на NF-кВ и c-Jun-N-терминалната киназа в хепатоцитите, като по този начин ускорява прогресията на ХБН [31, 32]. Излишъкът на липиди също може да играе централна роля в IR, който е типичен патогенен фактор за NAFLD и CKD [33].

Инсулинова резистентност

IR е ранна метаболитна промяна при пациенти с ХБН, която става очевидна, когато скоростта на гломерулна филтрация остава в нормалните граници и е почти универсална при пациенти, достигащи краен стадий на бъбречна недостатъчност. IR е основният механизъм в развитието и прогресията на NAFLD [34, 35]. Прекомерното отлагане на липиди може да доведе до прекомерни свободни мастни киселини в кръвообращението, както и до увеличаване на освобождаването на провъзпалителни цитокини, което води до системен IR. Проучванията при животни разкриха, че прогресирането на NAFLD може допълнително да влоши IR и да доведе до атерогенна дислипидемия и възпалително освобождаване на цитокини, като и двете могат да допринесат за ХБН. IR поради висцерално затлъстяване и метаболитна дисрегулация може да предизвика системно хронично възпаление, което впоследствие да причини системна ендотелна дисфункция, която може да ускори хода на ХБН [36]. IR може също да индуцира стрес на ендоплазмения ретикулум и липопротеини с много ниска плътност, което води до смърт на подоцитни клетки в гломерулите [32].

Генетична предразположеност Натрупаните данни подкрепят генетична връзка между NAFLD и CKD, поддържана най-вече от основните рискови полиморфизми на NAFLD [37]. Нововъзникващите проучвания показват, че генетичните полиморфизми в PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 и GCKR са важни за развитието на NAFLD. Няколко асоциирани с NAFLD генетични полиморфизма също са свързани с ХБН [38]. Протеинът, кодиран от PNPLA3, показва липазна активност срещу триглицериди и ретинилови естери, която е силно експресирана в подоцитите, тубулните клетки, адипоцитите, хепатоцитите, чернодробните стелатни клетки и други клетки [39]. Вариантът PNPLA3 rs738409C > G, кодиращ заместване на изолевцин с метионин в аминокиселинна позиция 148 (I148M), уврежда активността на триглицеридите и ретинил-палмитат липазата и повишава нивата на триглицеридите и ретиниловите естери, допринасяйки за NAFLD [40]. Мета-анализ на 23 проучвания случай-контрола установи, че PNPLA3 rs738409C > G полиморфизмът е свързан с NAFLD и NASH [41]. Някои проучвания обаче показват, че пациентите с варианта PNPLA3 са по-податливи на лоша бъбречна функция, независимо от възрастта, пола, затлъстяването, хипертонията, диабета и тежестта на NAFLD [42, 43]. Спекулира се, че експресията на варианта PNPLA3 стимулира ектопично отлагане на липиди в бъбреците, което води до гломерулосклероза и увреждане на бъбречните тубули и допълнително води до намаляване на бъбречната функция [44]. Нещо повече, HSD17B13 вариантът rs72613567 може да бъде защитен срещу NAFLD чрез повлияване на чернодробния метаболизъм на мазнини [45]. Проучване от 2020 г. разкри, че носителите на варианта на HSD17B13 показват по-високи изчислени нива на скорост на гломерулна филтрация (eGFR) в сравнение с хомозиготни субекти, независимо от NAFLD [37].

