Предварително изследване на механизма на съединението Qinlan орална течност срещу нова коронавирусна пневмония въз основа на мрежова фармакология и молекулярна докинг технология

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Резюме

Цел: Прилагане на мрежова фармакология на традиционната китайска медицина (TCM) и молекулярна докинг технология за изследване на механизма на антикоронарна вирусна пневмония (Corona Virus Disease 2019, COVID-19) на съединение Qinlan перорална течност. Методи: Интегрирана база данни на традиционната китайска медицина (TCMID), фармакология на системите на традиционната китайска медицина (TCMSP), OMIM, GeneCards, String и други онлайн бази данни бяха използвани за изграждане на поредица от мрежи и избиране на основните цели и анализиране на сигналните пътища. И накрая, софтуерът Discovery Studio 2016 беше използван за провеждане на молекулярно свързване на основните съединения (Chinese Medicine Legal Quality Control Compound) на Compound Qinlan перорална течност с ключови цели ACE2, 3CLpro и др. Резултати: Резултатите показаха, че Compound Qinlan перорална течност има специфични ефекти върху белодробни, сърдечни и стомашни заболявания. Целевата мрежа Compound Qinlan за перорално течно съединение-пневмония съдържа 98 съединения и 184 съответстващи мишени, а основните цели включват INS, TP53, IL6, VEGFA, ALB и JUN. Анализът на обогатяване на функцията GO (GeneOntology) даде 653 записа на GO, а скринингът на обогатяване на KEGG (Киото Енциклопедия на гените и геномите) даде 112 свързани пътя, включително фактор, индуциран от хипоксия-1 (HIF-1) и Toll- подобен на рецептор (TLRs) сигнален път, свързан с пневмония, както и сигнален път на грип А и сигнален път на хепатит В, свързан с микробна инфекция. Резултатите от молекулярния докинг показват, че изохлорогенната киселина C, Baicalein и т.н. имат добър капацитет на свързване с ACE2, 3CLpro, AKT1 и други протеини. Заключение: В тази статия ние предварително проучихме потенциалния терапевтичен механизъм за пероралната течност Compound Qinlan срещу коронавирусна пневмония (COVID-19) и предвидихме активните съставки. Надяваме се, че резултатите ще помогнат за по-нататъшното проучване на активните съставки и механизма на съединение Qinlan перорална течност за анти-COVID-19.

Кликнете върху Cistacneh NZ за имунитет

Ключови думи:COVID-19, Съединение Qinlan перорална течност, Мрежова фармакология, Молекулен механизъм

Заден план

Епидемията от новия коронавирус (SARS-CoV-2) продължава от седем месеца, което води до изследване на ролята на традиционната китайска медицина (ТКМ) в превенцията и контрола на товаепидемия от нова коронавирусна пневмония (COVID-19).Например способността на ТКМ да намалява симптомите и да контролира развитието на болестта е призната. В множество издания на'Нов коронавирусПрограма за диагностика и лечение на заразена пневмония (изпитване)“, издадена от Националната здравна комисия на Китайската народна република, някои китайски патентовани лекарства и отвари са предложени за лечение на COVID-19, като капсули Huoxiang Zhengqi (хапчета , вода, перорален разтвор), Jinhua Qinggan гранули и Lianhua Qingwen капсули (частици). От горното може да се види, че TCM се използва широко за блокиране на COVID-19, със значителни ефекти и значително въздействие. Той е много популярен сред хората в азиатските страни. Няма съмнение, че TCM ще претърпи период на развитие в резултат на тази епидемия.

