Пост-остър синдром на COVID‑19 и бъбречни заболявания: какво знаем?

Засягане на бъбреците в острата фаза на COVID‑19

Високите нива наостра бъбречна травма(AKI), повишенасерумни нива на креатинин, електролитни аномалии и повишени серумни нива на урея са докладвани в острата фаза на COVID-19, въпреки че засягането на бъбреците не е най-честата причина за смъртност или заболеваемост при пациенти с COVID- 19 [28–30 ]. Честотата на AKI варира между 5 и 43% сред инфектираните пациенти чрез различни патофизиологични механизми, включително остро тубулно увреждане, ендотелно увреждане, тромботична микроангиопатия, преренална азотемия, хипоксично увреждане и колабираща гломерулопатия (Фигура 2а) [6, 30]. Скорошен мета-анализ, включващ 30 839 пациенти, оцени разпространението на AKI при 28% от тях и необходимостта от диализа при 9% от хоспитализираните пациенти; въпреки това честотата както на AKI, така и на необходимостта от диализа са значително по-високи при пациенти, приети в интензивните отделения (фиг. 2b) [31]. Освен това честотата на AKI и нуждата от диализа са били много по-високи по време на COVID-19 в сравнение с грипните респираторни инфекции, както е показано от широкомащабни сравнителни проучвания [32, 33]. Предложени са много механизми за засягане на бъбреците в острата фаза на COVID-19: системни фактори, включително хемодинамична нестабилност в отговор на сепсис или мултиорганна недостатъчност (най-често срещана при т.нар. предбъбречна AKI), цитокини -медиирано увреждане и директна вирусна инвазия, както е описано в предишния раздел. Основните причини за предбъбречна AKI в острата фаза на COVID-19 включват хипотония, мултиорганна недостатъчност, лоша бъбречна перфузия поради ефектите на неинвазивна или инвазивна механична вентилация, рабдомиолиза, хиповолемия поради лоша орална вентилация прием или увеличени загуби чрез различни механизми, включително нечувствително изпотяване или повръщане [34, 35].

Фиг. 2 Засягане на бъбреците при COVID-19: клинични характеристики по време на острата фаза на COVID-19; б) засягане на бъбреците както по време на острата, така и след острата фаза на COVID-19; c. Патофизиологични механизми на засягане на бъбреците в периода след острия COVID-19

НАТУРАЛНА БИЛКОВА ФОРМУЛА ЗАОСТРО БЪБРЕЧНО УВРЕЖДАНЕ

Високи нива на протеинурия и загуба на електролити поради увреждане на проксималните тубули са показани в белгийско проучване, проведено върху 49 хоспитализирани пациенти [36]. Някои проучвания показват протеинурия [36, 37]. В повечето случаи протеиновата риа е с ниска степен, докато случаите на колабираща алопатия на гломерулите показват тежка протеинурия. Освен това беше установено, че степента на протеинурия е свързана с тежестта на COVID-19 в проучване, проведено върху 45 субекта [38]. Проучванията, анализиращи наличието на хематурия, са ограничени: хематурия присъства при 26,7% от 701 субекта, включени в проучване [39]. Както хематурията, така и протеинурията корелират положително с вътреболничните смъртни случаи при пациенти с COVID-19 [39]. В допълнение към AKI или остро хронично бъбречно заболяване, действащо чрез различни механизми, пациентите с лоша изходна бъбречна функция, както се вижда от ниска изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) или повишен серумен креатинин или нива на урея в кръвта, са имали лоша прогноза по отношение на хоспитализацията и смъртността по време на COVID-19 [30, 39, 40]. Следователно лошата бъбречна функция е лош прогностичен фактор в допълнение към усложнението на COVID-19 (фиг. 2).

Засягане на бъбреците в следостър период на COVID-19

AKI и необходимостта от бъбречно-заместителна терапия (KRT) бяха относително чести характеристики на тежка форма на COVID{{0}}, особено при пациенти, приети в интензивно отделение, с честота до 25%; освен това и двете са важни предиктори за оцеляване [41, 42]. Приблизително 28% от хоспитализираните пациенти с COVID-19 също са били засегнати от AKI и 9% от тях са имали нужда от KRT [31]. Въпреки това проучванията, изследващи бъбречната функция по време на периода след острия COVID-19, са ограничени по брой и продължителност на проследяване. Проучване, проведено върху 56 пациенти на хемодиализа, заразени със SARS-CoV-2 с период на проследяване от 12 месеца, демонстрира по-висок процент на смъртност в сравнение със 154 пациенти на хемодиализа без COVID-19 (коефициент на риск 3,0, P<0.01), with 30% of mortality occurring during the initial hospitalization [43]. Another important finding of that study was the rapid decline in anti-SARS-CoV-2 IgG levels in the hemodialysis patients at the 12-month follow-up [43]. A Chinese study showed that 35% of the 1733 subjects recovering from COVID-19 and with a baseline eGFR>90 ml/min/1,73 m2 имаше статистически значим спад в eGFR при шестмесечно проследяване, включително 13%, които не демонстрираха никакви признаци на AKI по време на първоначалния период на хоспитализация [44]. Подобни открития бяха наблюдавани в проучване, проведено върху американски ветерани, при което рискът от намаляване на бъбречната функция и инфекциите на пикочните пътища са свързани с тежестта на първоначалната инфекция с COVID-19 [45]. Повечето от пациентите демонстрират различна степен на възстановяване на бъбречната функция и намаляване на необходимостта от KRT в проучване, проведено върху 74 хоспитализирани пациенти с COVID-19 с AKI, изискващи KRT по време на пост-остър COVID-19 период (среден период на проследяване от 151 дни) [46]. Подобни констатации са докладвани в много други ретроспективни кохорти или обсервационни проучвания, при които само наличието на ХБН на изходно ниво изглежда е рисков фактор за по-високи нива на изискване за KRT [47, 48]. Освен това, по-високи честоти на AKI, значителен спад в eGFR, големи неблагоприятни бъбречни събития и краен стадий на бъбречно заболяване са наблюдавани при 30-дни преживели COVID-19 в сравнение с неинфектирана контролна група в проучване, включващо 89 216 заразени пациенти и 1 637 457 контроли [49].