Освен това се съобщава, че вариантът rs58542926 на TM6SF2 насърчава NAFLD чрез регулиране на чернодробната секреция на триглицериди [46, 47]. Мусо и др. [48] ​​установяват, че Т алелът на гена TM6SF2 е свързан с по-висок eGFR и по-ниско разпространение на микроалбуминурия, което може да бъде от полза за бъбреците. Вариантът rs641738 на MBOAT7 е свързан с повишения риск от NAFLD [49]. И вариантът MBOAT7 е свързан с по-лоши стадии на ХБН в група пациенти с доказана с биопсия NAFLD [50]. Алелът T на GCKR rs1260326 е свързан с повишен риск от NAFLD, вероятно чрез засилена чернодробна de novo липогенеза [51]. В същото време вариантът GCKR може да увеличи риска от ХБН [52]. Въпреки това остава несигурно, тъй като наличните данни са противоречиви. Например, някои проучвания свързват варианти с по-висок риск от ХБН, а някои свързват по-висок eGFR [53].id излишък, допринася за прогресията на развитието на NAFLD, а хроничната хипоксия е замесена в бъбречно увреждане в резултат на ранен диабет и затлъстяване -асоциирана ХБН [54, 55]. Сензорът за хранителни вещества mTOR може да образува два типа молекулни комплекси: mTOR комплекс 1 и mTOR комплекс 2. Неподходящото активиране на mTOR комплекс 1 mTORC1 инхибира автофагията и насърчава IR, ектопично натрупване на липиди, липотоксичност и набиране на провъзпалителни моноцити, като по този начин ускорява прогресия на NAFLD и CKD [56, 57]. В допълнение, дислипидемията и повишеният оксидативен стрес са ключови характеристики на NAFLD и CKD, докато както повишеният оксидативен стрес, така и богатите на триглицериди липопротеини са основни регулатори на активирането на тромбоцитите [58, 59]. Когато се активират, тромбоцитите освобождават различни провъзпалителни цитокини, хемокини и растежни фактори, като хемокин (CXC мотив) лиганд 4, серотонин, трансформиращ растежен фактор (TGF)-бета и произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, всички от които може да активира стелатните клетки, за да увеличи производството на извънклетъчен матрикс, което води до прогресиране на чернодробно заболяване [8]. В действителност пациентите с ХБН имат повишено активиране на тромбоцитите и отслабен отговор на двойна антиагрегантна терапия в сравнение с пациенти без ХБН

Чревна дисбиоза

Дисбиозата на чревната микробиоза е отличителен белег на NAFLD, а признаците на чревната микробиота са свързани с тежестта на заболяването чрез промяна на бактериалните метаболити [60]. Натрупаните доказателства сочат, че чревната микробиота играе важна роля в развитието на хипертония и ХБН [61]. Доказано е, че чревната дисбиоза, включително променен микробен метаболизъм и нарушена цялост на чревната бариера, е свързана с тежестта на хроничните заболявания на черния дроб и бъбреците [62]. Съставът на чревната микробиота е променен при пациенти с NAFLD и CKD, а здравите семейства Bacteroidetes, Lactobacillus и Prevotellaceae са относително намалени [63]. Самата ХБН може да предизвика чревни разстройства и системно възпаление, като по този начин насърчава NAFLD. ХБН се характеризира с натрупване на уремични токсични метаболити, дължащи се на намаляване на бъбречния клирънс, като урея, индоксил сулфат, р-крезил сулфат и триметил-амин-N оксид (TMAO) [64]. Уреята се хидролизира в стомашно-чревния лумен от микробна уреаза до амоняк и след това се превръща в амониев хидроксид, който може да увреди плътните връзки на чревния епител [65]. Чернодробният цитохром P450 ензим е пряко повлиян от индоксил сулфат, а TMAO причинява чернодробна токсичност [66, 67]. Кохортно проучване установи, че плазмените нива на TMAO са по-високи при пациенти с ХБН, отколкото при здрави контроли, докато плазмените нива на TMAO също са повишени при пациенти с NAFLD и са свързани с по-високи серумни концентрации на жлъчни киселини [66, 67]. Някои видове в чревната микробиота произвеждат късоверижни мастни киселини, като бутират, ацетат и пропионат, които нарушават целостта на чревната бариера и упражняват системни ефекти чрез дифузия през чревната лигавица [68].

