Потенциална невропротекция от алкалоид Dendrobium Nobile Lindl в модели на болестта на Алцхаймер, част 2

Dendrobium nobile Lindl алкалоид в таухиперфосфорилиране

Tau е разгънат, силно разтворим и многостранен невронален протеин, който стабилизира микротубулите, като по този начин насърчава нормалната функция на невроните (Duan et al., 2017). При AD агрегацията на хиперфосфорилиран тау протеин води до NFT, за които се предполага, че следват от дисбаланса между производството на A и клирънса (Chong et al., 2018; Twohig et al., 2018; Shi et al., 2020).

Невронният протеин е важна невронна молекула, която играе важна роля в нашата памет. Невронните протеини правят предаването на информация между невроните в мозъка ни по-бързо и по-ефективно, като по този начин ни помагат да запомняме и учим по-добре.

Съвременните биологични изследвания показват, че невронните протеини могат да образуват стабилни синаптични връзки в мозъка и да поддържат комуникацията между невроните. Синаптичните връзки са основата за съхраняване на спомени в мозъка ни. Невронните протеини насърчават запомнянето на нова информация и формирането на дългосрочни спомени. В процеса на памет невронните протеини играят важна роля за насърчаване на стабилността на синаптичните връзки между невроните, като по този начин поддържат нормалното учене и функциите на паметта на мозъка.

В допълнение, проучването установи също, че при възрастните хора влошаването на паметта е тясно свързано с намаляването на невронните протеини. Следователно, увеличаването на съдържанието на невронни протеини може да бъде ефективно средство за подобряване на отслабването на паметта. В същото време подобряването на производството и поддържането на невронни протеини чрез разумна диета и навици на живот също може да подобри паметта и да облекчи свързаните с това заболявания.

Накратко, невронните протеини играят изключително важна роля в нашия мозък и памет. Укрепването на производството и поддържането на невронни протеини чрез научна и разумна диета и навици на живот може да помогне за подобряване на нашата памет и способности за учене и да ни донесе по-здравословен и по-добър живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Когато tau е хиперфосфорилиран, фосфорилирането на tau индуцира нетен заряд, за да повлияе на конформацията на микротубулно-свързващия участък, като по този начин причинява образуването на NFT в мозъка (Chong et al., 2018). За разлика от A плаките, патологията на tau показва по-тясна връзка с намаляването на когнитивното представяне въз основа на надлъжни патологични и образни изследвания (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Изследвани са ефектите на DNLA върху противодействието на агрегацията на хиперфосфорилиран тау протеин. Лечение с DNLA (40 mg/kg) за 6 месеца понижено регулиране на свързаната със стрес протеин киназа на ендоплазмикретикулума РНК-подобна ендоплазмикретикулумна киназа (PERK) сигнален път, последователно инхибиране на калпаин1, гликоген синтаза киназа -3 бета (GSK3 ) и циклин-зависима киназа 5 активности и в крайна сметка намалява хиперфосфорилирането на тау в SAMP8 мишки (Liu et al., 2020a).

Tтова проучване съобщава, че DNLA значително намалява tau хиперфосфорилирането, значително отслабва загубата на неврони и впоследствие подобрява функцията на паметта.

Dendrobium nobile Lindl алкалоид при невровъзпаление
Другата призната патологична характеристика на AD е невровъзпалението (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Микроглиите и астроцитите са основните глиални клетки, участващи в имунните отговори на централната нервна система и реагират на разнообразен набор от про- и противовъзпалителни средства (Zilka и др., 2006).

Няколко проучвания показват, че възпалителните процеси могат да насърчат загуба на неврони и когнитивен спад (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Микроглията играе решаваща роля в A хомеостазата. Активираната микроглия инициира фагоцитоза, за да изчисти A от мозъка. При AD обаче е доказано, че натрупването на A причинява възпаление (Calsolaro и Edison, 2016).

Микроглиите се активират от А и АРР, което води до микроглиално активиране около А плаки (Regen et al., 2017). Активирането на микроглия поддържа освобождаването на провъзпалителни фактори, като туморнекрозисфактор- (TNF-), интерлевкин-1 (IL-1) и IL-6(Chen and Zhong, 2017; Rajendran и Паоличели, 2018). Натрупването на тези възпалителни фактори допълнително стимулира имунните реакции и допринася за дегенерацията на невроните, включително прогресивната загуба на неврони, което води до когнитивен спад и деменция.