Пациентите с бъбречна трансплантация са популация, която е силно уязвима към COVID-19 поради употребата на имуносупресивни лекарства, ниски нива и намалена персистентност на титрите на антитела след ваксинация или активна инфекция, прокоагулантно състояние, причинено от статуса на ХБН и лекарства и по-голяма нужда от хоспитализация и медицинска помощ. Пациентите с бъбречна трансплантация са по-склонни да развият признаци на бъбречно увреждане по време на първоначалния период на хоспитализация, в допълнение към по-високите нива на заболеваемост и смъртност в сравнение с общата популация [50]. Освен това, почти 90% от пациентите с бъбречна трансплантация, преживели COVID-19, са развили общи симптоми на пост-остър синдром на COVID-19, като умора, неразположение и болки в ставите. Най-честите лабораторни находки включват съкратено активирано частично тромбопластиново време и повишени нива на фибриноген и D-димер, всички от които съответстват на прокоагулантно състояние [51]. Честотата на симптомите и лабораторните аномалии, свързани със синдрома след остър COVID-19, е статистически значимо по-висока при пациенти с бъбречна трансплантация [51, 52]. Въпреки тези констатации, високи нива на оцеляване на присадката са докладвани в относително широкомащабни проучвания по време на периода след острия COVID-19 [53]. Въпреки това, някои от основните ограничения на тези проучвания са краткият период на проследяване, липсата на доказани с биопсия хистопатологични промени и липсата на ясна причинно-следствена връзка. Освен това, няма консенсус относно терапевтичните алтернативи за пациенти с бъбречно засягане в следостър период, въпреки наличието на определени препоръки по отношение на други органи и системи, като сърдечно-съдовата, дихателната и нервно-психичната.

Патофизиологични механизми на засягане на бъбреците в периода на COVID‑19

COVID-19 може да засегне бъбреците по много начини и приносът на тези фактори може да варира с времето. Много от преките и косвените ефекти на SARS-CoV-2 могат да продължат по време на възстановяване след изписване от болницата и могат да доведат до повтарящи се епизоди на сепсис, рецидивираща AKI и повишен риск от ХБН. Освен това връзката между COVID-19 и ХБН вероятно е двупосочна. Леката ХБН може да повиши риска от COVID-19 и свързаната ОПП, докато повишената тежест на ОПП може да бъде свързана с персистираща бъбречна дисфункция, забавено възстановяване и/или необходимост от дългосрочна диализа.

Предложени са различни патофизиологични механизми, включително тубулно увреждане, ендотелно увреждане, възпалителни медиатори, активиране на комплемента, микро- или макроваскуларно увреждане и подоцитно увреждане, за да се обяснят бъбречните характеристики, докладвани по време на периода след острия COVID-19 (фиг. 2в).

Тръбна травма

В допълнение към потенциалната директна вирусна токсичност, локални процеси при кърмачета, включително освобождаване на цитокини и активиране на комплемента, индуцирано от лекарства тубулно увреждане, рабдомиолиза, хиповолемия, причинена от загуба на течности поради треска или диария, хипотония или септичен шок, прокоагулантен статус и активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон са всички потенциални фактори за тубулно увреждане (фиг. 2c) [6, 54, 55]. Тази хипотеза е подкрепена от множество аутопсионни изследвания, разкриващи високи нива на остра тубулна некроза; едно проучване с биопсия, проведено върху 240 субекта, демонстрира миоглобинова нефропатия при 3,3% от пациентите [52]; освен това са докладвани два случая на доказана с биопсия свързана с витамин С оксалатна нефропатия [56]. Липсата на дългосрочни периоди на проследяване, зависимостта от един параметър, най-вече серумен креатинин за оценка на бъбречната функция, липсата на изследване на урината и относително малки популации на изследването са основните ограничения на тези проучвания. Независимо от това, не можем да подценяваме възможността за неразрешено тубулно увреждане, което не е отразено в клиничните или лабораторни характеристики.