Молекулярен сензор и активиране на тромбоцити

При бозайниците клетъчният метаболизъм се управлява от молекулярни сензори за енергиен, хранителен и кислороден статус, за да се адаптира към променящата се наличност на субстрата. Дисрегулацията на свързани молекулни сензори, включително 5'-AMP-активирана протеин киназа, индуцируем от хипоксия фактор -1 и мишена на рапамицин при бозайници (mTOR), е замесена в патогенезата на NAFLD и CKD [7]. Енергийният сензор 5'-AMP-активирана протеин киназа е ключовата точка, насочваща хепатоцитите и подоцитите към компенсаторни и потенциално вредни пътища, които водят до възпалителни и профиброзни каскади и в крайна сметка увреждане на крайния орган. Индуцируемият от хипоксия фактор-1, следвайки стимули като хронична интермитентна хипоксия и излишък на липиди, допринася за прогресирането на развитието на NAFLD, а хроничната хипоксия е замесена в бъбречно увреждане в резултат на ранен диабет и свързана със затлъстяването ХБН [54] , 55]. Сензорът за хранителни вещества mTOR може да образува два типа молекулни комплекси: mTOR комплекс 1 и mTOR комплекс 2. Неподходящото активиране на mTOR комплекс 1 mTORC1 инхибира автофагията и насърчава IR, ектопично натрупване на липиди, липотоксичност и набиране на провъзпалителни моноцити, като по този начин ускорява прогресия на NAFLD и CKD [56, 57]. В допълнение, дислипидемията и повишеният оксидативен стрес са ключови характеристики на NAFLD и CKD, докато както повишеният оксидативен стрес, така и богатите на триглицериди липопротеини са основни регулатори на активирането на тромбоцитите [58, 59]. Когато се активират, тромбоцитите освобождават различни провъзпалителни цитокини, хемокини и растежни фактори, като хемокин (CXC мотив) лиганд 4, серотонин, трансформиращ растежен фактор (TGF)-бета и произхождащ от тромбоцитите растежен фактор, всички от които може да активира стелатните клетки, за да увеличи производството на извънклетъчен матрикс, което води до прогресиране на чернодробно заболяване [8]. В действителност пациентите с ХБН имат повишено активиране на тромбоцитите и отслабен отговор на двойна антиагрегантна терапия в сравнение с пациенти без ХБЗ.

Чревна дисбиоза

Дисбиозата на чревната микробиоза е отличителен белег на NAFLD, а признаците на чревната микробиота са свързани с тежестта на заболяването чрез промяна на бактериалните метаболити [60]. Натрупаните доказателства сочат, че чревната микробиота играе важна роля в развитието на хипертония и ХБН [61]. Доказано е, че чревната дисбиоза, включително променен микробен метаболизъм и нарушена цялост на чревната бариера, е свързана с тежестта на хроничните заболявания на черния дроб и бъбреците [62]. Съставът на чревната микробиота е променен при пациенти с NAFLD и CKD, а здравите семейства Bacteroidetes, Lactobacillaceae и Prevotellaceae са относително намалени [63]. Самата ХБН може да предизвика чревни разстройства и системно възпаление, като по този начин насърчава NAFLD. ХБН се характеризира с натрупване на уремични токсични метаболити, дължащи се на намаляване на бъбречния клирънс, като урея, индоксил сулфат, р-крезил сулфат и триметил-амин-N оксид (TMAO) [64]. Уреята се хидролизира в стомашно-чревния лумен от микробна уреаза до амоняк и след това се превръща в амониев хидроксид, който може да увреди плътните връзки на чревния епител [65]. Чернодробният цитохром P450 ензим е пряко повлиян от индоксил сулфат, а TMAO причинява чернодробна токсичност [66, 67]. Кохортно проучване установи, че плазмените нива на TMAO са по-високи при пациенти с ХБН, отколкото при здрави контроли, докато плазмените нива на TMAO също са повишени при пациенти с NAFLD и са свързани с по-високи серумни концентрации на жлъчни киселини [66, 67]. Някои видове в чревната микробиота произвеждат късоверижни мастни киселини, като бутират, ацетат и пропионат, които нарушават целостта на чревната бариера и упражняват системни ефекти чрез дифузия през чревната лигавица [68].