Съобщава се, че LPS, индуктор на възпаление, влияе на отлагането. Инжектирането на LPS в вентрикула на мозъка на мишката може да причини дефицит на паметта и натрупване на A. Съобщава се, че лечението с DNLA предпазва мозъците на плъхове срещу LPS-индуцирано невровъзпаление и когнитивна дисфункция; този ефект изглежда е медииран от потискане на LPS-индуцираната свръхекспресия на рецептора на фактора на туморната некроза1 и инхибиране на експресията на фосфорилирани p38 митоген-активирани протеин кинази (p-p38 MAPK) ( Zhang et al., 2011).

Освен това е доказано, че DNLA потиска LPS-индуцираното микроглиално активиране и намалява ядрения фактор-Κb (NF-κB) p65, инхибитор на NF-κB (IκB) и техните фосфорилиращи продукти в клетъчното ядро ​​и цитозола на BV2 микроглия, както и експресията на Toll-подобен рецептор 4 (TLR4), протеин 3, съдържащ пиринов домейн от семейство NLR (NLRP3), свързан с апоптоза Speck-подобен протеин, съдържащ CARD и каспаза -1 (Liu et al., 2020c).

Заедно тези констатации предполагат, че DNLA защитава невроните срещу LPS-индуцирано невровъзпаление чрез отслабване на активирането на глиални клетки, намалено производство на провъзпалителен фактор и инхибиране на p-p38 MAPK и низходящия NF-κB и NLRP3 сигнален път.

Dendrobium nobile Lindl алкалоид при апоптоза

Друг общ механизъм на AD е апоптозата (Obulesuand Lakshmi, 2014). Апоптозата е предварително програмирана клетъчна смърт (Fleisher, 1997). Програмираната клетъчна смърт е съществен биологичен процес в развитието и функционалното поддържане на човешкото тяло (Tower, 2015).

Патологичната апоптоза е свързана с различни заболявания, включително невродегенеративни заболявания и рак. Апоптозата може да доведе до невродегенерация и може да допринесе за AD (Radi et al., 2014). Апоптозата се активира от много медиатори, като каспази 2, 3, 8 и 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei et al., 2020) и A .

Въпреки че А допринася за развитието на AD и индуцира невронална апоптоза, основните механизми са неуловими (Li et al., 2018). Съобщава се, че индуцираният синтез на GD3 допринася за апоптоза в кортикалните неврони (Kim et al., 2010). Следователно, инхибирането на апоптозата се счита за обещаващ подход за предотвратяване на AD. Предишно проучване съобщава, че DNLA проявява защитни ефекти срещу PC12 клетъчно увреждане, индуцирано от A 25-35 чрез атенюираща апоптоза, както се вижда от повишена клетъчна жизнеспособност и намалено увреждане на клетъчната морфология in vitro ( Zhanget al., 2015).

Също така, DNLA (2,5 mg/mL) демонстрира невропротективни ефекти срещу индуцирано от кислородно-глюкозна депривация/реперфузия (OGD/RP) невронално увреждане в първични невронни култури на плъхове чрез стабилизиране на потенциала на митохондриалната мембрана, инхибиране на вътреклетъчното свободно претоварване с калций и намаляване на невронната апоптоза, медиирана от понижаване на mRNA експресия на каспаза-3 и каспаза-12 (Wang et al., 2010).

Освен това е доказано, че DNLA отслабва LPS-индуцираните когнитивни дефицити при плъхове и ефектът може да е свързан с понижаване на експресията на каспаза 3/8 mRNA и намаляване на A 1–42 в хипокампуса (Chen et al., 2008). DNLA инхибира невроналапоптозата и допълнително облекчава симптомите на деменция в AD модели, които могат да бъдат свързани с инхибирането на хиперфосфорилирането на тау протеина.