Ендотелна активация и микроваскуларно увреждане

Често срещани по време на COVID{0}} повишени нива на лактат дехидрогеназа, удължено протромбиново и частично тромбопластиново време, тромбоцитопения и поява на дълбока венозна тромбоза или белодробна емболия са характеристики на прокоагулантно състояние и/или дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC) (фиг. 2в) [57]. Смята се, че тромбоцитното активиране е основният механизъм за DIC при COVID-19, тъй като SARS-CoV-2 може да се свърже с тромбоцитите чрез ACE2 рецептори и да активира определени сигнални пътища [58]. Освен това, активирането на възпалителни пътища и комплемент чрез освобождаване на молекули, свързани с патогени (PAMP) и молекули, свързани с увреждане (DAMP), може да доведе до освобождаване на прокоагулантни вещества и тъканни фактори, участващи във външния път на коагулация [59]. Скорошни проучвания демонстрират ролята на прекомерното образуване на неутрофилни извънклетъчни капани във феномен, наричан имунотромбоза при тежки случаи на COVID-19 [60]. Освен това характеристиките на тромботична микроангиопатия са демонстрирани при 3,3% от 240 пациенти [52]. Подкрепящите доказателства за биотични усложнения включват редки случаи на тромбоза на бъбречна артерия или бъбречна вена, водеща до бъбречен инфаркт [61].

Увреждане на подоцитите

Колабиращата гломерулопатия е най-често съобщаваното гломерулно заболяване при пациенти с COVID-19: то е свързано с полиморфизми на гена APOL1, особено при пациенти с африкански произход (фиг. 2в) [62]. Повишаването на гена APOL1 чрез вирусна инфекция води до активиране на интерферон и toll-подобни рецептори, като по този начин води до дисрегулация на подоцитите и гломерулите [63, 64]. Много други вирусни инфекции, свързани с освобождаването на интерферон, като вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), вирус на Epstein-Barr (EBV), цитомегаловирус и парвовирус B19, са свързани с колабираща гломерулопатия [65–67]. Освен това са докладвани редки случаи на заболяване с минимални промени и фокална сегментна гломерулосклероза при пациенти с COVID-19.

Други гломерулопатии

Редки случаи на васкулит, свързан с анти-неутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA), заболяване на антигломерулната базална мембрана (GBM) и имуноглобулин А васкулит без нефропатия са докладвани при пациенти с COVID-19 [68, 69].

Бъдещи перспективи

Тежестта на COVID-19 върху бъбреците все още предстои да бъде определена. Пандемията от COVID-19 вероятно ще има дългосрочно въздействие дори върху пациенти, които не са били заразени с вируса, поради забавяне на грижите за хронични заболявания, като ХБН, диабет и хипертония. Тази област се разбира, но може да има най-голямо въздействие на ниво население и може да засегне непропорционално уязвимите лица, особено тези с нисък социално-икономически статус и лош достъп до здравни грижи. Спешно са необходими проучвания, за да се проучи тази област и да се потвърди важността на мерките за наваксване на превантивните грижи за лица в риск [67]. За да придобият по-добро разбиране на ефектите от COVID-19 върху бъбреците, големите интегрирани здравни системи и сътрудничества, които позволяват бързо събиране и анализ на клинични, лабораторни и диагностични данни, трябва да продължат да предоставят достъп до своите бази данни за изследователи, които изследват дългосрочните последствия от COVID-19. Транслационни проучвания, при които пациенти с COVID-19 се подлагат на събиране на данни и биопроби по време на хоспитализация и възстановяване, са ключови за разбирането на клиничните и биологични резултати и механизмите за изследване [67]. Необходими са бъдещи проспективни широкомащабни проучвания с дълги периоди на проследяване, оценяващи бъбречната функция чрез множество параметри като изследвания на биопсия, анализ на урината, измерване на серумен креатинин и цистатин С, директно измерен GFR и оценка на тубулната функция чрез урина {{12} }измервания на микроглобулини. Няколко текущи клинични изпитвания изследват този проблем (Таблица 1). Междувременно трябва да се извършва внимателно проследяване на бъбречната функция при пациенти с COVID-19 с приоритет на тези, които имат AKI или са засегнати от ХБН.

Благодарности Мехмет Канбай благодари за използването на услугите и съоръженията на Изследователския център за транслационна медицина на университета Коч (KUTTAM), финансиран от президентството на Турция, президентството на стратегията и бюджета. Съдържанието е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на председателството на стратегията и бюджета.

Информирано съгласие Не е необходимо устно или писмено информирано съгласие за това проучване

Референции

323(11):1061–1069

3. Sousa G, Garces T, Cestari V, Florêncio R, Moreira T, Pereira M (2020) Смъртност и преживяемост от COVID-19. Epidemiol Infect 148:e123

8. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, Fotiou D, Migkou M, Tzanninis IG, et al (2021) Нововъзникваща стратегия за лечение

9.очи за инфекция с COVID-19. Clin Exp Med 21(2):167–179 Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharm P, Misra S, et al (2021) Бърз преглед на предполагаеми нежелани лекарствени реакции поради