Състав Oinlan перорална течност се приготвя от Jinyinhua (Lonicerae Japomicae Flos, Emperor drug), Huangqin (Scutellariae Radix, Minister drug), Lianqiao (Forsythiae Fructus, помощно лекарство) и Banlangen (Isatidis Radix, помощно лекарство), който има функциите на облекчаване на повърхности, изчистване на топлината и детоксикация. Традиционно съединението Qinlan перорална течност се използва главно за треска, кашлица и болки в гърлото и има клинично докладван терапевтичен ефект също и върху остри инфекции на горните дихателни пътища [1-3], с добри показатели за безопасност [4]. Въз основа на горните предимства, пероралната течност Compound Qinlan беше избрана от списъка с препоръчани китайски патентовани лекарствени препарати в „Програмата за превенция и лечение на пневмония сНов коронавирусИнфекция в провинция Хейлундзян (второ издание)". Понастоящем съставната перорална течност Qinlan се прилага при пациенти снов коронавирус пневмонияв периода на медицинско наблюдение и периода на клинично лечение в Хубей и други провинции. Клиничната обратна връзка показва, че съединението Qinlan перорална течност може ефективно да подобри клиничните симптоми при диагностицирани пациенти [5]. Наскоро лабораторията Cui конструира модел на човешка коронавирусна пневмония и синдром на остър респираторен дистрес при мишки BALB/c. На някои мишки е дадено съединение Qinlan перорална течност 11 mL/kg/d и 22 mL/kg/d в продължение на 3 дни, с добър ефект върху инхибирането на репликацията на вируса, подобряване на стомашно-чревната функция, повишаване на имунитета и намаляване на възпалителните фактори на белодробните клетки. Следователно това лечение има добър терапевтичен ефект при коронавирусна пневмония при мишки. Резултатите предоставят лабораторни данни в подкрепа на клиничното приложение на съединението Qinlan перорална течност, което може да се използва за клинична справка [5]. Следователно може да се види, че съединението Qinlan перорална течност е показало добра ефикасност срещу COVID-19 в клинични приложения и основни изследвания.

Compound TCM е фармацевтична система, базирана на прецизен състав на медицински материали, изобилие от активни съставки, както и сложни цели и сигнални пътища. Тези характеристики са в съответствие с общите характеристики на TCM. Поради сложността на системата, съвременните изследвания и интерпретация на TCM създават големи трудности и предизвикателства. Мрежовата фармакология [6] интегрира дисциплини като системна биология, многопосочна фармакология, изчислителна биология и мрежов анализ, за ​​да изследва връзката между китайската медицина и болестта от холистична гледна точка, осигурявайки търсене на ниво система за потенциални рецепти за китайска медицина. Новата стратегия на активните съставки и целите на действие е в съответствие с взаимовръзката многокомпонентно-многоцелеви взаимодействия на TCM, което е в съответствие с гледната точка, че TCM регулира тялото на цялостно ниво, за да упражнява терапевтичен ефект. Следователно, мрежовата фармакология е широко използвана в областта на TCM за предварително прогнозиране на механизма на действие. Въпреки че пероралната течност Compound Qinlan има значителна клинична активност срещу COVID-19, все още няма литературен доклад за свързания с него механизъм на действие. Това проучване изследва биологичните пътища на клиничните симптоми на COVID-19 чрез мрежова фармакология, за да извърши предварителен анализ на активните вещества и да извърши предварително изследване на механизма. Тези резултати представляват задълбочено проучване на анти-COVID-19 механизма на съединение Qinlan перорална течност.

Материали и методи

Създаване на база данни с потенциални мишени за съединение Qinlan перорална течност

Получените активни съставки бяха съответно търсени по отношение на съответните им мишени в базата данни на TCMSP и след премахване на дубликатите беше получена целта на съединение Qinlan перорална течност. Пневмония и коронавирус също са използвани като ключови думи при търсенето и след премахване на дубликати са получени целите, свързани с пневмония и коронавирус. Двете цели бяха комбинирани, за да се получи база данни отнов коронавирус пневмония-свързани цели. Целите на съединение Qinlan перорална течност и нови цели, свързани с коронавирусна пневмония, бяха взети, за да се получат потенциалните цели на съединение Qinlan перорална течност за лечение на пневмония, причинена от новия коронавирус.

Резултати

Меридианна информационна мрежа

Установена е мрежата от съставна перорална течност Qinlan, както е показано на фигура 1. Сините възли представляват четирите билкови лекарства, а оранжевите възли представляват различни сутри. Три от четирите билки се приписват на меридиана на сърцето, следван от меридиана на белите дробове, меридиана на тънките черва и меридиана на стомаха.