Освен това, DNLA подобрява паметта и когнитивните увреждания при плъхове, причинени от LPS; механизмът е тясно свързан с намален брой апоптотични клетки, намалена експресия на хиперфосфорилиран тау протеин при серин 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, тирозин 231 (Tyr231), Thr205 сайтове и повишена експресия на GSK-3 ( Янг и др., 2014).

В обобщение, публикуваните доклади предполагат, че DNLA е полезна за симптоми на деменция при модели на AD чрез намаляване на натрупването на A и инхибиране на хиперфосфорилирането на таупротеина. Основният механизъм може да е свързан с потискане на невралната апоптоза.

Dendrobium nobile Lindl алкалоид в автофагия

Базалният път на автофагия е от съществено значение за невроналдеградацията (Funderburk et al., 2010). Активираната автофагия участва в различни физиологични процеси и патологични състояния, включително клетъчна смърт, отстраняване на микроорганизми, нахлуващи в клетката, и потискане на тумора (Glick et al., 2010). Скорошно проучване показа, че автофагията е тясно свързана със стареенето (Madalina et al., 2017) .

Различни автофагични дисфункции могат да допринесат за невродегенерация, включително инхибиране на сливането на автофагозома-лизозома (Tammineniand Cai, 2017), намаляване на лизозомното подкисляване (Tanakaet al., 2013) или натрупване на протеини в невронни клетки (Menzies et al., 2017). Успоредно с това, аутофагията е ключов регулатор на натрупването и изчистването на A (Li et al., 2017).

При AD, автофагозомното сливане с лизозомите и тяхното ретроградно преминаване към невронното тяло е възпрепятствано (Uddin et al., 2018). Тези доклади предполагат, че механизмите на аутофагия са критични за прогресията на AD. DNLA е изследван за своите защитни ефекти върху автофагията като потенциален механизъм, включен в AD. DNLA подобрява ученето и увреждането на паметта при APP/PS1 мишки и се съобщава, че ефектът е медииран от насърчаването на вътреклетъчното разграждане на A чрез повишаване на нивата на v-ATPase A1 протеин и след това подобряване на автолизозомното подкисляване и протеолиза (Nie et al., 2018). 

Освен това, в модела SAMP8, след 6 месеца лечение, DNLA засилва активността на аутофагията чрез увеличаване на експресията на лека верига 3 (LC3), свързан с аутофагията протеин Beclin1 и Klotho, и намаляване на нуклеопорин р62 в хипокампуса и кортекса (Lv et al., 2020). ). В in vitro проучване подобен ефект на DNLA е наблюдаван при първични хипокампалневрони.

Предварителната обработка с DNLA значително потиска аксоналната дегенерация, предизвикана от A 25-35 цитотоксичност; авторите съобщават, че ефектът може да бъде свързан с повишен автофагичен поток чрез насърчаване на образуването и разграждането на автофагозоми при аксонална дегенерация на хипокампални неврони (Li et al., 2016). Въз основа на тези констатации, ние правим надеждно заключение, че DNLA предпазва от невронална дегенерация чрез активиране на автофагия.

Dendrobium nobile Lindl алкалоид в невронна синаптична връзка

За съжаление многобройни нови терапевтични лекарства, приготвени въз основа на традиционни хипотези, са се сблъскали с разочароващи резултати в клиничните изпитвания; те не са успели да спрат прогресията на заболяването или да стимулират регенерацията на невроните (Alipour et al., 2019). Неврогенезата при възрастни носи потенциала за самовъзстановяване на мозъка чрез ендогенно образуване на нови неврони в мозъка на възрастни. Въпреки това, той също намалява с възрастта. Фармакологичните стратегии за подобряване на симптомите на AD включват различни подходи за стимулиране на неврогенезата. Следователно, по-задълбочено разбиране на регулаторния механизъм, лежащ в основата на неврогенезата на стволовите клетки или функционалната интеграция на новородените неврони, може да допринесе за разработването на нови и ефективни AD терапии (Vasic et al., 2019).

Нашите предишни проучвания показаха, че DNLA защитава първичните кортикални неврони срещу A 25–35-индуцирана невротоксичност и синаптично увреждане. DNLA обърна индуцираното от A 25–35- понижение на синаптофизина (SYP) и постсинаптичната плътност 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95 и други протеини, свързани със синапса, са основни фактори за поддържане на синаптичната морфология и функция. DNLA може да играе ключова роля в регулирането на свързаните с неврогенезата протеини, свързани със синапса, за подобряване на синаптичното предаване в нервната система.