Чревната бариера е нарушена, което води до изтичане на ендотоксин или бактериална ДНК от кръвообращението и по този начин води до активиране на рецепторно-медиирани имунни клетки за разпознаване на образи и освобождаване на провъзпалителни цитокини в кръвообращението, които допринасят за черния дроб или бъбреците нараняване. Прогресирането на CKD и NAFLD може допълнително да засегне функцията на чревната бариера [65].

Активиране на RAS

В допълнение към адипоцитите, бъбреците и черният дроб също експресират RAS компоненти, а експерименталните проучвания подкрепят както системното, така и локалното активиране на AngII при NAFLD и CKD [69]. Счита се, че активирането на RAS играе ключова роля в патогенезата на NAFLD и CKD [69]. В бъбреците активирането на RAS задейства ектопично отлагане на липиди в бъбреците, за което е известно, че причинява оксидативен стрес и възпаление чрез хемодинамични ефекти на вазоконстрикция на гломерулна еферентна артериола, водеща до гломерулосклероза. Освен това, в черния дроб AngII насърчава IR, de novo липогенеза, митохондриална дисфункция, ROS и производство на провъзпалителни цитокини и активира чернодробните звездовидни клетки за индуциране на фиброгенеза, като по този начин допринася за прогресията на NAFLD [70]. Блокирането на системата RAS може да намали фиброзата при NAFLD и CKD.

Общи патогенни механизми

Пироптоза

Пироптозата, най-скоро описаната форма на програмирана клетъчна смърт, е след активирането на инфламазома. Пироптозата може да се активира от канонични и неканонични сигнални пътища. Каноничният път започва с инфламазоми, които разпознават молекулярни модели, свързани с патогени, и молекулярни модели, свързани с увреждане. Неканоничният път разчита на каспаза -11, която може да функционира независимо от инфламазомите [71]. В допълнение, активирането на пироптозата може също да бъде разделено на гастрин D (GSDMD)-зависим път, регулиран от каспази 1/4/5/11 и GSDME-зависим път, регулиран от каспаза 3 [72].

NAFLD е тясно свързана с метаболизма на гликолипидите и възпалението на черния дроб. Пириновият домейн на семейство Nod-подобни рецептори, съдържащ 3 (NLRP3) инфламазоми, може да се активира от много опасни фактори в хепатоцитите, като накрая задейства пироптоза и възпалителна каскада. Сигналният път на NLRP3-каспаза-1-GSDMD е ключовият механизъм на пироптозата на бъбречните клетки при ХБН. Следователно, пироптозата е замесена като общ път при NAFLD и CKD.

Смята се, че пироптозата играе важна роля в развитието и прогресията на NAFLD, тъй като нискостепенното хронично възпаление в черния дроб е универсална хипотеза в патофизиологията на NAFLD. Все повече доказателства установяват, че освобождаването на инфламазомни частици, особено NLRP3 инфламазома, и последващата пироптоза на хепатоцитите допринасят за прогресията на NASH както при човешки, така и при животински модели [73]. И пироптозата води до освобождаване на NLRP3 инфламазома от хепатоцитите в извънклетъчното пространство, където те се поемат от други клетки и медиират възпалителни и профиброгенни стрес сигнали [73]. Xu и др. [74] разкриват, че GSDMD играе ключова роля в патогенезата на NASH чрез регулиране на липогенезата, възпалителния отговор и NF-ĸB сигналния път. Провъзпалителните цитокини, освободени по време на пироптоза, са ключови молекули в развитието на NAFLD, включително интерлевкин (IL)-1, IL-18, ATP и група с висока подвижност-1. Ezquerro S et al. [75] предполагат, че в IR състояние експресията и секрецията на групата с висока подвижност на черния дроб-1 се променят, като по този начин допринасят за прогресията на NAFLD до NASH чрез активиране на пироптозата на хепатоцитите. Активирането на IL-1 сигнализиране надолу по веригата на инфламазомите е замесено в патогенезата на NAFLD [76]. Следователно пироптозата играе важна роля в етапите на прогресия на NAFLD.