Скрининг на активни съединения

След търсене в трите бази данни имаше 136 неповтарящи се съединения, които отговаряха на условията OB По-голямо или равно на 30 процента и DL По-голямо или равно на 0,18. Сред тях Lonicerae. Japonicae Flos съдържа 41, Scutellariae Radix съдържа 45, Forsythia Fructus съдържа 23, а Isatidis Radix съдържа 42.

Потенциални мишени на съединението Oinlan перорална течност В това проучване първо извлякохме 5135 мишени, свързани с пневмония, и 351 мишени, свързани с коронавирус, чрез три бази данни за мишени на болести. След изтриване на дубликати бяха получени 5226 цели, свързани с целевата болест. Освен това бяха извадени общо 248 обекта, свързани с наркотици. Като взехме пресечната точка на двата типа мишени, получихме 184 потенциални мишени на съставната перорална течност Qinlan.

Фармакологична мрежа от съединение Qinlan перорална течност

Съединението Qinlan перорална течност - лекарство - фармакологичната мрежа съединение-мишена-заболяване е установена, както е показано на Фигура 2. Сините възли са съставни възли, червените възли са потенциални целеви възли, жълтите възли са болестни възли и зелените възли са възли за лекарствен материал. Мрежата се състои от 289 възли (98 съставни възли и 184 целеви възли) и 1285 ръба. В тази мрежа открихме, че средно всяко съединение е свързано с 9,56 мишени и всяка мишена е свързана с 5,09 съединения, така че множество съединения действат върху една и съща мишена по едно и също време и едно съединение действа върху множество мишени. Феноменът също така отразява терапевтичните характеристики на множество компоненти на TCM, действащи върху множество цели. От гледна точка на мишената, колкото повече мишени е засегната от една мишена, толкова по-силно е съединението от пероралната течност на съединението Qinlan към тази мишена. Установено е, че 10,33% от мишените имат не по-малко от десет съединения. Взаимодействия са възникнали, когато 12 мишени са били свързани с повече от 20 съединения.

PPI мрежа от потенциални цели

Използвайки уебсайта STRING за анализиране на получените потенциални цели, беше получена мрежова диаграма на PPI, както е показано на Фигура 3.

Размерът на всеки възел представлява стойността на степента (градус), цветът от светъл до тъмен представлява централната стойност (междуцентралност), а дебелината и цветът на линията представляват съответно границата между границите и комбинирания резултат. Топологичният анализ на PPI мрежата може да определи хъб протеини в тази мрежа. След цялостно изследване на трите индикатора за степен, централност между центровете и централност на близостта, първите шест центъра бяха INS, TP53, IL6, VEGFA, ALB и JUN. Всички стойности на нивата бяха над 110.

Използвайки функцията MCODE в Cytoscape за извършване на модулен анализ на PPI мрежата, имаше общо шест модула, които отговаряха на условията. Такива модули показват, че протеините в тях са тясно свързани. Освен това те могат съвместно да извършват биологичен процес, както е показано на фигура 4. Четириъгълният етикет на фигурата е оригиналният възел и MCODE се разширява от този възел, за да намери възела, който отговаря на изискванията сред съседните му възли. Квалифицираните възли са обозначени с кръгли етикети. Сянката на цвета на всеки възел показва неговия MCODE резултат. При използване на MCODE за модулен анализ резултатът от модул 1 беше 45,62, резултатът от модул 2 беше 8.00, резултатът от модул 3 беше 4.00, резултатът от модул 4 беше 4 .00 резултатът от модул 5 беше 3,33, а резултатът от модул 6 беше 3,2.