Заключение

Хранителните добавки са се превърнали в обещаващи нови съединения за предотвратяване или лечение на AD. Както се съобщава, значителни предклинични проучвания показват, че DNLA е обещаваща молекула за противодействие на различни патофизиологични процеси на AD, като по този начин подобрява когнитивните функции и инхибира невродегенерацията. Както е показано на фигура 1.

Механизмите, лежащи в основата на ефектите на DNLA, може да се свържат с инхибиране на производството на плаки и тау протеиновото хиперфосфорилиране, намаляване на невровъзпалението и апоптозата, активиране на автофагията и подобряване на синаптичните връзки. Проучвания, изследващи механизмите на DNLA, продължават в модели на животински заболявания. На този етап не са провеждани клинични проучвания. Следователно са необходими цялостни клинични изследвания, за да се изяснят множеството практически и теоретични проблеми на медиираната от DNLA невропротекция при AD.

Авторски принос: JSS замисля и проектира прегледа. DDLand CQZ извърши търсене на литература. DDL написа ръкописа. FZ съществено редактира и подобри ръкописа. Всички автори допринесоха за критични коментари и ревизия на ръкописа и одобриха окончателния ръкопис.
Конфликти на интереси: Авторите декларират, че няма конфликти на интереси, свързани с този ръкопис.

Финансова подкрепа: Тази работа беше подкрепена от Tutor Studioof Pharmacology на Shijingshan, № GZS-2016-07 (към JSS); Изграждането на национална първокласна фармацевтична дисциплина, № GESR-2017-85 (към JSS); фондация MasterStart на медицинския университет Zunyi, № F-839 (на DDL); и сътрудник от китайската медицинска администрация в Гуейджоу, № QZYY-2018-025(до DDL). Източниците на финансиране не са имали никаква роля в концепцията и дизайна на изследването, анализа или интерпретацията на данни, писането на доклад или решението за представяне на този документ за публикуване.

Лицензионно споразумение за авторско право: Лицензионното споразумение за авторско право е подписано от всички автори преди публикуване.

Изявление за споделяне на данни: Наборите от данни, анализирани по време на текущото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Проверка за плагиатство: Проверено два пъти от iThenticate.

Партньорска проверка: Външно рецензирано.

Декларация за отворен достъп: Това е списание със свободен достъп и статиите се разпространяват съгласно условията на Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Лиценз, който позволява на други да ремиксират, променят и надграждат работата с некомерсиална цел, стига да е даден подходящ кредит и новите творения са лицензирани при същите условия.

Открит рецензент: Ханс-Герт Бърнщайн, Университет Ото-фон-Герике, Германия; Паулина Кариба, Кардифски университет, Великобритания.

Допълнителен файл: Отворете доклади за партньорска проверка 1 и 2.

Препратки

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Ролята на Bax в апоптозата на инфектирани с Leishmania макрофаги. Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Терапия със стволови клетки при болестта на Алцхаймер: възможни ползи и ограничаващи недостатъци. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Естествени съединения за терапия на болестта на Алцхаймер: систематичен преглед на предклинични и клинични проучвания. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Влияние на тау PET, амилоид PET и обем на хипокампа върху когнитивните способности при болестта на Алцхаймер. Неврология 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Отвъд амилоида - разширяване на погледа върху болестта на Алцхаймер. J Neurochem 143: 394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Микроглия, невровъзпаление и бета-амилоиден протеин при болестта на Алцхаймер. Int J Neurosci 124: 307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: източници на активни съставки за лечение на патологии, свързани с възрастта. Стареене Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Невровъзпаление при болестта на Алцхаймер: настоящи доказателства и бъдещи насоки. Демент на Алцхаймер 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Подобряване на Dendrobium nobile Lindl. алкалоиди върху когнитивен дефицит при плъхове, индуциран от липополизахариди. Chin J Pharmacol Toxicol 22: 406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Оксидативен стрес при болестта на Алцхаймер. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com