Бъбречните заболявания се характеризират с прогресивно разрушаване на бъбречната функция чрез продължително възпаление. Пироптозата е ключов фиброзен механизъм, който е критичен за развитието на бъбречна патология [77]. Проучванията са установили, че пироптозата може да съществува и да се развие при различни ХБН, като DKD, бъбречна фиброза и обструктивна нефропатия. Сигналният път на NLRP3-каспаза-1-GSDMD също е основният механизъм на пироптозата на бъбречните клетки при ХБН [78]. Нещо повече, Komada et al. [79] установяват, че по време на ХБН свързаните с увреждането молекулярни модели могат да активират AIM2 инфламазома в макрофагите, което води до пироптоза и насърчава възпалението за ускоряване на фиброзата. Липополизахаридите могат да активират каспаза -11 през неканоничния път, когато патогените нахлуят в бъбречните клетки, и Yang et al. [80] установяват, че исхемичната реперфузия може също да индуцира активиране на каспаза-11 в миши бъбречни тубулни епителни клетки. А мишките с нокаут на каспаза-11 могат да имат намалено свързано с пироптоза производство на протеин и освобождаването на възпалителни фактори в бъбречните тубулни епителни клетки, забавяйки прогресията на ХБН [81]. Следователно, пироптозата, като общ патогенен механизъм при NAFLD и CKD, може да служи като потенциална терапевтична възможност за двете заболявания.

Фероптоза

Фероптозата е нов вид регулирана клетъчна смърт, която се характеризира със силно зависима от желязо липидна пероксидация. Общоприето е, че фероптозата има три основни характеристики, включително количеството налично желязо и загубата на капацитет за възстановяване на липидната пероксидация и активността на глутатион пероксидаза 4 (GPX4). Претоварването с желязо и оксидативният стрес са основни тригери, които допринасят за увреждане на черния дроб и прогресия на заболяването при повечето чернодробни заболявания, а фероптозата може да влоши увреждането на черния дроб при NAFLD [82]. Повечето пациенти с ХБН проявяват различна степен на нарушения на метаболизма на желязото и липидния метаболизъм. Loguercio и др. [83] отбелязват, че повече от 90% от пациентите с NAFLD в тяхното проучване показват повишени нива на маркери за липидна пероксидация (малондиалдехид и 4-хидроксиноненал). Qi и др. [84] показват, че фероптозата засяга NASH чрез регулиране на клетъчна смърт, медиирана от липидна пероксидация при мишки. Потвърдено е, че енолаза 3 насърчава прогресията на NASH чрез отрицателно регулиране на фероптозата чрез регулиране на експресията на GPX4 и натрупването на липиди [85]. Чрез in vivo и in vitro анализи, Tsurusaki et al. предполагат, че NaAsO2 може да доведе до некроптотична клетъчна смърт, допълнително индуцираща NASH. Фероптозата може да се регулира от ядрен фактор E2-свързан фактор 2 (Nrf2), медииран антиоксидантен отговор. Nrf2 може да регулира експресията надолу по веригата на хемоксигеназа -1, глутатион (-глутамилцистеинилглицин, GSH) и GPX4, като по този начин елиминира натрупването на ROS и намалява нивата на малондиалдехид в черния дроб [86]. Активирането на пътя на Nrf2 значително се подобрява в модела на NAFLD мишки [87]. Въпреки това, ролята на фероптозата на различни етапи от прогресията на NAFLD изисква по-нататъшно изследване и изследване.