Резултати от анализ на обогатяване на GO и анализ на пътя на KEGG

Използвайки уебсайта на DAVID за извършване на анализ на обогатяване на GO върху потенциални цели, бяха получени общо 653 записа на GO с P-стойност < 0.05,="" включително="" 482="" записа="" за="" биологични="" процеси="" (bp),="" 54="" записи="" на="" клетъчния="" състав="" (cc)="" и="" молекули.="" имаше="" 117="" записа="" за="" молекулярни="" функции="" (mf);="" първите="" 20="" канала="" от="" всяка="" категория="" са="" показани="" на="" фигура="" 5.="" общо="" 112="" канала="" с="" p-стойност="">< 0,05="" бяха="" получени="" чрез="" анализ="" на="" пътя="" на="" kegg,="" като="" първите="" 30="" пътя="" са="" показани="" на="" фигура="" 5.="" в="" допълнение="" към="" някои="" пътища="" на="" рак,="" тези="" включва="" главно="" пътища,="" свързани="" с="" възпаление="" и="" микробни="">

Молекулярен докинг

Общо шест протеина и 17 съединения бяха избрани за молекулярно докингване. Съответната информация за всеки отделен протеин и съединение е показана в таблица 1 и таблица 2.

Резултатите от молекулярния докинг са показани в таблица 3. С изключение на протеина 7BW4, който няма съответни лиганди в оригиналната структура, други протеини използват оригиналния лиганд за докинг и за изчисляване на RMSD стойностите. Тези стойности бяха по-малки от 2, което показва малка разлика от реалната ситуация с режима на докинг, получен чрез молекулярно докинг. Теоретичните изчисления възпроизвеждат експерименталните резултати и настоящият метод за докинг е осъществим. В резултатите от докинг използваният индекс е противоположен на енергията на свързване. Някои малки молекули не успяват да достигнат съответните прагове по време на докинг, така че няма резултат от докинг. Счита се, че това показва изключително несравним рецептор и лиганд и не може да се извърши докинг. Сред резултатите от докинг на протеини 1R4L и 6WX4, основните химични компоненти на съединението Qinlan перорална течност не са толкова добри, колкото оригиналния лиганд. Другите четири протеина бяха по-добри от оригиналния лиганд. Двете съединения с най-добро свързване за всеки протеин бяха избрани за картографиране, както е показано на Фигура 6.

Дискусия

Според неотдавнашен доклад Институтът по китайска материя медика към Китайската академия на китайските медицински науки успешно е конструирал животински модел, подходящ за оценка на ефикасността на TCM при лечението на нова коронавирусна пневмония. Този модел беше използван за проверка на препоръчителната серия рецепти, като капсули Lianhua Qingwen, гранули Jinhua Qinggan и капсули Shufeng Jiedu. В същото време той провери различни китайски лекарства, които бяха препоръчани в Хубей и други провинции, като сироп Kesuzhi и перорална течност Oinlan, които се използват клинично за лечение на нова коронавирусна пневмония. Резултатите показват, че тези лекарства могат значително да намалят възпалителното увреждане на белите дробове при мишки, да намалят вирусния товар и нивото на възпалителните фактори в белодробната тъкан и да увеличат дела на имунните клетки в периферната кръв. Ефикасността на лекарството е в съответствие с този клиничен ефект. Клиничната обратна връзка показва, че клиничните симптоми на пациенти с нова коронавирусна пневмония са предимно треска, кашлица и назална конгестия и ринорея [7. Следователно е научно разумно да се извърши интервенция на TCM за такива симптоми. Според доклади в литературата е потвърдена многоцентрова клинична оценка на съединението Qinlan перорална течност за лечение на остра инфекция на горните дихателни пътища с екзогенен синдром на топлина и вятър [1l, и съединението Oinlan перорална течност има значителен ефект върху острите горни дихателни пътища инфекции на дихателните пътища, тъй като може да се насочи към запушен нос, хрема, треска, сухо или възпалено гърло и кашлица с добър терапевтичен ефект и добра безопасност [2].

Това проучване е първото, което анализира потенциалния анти-COVID-19 механизъм на съединение Qinlan перорална течност чрез мрежова фармакология. Чрез запитване към различни онлайн бази данни, за да получим информация за меридиана, съставките и целта на четирите китайски лекарства, след това изградихме и анализирахме мрежата от меридиани на китайската медицина, целевата мрежа, пътищата на заболяването и основните биологични пътища за важни целеви интервенции за изследване на анти-COVID-19 ефекти на съединение Qinlan перорална течност с помощта на диференциране на TCM синдром и многокомпонентен и многоцелеви молекулен механизъм.

Въз основа на теоретичен анализ на TCM можем да видим, че причината за новата коронавирусна пневмония е главно „мокра“[8], а топлината е дълбока. Трябва да разпръсне студа и влагата, да ароматизира мътността, да проникне в повърхността, за да разпръсне злото и да повдигне далака и стомаха. Следователно свързаните органи са белите дробове, дебелото черво, далака и стомаха (овлажняване) и кожата (облекчение). Ароматизирането е свързано с множество органи, т.е. белите дробове, далака и стомаха, черния дроб, бъбреците и кожата. Според клиничната обратна връзка, новата коронавирусна пневмония не само предизвиква увреждане на белите дробове, но включва и органи като сърцето и бъбреците. „Следователно теорията на китайската медицина и диагнозата на западната медицина имат добра практическа последователност. Според меридианния анализ на съставната перорална течност Qinlan, според теорията на китайската медицина, три от четирите китайски билкови лекарства се приписват на сърдечния канал, следван от белодробния канал, канала на тънките черва и канала на стомаха.Той може да защити сърцето, стомаха, червата и други органи.

Освен това, чрез търсене в базата данни и китайската фармакопея (версия от 2015 г.) и литература, бяха получени общо 184 химически компонента и бяха получени 5 226 цели за вирусна пневмония. След пресичане с мишени за наркотици бяха получени 184 мишени. Анти-COVID-19 ефектът се постига чрез различни активни съставки чрез широк спектър от цели. Анализът на топологията на PPI мрежата беше използван за демонстриране на съставния протеин Qinlan перорална течност - лечебни билки - активни съставки - мишени - хъб протеини в мрежата на пневмония, от които първите шест са INS, TP53, IL6, VEGFA.ALB и JUN.GO анализ на обогатяване на потенциални мишени разкрива, че клетъчният състав е обогатен главно във външното пространство на клетката, а молекулярната функция е обогатена главно с елементите, свързани със свързването на протеини. По отношение на биологичните процеси, той беше основно обогатен по отношение на клетъчния цикъл, възпалението и реакциите към някои вещества.

Възпалението е важен симптом на пневмония. В същото време получихме и запис, свързан с отговорите на липополизахарид. Като компонент на външната клетъчна стена на грам-отрицателните бактерии, липополизахаридът е компонент и на новия коронавирус. Тези резултати предполагат, че съставната перорална течност Qinlan има определен ефект при лечението на пневмония, причинена от новия коронавирус. Струва си да се отбележи, че в тези три GO анализа елементите, свързани с транскрипционните фактори на РНК полимераза, са обогатени; текущото лечение с новото лекарство рибавирин уврежда РНК-насочваната РНК полимераза при лечението на свързани заболявания. Спекулира се, че съединението Qinlan орална течност има подобен ефект при лечението на пневмония, причинена от новия коронавирус. В анализа на пътя на KEGG, в допълнение към пътищата, свързани с рака, получихме три вида пътища. Първият беше свързаните с възпалението пътища, включително сигналните пътища PI3K-Akt, HF-1 и TNF.

Вторият беше пътища, свързани с микробни инфекции, включително хепатит В, грип А, хепатит CTuberculasis и други пътища. Третият беше пътища, свързани с имунитета, включително NF-KB, Т-клетъчен рецептор и NOD-подобни рецепторни сигнални пътища. Тези три аспекта са тясно свързани с пневмонията, причинена от новия коронавирус. Спекулира се, че съединението Qinlan орална течност може да играе терапевтична роля чрез инхибиране на възпалението, елиминиране на патогени и повишаване на имунната функция. Това беше потвърдено от GO анализ и KEGG анализ.

При скрининга на протеините, използвани за докинг, първо потърсихме протеини, свързани с новия коронавирус в базата данни RCSB. Понастоящем има три вида протеини, които са разделени, които са основният протеин, папаиноподобен протеин и РНК-зависима РНК полимераза. Сред тях РНК-зависимата РНК полимераза вероятно ще бъде мишена за лекарството рибавирин, което се използва при лечението на нова коронавирусна пневмония. В същото време открихме карбоксипептидазата (ACE2), свързана с човешкия ангиотензин-конвертиращ ензим, който се счита за мишена на новия коронавирус, и използвахме тези четири протеина като мишени, свързани с вируса. Второ, ние също избрахме две съществуващи терапевтични мишени, т.е. трансмембранна серинова протеаза и катепсин B. Според проверката на RMSD стойността, условията на докинг бяха подходящи, но в резултатите от докинг на протеините 1R4L и 6WX4, резултатите от докинг на протеините основните химични компоненти на съединението Qinlan перорална течност не са толкова добри, колкото тези на оригиналния лиганд. Причината, поради която резултатите от докинг на избраното съединение са по-лоши от оригиналния лиганд, вероятно е, че оригиналният лиганд е изключително здраво свързан. Можем да видим, че обратният брой на енергията на свързване на оригиналния лиганд е много по-голям от този на няколко други протеини. Следователно, за тези два протеина, дори ако енергията на свързване на избрания лиганд е по-малка от първоначалния лиганд, тя все още трябва да има определено значение. Добре ли се представят хлорогенната киселина С, кверцетинът, кемпферолът и кафеената киселина в процеса на докинг? Съобщава се [9,10], че основните активни съставки на съединението Qinlan перорална течност са хлорогенова киселина 1.05 mg/mL, кафеена киселина 0.29 mg/ mL, байкалин 13,78 mg/mL, байкалин 0,48 mg/mL, (R,S)-гаовичун 8,88 ug/mL и форзитин 0,5 mg/mL. Китайската фармакопея (издание от 2015 г.) постановява, че байкалинът, хлорогеновата киселина и форзитинът трябва да се използват като индикатори за контрол на качеството за пероралната течност на съединението Qinlan. Хлорогеновата киселина има широкоспектърно антибактериално действие и има известен инхибиторен ефект върху E. col. Има добра устойчивост към Staphylococcus aureus, дрожди, Aspergillus niger и Bacillus subtilis, както и към Staphylococcus aureus и E. cli, ефектът върху гъбите е по-силен от този върху бактериите [1]. Хлорогеновата киселина има значителен инхибиторен ефект върху респираторния синцитиален вирус, синергичен ефект, когато се комбинира с женско биле, и засилва антиреспираторния синцитиален вирусен ефект in vitro[12]. Baicalin също има анти-RSV роля in vivo и in vitro, може да инхибира множество етапи на вирусна инфекция и подобрява увреждането на белите дробове, причинено от RSV инфекция. Baicalin има по-добри противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти от рибавирин (тавивир) и може значително да подобри симптомите на пациенти с тежък грип и да съкрати хода на заболяването [131. Клинично, Su et al.[14] установи, че основните съставки на съединението Qinlan перорална течност могат директно да инхибират респираторните вируси. Екстрактите от Forsythia suspensa имат добри противогрипни ефекти in vivo и in vitro [15.16]. така че този химикал може да е основната активна съставка на съединението Qinlan перорална течност срещу COVID-19.

В обобщение, това проучване използва мрежова фармакология, за да предскаже биологичния механизъм на съединението Qinlan перорална течност срещу нова коронавирусна пневмония (COVID-19). Първоначално проучихме съединението Qinlan перорална течност срещу 2019-nCoV-индуцираните биологични пътища на пневмония и основните фармакодинамични вещества на рецептата, което предоставя определена референция за клиничната или последваща китайска медицина. Без съмнение резултатите изискват допълнителна клинична проверка.

Заключение

Въз основа на предишни доклади за неговата клинична ефикасност и лабораторни доказателства, ние допълнително прогнозирахме, че съединението Qinlan перорална течност действа главно върху белите дробове и сърдечния меридиан. Мрежата, създадена под компонентите на индикатора и други основни компоненти от CQOL, показа, че механизмът, участващ в нейната функция, е фактор, предизвикващ хипоксия-1 (HIF-1) и сигнални пътища, свързани с Toll-подобен рецептор (TLRs) към пневмония, както и сигнални пътища за грип А и хепатит В, свързани с микробна инфекция. Характерни активни съставки като хлорогенна киселина С, кверцетин, кемпферол и кафеена киселина показват добра енергия на свързване с избраната представителна протеинова цел, което консолидира клиничната ефикасност и механизма на действие. Взети заедно, тези резултати предполагат, че COOL може да бъде надеждно съвременно билково лекарство за облекчаване на симптомите на COVID-19.

Препратки

1 Shi CZ, Zhen H, Liu XQ. Многоцентрово изпитване за клинична оценка на перорална течност Fufang Qinlan при лечение на настинка (остра инфекция на горните дихателни пътища) със синдром на вятър и топлина от външна инвазия. Chin J New Drug 2018, 27: 1012-1018. (Китайски)

2. Guo SJ. Наблюдение на клиничния лечебен ефект на пероралната течност Fufang Qinlan при остра инфекция на горните дихателни пътища. Chin J Mod Drug 2012, 6: 62-63. (Китайски)

3. Уанг XY. Наблюдение върху ефикасността и безопасността на пероралната течност Fufang Qinlan при лечение на бактериални инфекции на дихателните пътища. Chin Comm Doc 2009, 25:19. (Китайски)

4. Jia X, Liu X, Wei LJ и др. Проучване за хронична токсичност на перорална течност Fufang Qinlan. Chin J Vet Drug 2019, 53: 49-55. (Китайски)

5. Bao YY, Shi YJ, Guo SS и др. Терапевтичен ефект на съединението Qinlan перорална течност при лечение на комбинирано заболяване със синдрома на човешка коронавирусна пневмония с белодробен синдром, атакуващ мор. Chin J Chin Mater Med 2020, 45:1473-1480. (Китайски)

6. Хопкинс AL. Мрежова фармакология: следващата парадигма в откриването на лекарства. Nat Chem Biol 2008, 4: 682-690.

7. Wang RQ, Yang SJ, Xie CG и др. Клинично наблюдение на отвара Qingfeipaidu при лечение на COVID-19. Pharm Clin Chin Materia Medica 2020, 45: 1473-1480. (Китайски)

8. Tong XL, Li XY, Zhao LH и др. Дискусия относно стратегиите за превенция и лечение на традиционната китайска медицина на коронавирусната болест 2019 (COVID-19) от гледна точка на „мор от студена влага“. J Tradit Chin Med 2020, 61:465-470 плюс 553. (китайски)

9. Xue P, Shen XY, Yang MZ и др. Едновременно определяне на хлорогенна киселина и други четири компонента в перорален разтвор на съединение Qinlan чрез HPLC. Стандарти за лекарства в Китай 2018 г., 19:151-157. (китайски) 3

10. Ye JC. Едновременно определяне на хлорогенна киселина, байкалиин и форситин в перорален разтвор на съединение Qinlan чрез HPLC. Strait Pharm J 2012, 24: 74-76. (Китайски)

11. Zhu X., Zhang H., Lo, R. Фенолни съединения от екстракт от листа на артишок (Cynara scolymus L.) и тяхната антимикробна активност. J Agr Food Chem 2004, 52:7272–7278.

12. Liao WB, Shen BD, Shen CY и др. Комбиниран антивирусен ефект на хлорогенова киселина и глициризин срещу инфекция с респираторен синцитиален вирус in vitro. Pharm J Chin PLA 2017, 33:12–16. (Китайски)

13. Ши HF. Байкалинът е естествен флавон, който ефективно инхибира репликацията на RSV, Nanjing: Nanjing University, 2016. (китайски)

14. Su Y, Xiang LM. Клинична ефикасност на байкалин в комбинация с антивирусни средства при лечението на тежък грип H1N1. Chin J Hosp Pharm 2014, 34: 306-308. (Китайски)

15. Wu T, Wei S, Li M, et al. Проучване върху активността на истинския антигрипен вирус A на Forsythia suspensa от Shanxi in vitro. Lishizhen Med Mater Med Res 2016, 27: 65-66. (Китайски)

16. Pu XY, Liang JP, Wang XH и др. Инхибиране на екстракт от Hypericum perforatum върху грипен вирус А. Chin Tradit Herbal Drugs 2010, 41: 259-264. (Китайски)