Настоящите проучвания показват, че фероптозата е свързана с патогенезата на острото бъбречно увреждане. Въпреки това, фероптозата може да бъде много важна при прогресирането на остро бъбречно увреждане-CKD чрез липидна пероксидация и активност на GPX4 [79]. Отлагането на желязо в бъбреците може да се наблюдава при различни синдроми на ХБН [88]. Отлагането на желязо в бъбреците възниква спонтанно при различни типове ХБН при липса на екзогенна добавка на желязо и е свързано с индуцирано от исхемия, хипоксия и цитотоксичност освобождаване на каталитично желязо [89–91]. Това предполага, че натрупването на желязо в бъбреците при ХБН първоначално предизвиква фероптоза. Много пациенти с ХБН проявяват различна степен на нарушения на отлагането на желязо и ектопичното утаяване на липидите, което осигурява благоприятни условия за фероптоза, а оксидативният стрес засилва липидната пероксидация. Все още обаче липсват експериментални проучвания, включващи ХБН и фероптоза, предизвикани от различни патологични фактори [92]. Пътят на фероптозата е значителен и неговата молекулярна мрежа е сложна. Тъй като общите патогенни механизми на NAFLD и CKD, неговата роля и механизъм с двете заболявания изискват допълнително изясняване.

Заключение

Честотата и разпространението на NAFLD и CKD се увеличават ежегодно и двете заболявания се превърнаха в основна тежест за общественото здраве в световен мащаб. Натрупващите се доказателства сочат, че и двете заболявания са все по-свързани и се влияят взаимно. Освен това съществуват общи патогенни пътища между NAFLD и CKD. Смята се, че възникващите патогенни механизми, свързващи NAFLD и CKD, са многообразни. NAFLD е важен рисков фактор за CKD, докато CKD може също да насърчи прогресирането на NAFLD. И двете взаимно се насърчават взаимно чрез множество механизми, включително промени в свързаните с хранителните вещества фруктоза и витамин D, липидно претоварване и IR. Освен това важна роля играят генетичното предразположение, молекулярните сензори и чревната дисфункция и активирането на RAS. Споделените патогенни пътища включват пироптоза и фероптоза. Въпреки това, настоящите констатации остават неубедителни по отношение на това дали има причинно-следствена връзка между NAFLD и CKD. Въпреки че NAFLD и етапите на CKD са свързани, връзката на NAFLD с патологичния тип на CKD остава неясна. В заключение, ние щателно разработихме новата тясна патогенеза за NAFLD и CKD, за да осигурим основа за по-добро управление на тези пациенти. Необходими са обаче допълнителни проучвания по отношение на причинно-следствената връзка между двете заболявания и ефектите от различни патологични типове ХБН.

Препратки

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Диагностика и лечение на неалкохолно мастно чернодробно заболяване: Практически насоки от Американската асоциация за изследване на чернодробни заболявания, Американския колеж по гастроентерология и Американската гастроентерологична асоциация.Хепатология. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Глобална тежест на NAFLD и NASH: тенденции, прогнози, рискови фактори и превенция.Nat Rev Гастроентерол Хепатол. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: мултисистемно заболяване.J Хепатол. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Глобални перспективи за неалкохолното мастно чернодробно заболяване и неалкохолния стеатохепатит.Хепатология. 2019; 69 (6): 2672–82. 5 Andrassy KM. Коментари за „Насоки за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и лечение на хронично бъбречно заболяване.Бъбрек Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Диагностика и лечение на хронично бъбречно заболяване: преглед.Джама. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Мастен черен дроб и хронично бъбречно заболяване: нови механични прозрения и терапевтични възможности.Грижа за диабета. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD като двигател на хронично бъбречно заболяване.J Хепатол. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Влиянието на неалкохолното мастно чернодробно заболяване върху бъбречната функция при деца с наднормено тегло / затлъстяване.Инт Дж Мол Сци. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Повишен риск от ХБН сред диабетици тип 2 с неалкохолна мастна чернодробна болест.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop