Предварителни констатации за повишени възпалителни плазмени цитокини при деца с аутизъм, които имат коморбидни стомашно-чревни симптоми, част 2

2.2. Статистически анализи

Концентрациите на цитокини и хемокини бяха естествено-логаритмично трансформирани за статистически анализ. Интересните ковариати като възможни объркващи фактори включват възрастта на детето при вземането на кръв. Имунните отговори могат да се променят с възрастта; следователно е важно да се коригира възрастта като объркващ фактор. Извършени са анализи на ковариация (ANCOVA), коригирани за възрастта при вземане на кръв, за да се сравнят концентрациите на аналита в случаи и контроли със и без GI симптоми.

Коригираните средни стойности и стандартните грешки бяха представени като експоненцирани стойности в единици pg/mL. p-стойностите бяха коригирани за множество сравнения с помощта на метода на Tukey–Kramer и се считат за статистически значими, ако p < 0.05 след прилагането на корекциите. Всички анализи бяха извършени с помощта на SAS версия 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, САЩ).

Цитокините са важни протеини в тялото, които могат да повлияят на растежа, диференциацията и функцията на всяка клетка в тялото. Имунитетът в тялото също е тясно свързан с цитокините.

Имунитетът е устойчивостта на организма срещу микроби, вируси и други патогени. Когато тялото е нападнато от патогени от външния свят, имунната система ще произведе различни клетки и вещества, за да защити тялото. Тези вещества включват много цитокини, които могат да регулират активността на белите кръвни клетки в имунната система, да насърчават производството на антитела и по този начин да повишат имунитета на организма.

Цитокините могат също да действат директно върху патогените, активирайки макрофагите и NK клетките да атакуват и убиват патогени. В допълнение, цитокините могат също да участват в регулирането на възпалителния отговор и имунната супресия и да играят важна роля в появата и развитието на автоимунни заболявания.

Следователно адекватните цитокини играят много важна роля за имунитета на организма. Учените също така изучават начини за използване на цитокини за повишаване на имунитета на организма. Някои имуномодулатори и подобрители на имунитета са широко използвани в имунотерапията.

В заключение, цитокините са тясно свързани с имунитета, развитието на имунитета изисква разумно регулиране на цитокините и достатъчното количество цитокини може също да подобри имунитета. Следователно трябва активно да се съсредоточим върху поддържането на баланса на цитокините в нашето тяло, за да поддържаме физическото си здраве и имунитет. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стресовата способност на имунните клетки и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

3. Резултати

Не открихме разлики в цитокини между TD контроли, които са имали GI симптоми и тези TD контроли, които нямат GI симптоми, след коригиране за възрастта на детето при вземане на кръв (Таблица 1).

Сред случаите на AU, в сравнение с тези без GI симптоми, тези с GI симптоми имат значително по-високи вродени имунни цитокини, включително; Нива на IFN {{0}} (коригирана средна стойност 86.574 (стандартна грешка 1,234) спрямо 38,092 (1,241) pg/mL, p=0.04); Нива на IL-1 (23,999 (1,496) срещу 5,028 (1,513) pg/mL, p=0.04); TNF (21,672 (1,349) срещу 5,094 (1,358) pg/mL, p=0.006); и IL-15 (3,561 (1,405) срещу 0,690 (1,418) pg/mL, p=0.006).

За цитокини, свързани предимно с адаптивни лимфоцитни отговори, включително; IL{{0}} (2.{052 (1,391) срещу 0,525 (1,404) pg/mL, p=0.03); IL-12p70 (5,989 (1,332) срещу 1,954 (1,342) pg/mL, p=0.04); IL-4 (3,456 (1,432) срещу 0,669 (1,445) pg/mL, p=0.01); и IL-13 (1,747 (1,568) спрямо 15,502 [1,551] pg/mL, p=0.005), те са значително повишени в случаите на AU със симптоми на GI в сравнение с тези случаи на AU без GI симптоми. Интересно е, че регулаторният цитокин IL-10 е намален в случаи на AU със симптоми на GI в сравнение с тези без GI симптоми (1,504 (1,516) срещу 9,365 (1,499) pg/mL, p=0.01).

Средните концентрации на GM-CSF бяха значително по-високи в групата на AU със симптоми на GI в сравнение с TD контроли без GI симптоми след коригиране за възрастта на детето при вземане на кръв (16,248 (1,298) спрямо 4,568 (1,298) pg/mL, p {{ 9}}.04; Таблица 1). Освен това нивата на други вродени цитокини са повишени за IL-1 (23,999 (1,496) срещу 9,757 (1,383) pg/mL; p=0.011); IFN -2 (86.574 (1,234) срещу 50,3 (1,184) pg/mL; p=0.026); TNF (21,672 (1,1,349) спрямо 8,248 (1,271) pg/mL; p=0.006) и IL-15 (3,561 (1,405) спрямо 0,905 (1,314) pg/mL; p=0.01) в AU със стомашно-чревни симптоми в сравнение с TD контроли без стомашно-чревни симптоми.

Децата от AU със симптоми на GI имат значително по-високи нива на IL{{0}} в сравнение с TD контролите със симптоми на GI (0.542 [1,707], p=0.03). Нивата на IL-13 също са значително по-високи при деца от AU със симптоми на GI в сравнение с нивата при TD контроли с GI симптоми (1,113 (1,923), p=0.03). Нивата на IL-15 също са значително по-високи при деца от AU със симптоми на GI в сравнение с деца с TD със симптоми на GI (0,499 (1,660), p=0.01).

Концентрациите на няколко други цитокини се различават при различните случаи и контроли със и без стомашно-чревни симптоми, но не достигат статистическа значимост при {{0}}.05. Нивата на IL-5 са по-високи при деца от AU със стомашно-чревни симптоми в сравнение с деца от AU без стомашно-чревни симптоми (0.433 (1,504) спрямо 0.106 ( 1,520) pg/mL, p=0.08); освен това нивата на IL-5 са по-високи при деца от AU със симптоми на GI в сравнение с деца с TD без GI симптоми (0,071 (1,839) pg/mL, p=0.07). AU деца със стомашно-чревни симптоми също имат по-високи концентрации на IL-6 от AU деца без GI симптоми (3,487 (1,492) спрямо 0,886 (1,507) pg/mL, p=0.09) и AU деца с Стомашно-чревните симптоми имат по-високи концентрации на IL-6 в сравнение с TD деца без стомашно-чревни симптоми (0,583 (1,815) pg/mL, p=0.07). По подобен начин нивата на IL-7 са по-високи при деца от AU със симптоми на GI в сравнение с деца с TD без GI симптоми (7,637 (1,381) срещу 1,848 (1,619), p=0.08).

4. Дискусия

Имунната система играе съществена роля в защитата на гостоприемника от инфекции и е непрекъснато предизвикана от външни и вътрешни стимули. Възпалението е важен отговор за защита и оцеляване, задействан от вродени и адаптивни имунни механизми.

Въпреки това, постоянното възпаление или нерегулираният имунен отговор може да доведе до увреждане на физиологичните процеси както в имунната, така и в неимунната система. Освен това възпалението води до повишено производство на реактивни кислородни видове, които могат да причинят оксидативен стрес и увреждане на тъканите.

В AU ние и други сме наблюдавали промени в имунно-свързани гени, възпалителни маркери, оксидативен стрес, активиране на имунни клетки и отговор на патогени [3,5,10,34]. В това предварително проучване открихме, че децата със симптоми на AU и GI имат повишени нива на вродени цитокини IFN, IL-1a, IL-15 и TNF, и адаптивни цитокини IL-2, IL-4, IL-12 (p70) и IL-13, но намален регулаторен цитокин IL-10 в сравнение с деца с AU без GI симптоми.

В TD контролите не открихме разлики въз основа на GI симптоми. Децата от AU със стомашно-чревни симптоми са имали значително по-високи нива на IL-4 и IL-13 в сравнение с TD контролите със стомашно-чревни симптоми. Освен това, няколко вродени цитокини са повишени при деца с AU със симптоми на GI в сравнение с TD контроли без GI симптоми, включително GM-CSF, IL-1, IFN -2 и TNF.

И накрая, свързаният с лигавицата цитокин IL-15 също е повишен при AU със симптоми на GI в сравнение както с TD контролите, така и с тези без GI симптоми. Тези данни предполагат, че може да има различни модели на плазмени цитокини при деца с AU в зависимост от наличието на съпътстващи заболявания като симптоми на GI.

Предпоставката/полезността на биологичните маркери или сигнатури в AU е проста; за подпомагане на диагностицирането, за подпомагане на наблюдението на лечението/интервенциите и за посочване на патологични пътища, включени в причинно-следствената връзка(и). Въпреки това, прилагането на биологични маркери в изследователски или клинични условия в AU далеч не е просто и досега е до голяма степен недостатъчно проучено.

Например, в това проучване разликите в плазмените биомаркери са очевидни само в групата на AU със симптоми на GI, а не при тези без GI симптоми, след коригиране на възрастта при вземане на кръв на детето и статистическа корекция за множество сравнения. Това може да отразява истинска разлика в имунната активация в AU групата с GI или че AU групата без GI е по-хетерогенна.

Въз основа на инструментите, налични в проучването CHARGE (т.е. оценки с помощта на VABS, MSEL, ADOS и ADI-R;), не успяхме да разкрием допълнителни съпътстващи заболявания при AU, като тревожност, разстройства с дефицит на вниманието и хиперактивност или увеличен мозък растеж, който също може да има имунна основа при участниците в проучването. Тези съпътстващи заболявания могат да присъстват в двете групи на AU, но въз основа на текущите оценки няма съществени разлики в резултатите между двете групи на AU.

Допълнителни проучвания с по-големи размери на пробите са оправдани, за да се проучи дали други съпътстващи заболявания също могат да бъдат идентифицирани с помощта на плазмени цитокини. Освен разликите в рамките на AU групите, имаше и разлики между AU с GI и TD контроли, със и без GI проблеми в плазмените нива на цитокини; това добави допълнителен потенциал за плазмени цитокини като биологични сигнатури за съпътстващи заболявания на GI.

Увеличеното производство на IL-15 при AU с GI в сравнение с AU без GI и двата TD (със и без GI симптоми) има няколко последици за имунното здраве на лигавицата. IL-15 се произвежда от епителни клетки в червата и вродени имунни клетки като макрофаги и дендритни клетки. IL-15 насърчава Т клетъчната пролиферация и производството на цитокини, влияе върху експресията на мукозния адхезивен интегрин — Е 7 — върху интраепителни Т клетки и може също да индуцира пролиферацията на чревни епителни клетки [35].

В стомашно-чревния тракт IL-15 е свръхекспресиран в чревната лигавица на пациенти с целиакия и се смята, че допринася за увреждане на епитела [36]. Здравето на стомашно-чревния тракт е силно зависимо от непокътната функция на чревната бариера, отчасти регулирана от плътни връзки, разположени между ентероцитите. Използвайки теста с лактулоза: манитол, намалената чревна пропускливост е показана при аутизъм [37,38].

Нещо повече, предишно проучване показва, че 75 процента от чревните проби, изолирани от индивиди с аутизъм, имат намалена експресия на образуващи бариера компоненти на тясна връзка, а 66 процента са увеличили порообразуващите клаудини в сравнение с контролите [39]. Ние също така показахме променени нива в гените, контролиращи нивата на зонулин, молекула, която регулира чревната пропускливост, при деца с AU със симптоми на GI, но не и AU без GI симптоми или контроли [10].

IL-15 също участва в активирането на NK клетки, находка, наблюдавана преди това при аутизъм [5]. Освен това, IL-15 може да блокира генерирането на регулаторни Т-клетки чрез индуциране на производството на IL-12p70 в дендритни клетки [40]. Намалено регулаторно образуване на Т-клетки се наблюдава при аутизъм [22,41]. В настоящото проучване също видяхме повишен IL-12p70 в AU със симптоми на GI.

Разлики в други вродени цитокини също са отбелязани при AU със симптоми на GI. Вродената имунна система действа като първа линия на защита и се задейства чрез рецептори за разпознаване на модели като Toll-подобни рецептори (TLR). В стомашно-чревния тракт тези взаимодействия са важни, тъй като има потенциал да се реагира на коменсални бактерии, хранителни патогени или бактериални странични продукти.

Основните клетки на вродената имунна система включват макрофаги, дендритни клетки, NK клетки и неутрофили. Периваскуларните макрофаги и микроглията (специализиран тип макрофаги) са резидентни имунни клетки в мозъка и предпазват от увреждане или инфекции. Промените във вродения отговор и функцията на микроглията са свързани с няколко разстройства на неврологичното развитие, включително аутизъм [5].

Възпаление на мозъка с активирана микроглия и астроцити, което засяга невронната свързаност със загуба на синаптична връзка и смърт на невронни клетки, е описано при ASD [42]. Проучванията показват също така повишени нива на провъзпалителни цитокини като IL-1, IFN, TNF и IL-8 както системно, така и в мозъка [5]. Междувременно, противовъзпалителните цитокини, като трансформиращ растежен фактор бета1 (TGF 1) и IL-35 са намалени в AU [10,25,27,42].

Интересно е, че множество проучвания съобщават за силни връзки между тежестта на поведението, свързано с AU, и нивата на цитокини, [3,13,43]. Трябва да се отбележи, че вроденият цитокин IL-1 може да повлияе на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), а IL-6 има важна роля в ранното невроразвитие и невро-имунната комуникация [5].

Освен промяна в баланса на вродените цитокини и IL-12, ние също видяхме увеличения на цитокините, свързани с атопия при AU със симптоми на GI. IL-4 и IL-13 са свързани с хуморални реакции и са двигатели на възпаление при атопия и хранителни алергии [40,46]. Преди това аутизмът е бил свързван с повишени хранителни алергии и астма [44–48]. Повишен IL-4 също е открит в неонатални кръвни петна от деца, които по-късно са развили тежък AU [49]. Допълнителни проучвания за изследване на биомаркери и хранителни алергии в AU са оправдани.

Освен това, друга разлика между AU групите са намалените плазмени нива на IL-10, което може да предполага дисбаланс в имунната регулация. Ние и други сме наблюдавали понижени плазмени нива на други регулаторни цитокини, като активни нива на TGF 1 и IL-35 при възрастни и деца с AU [25,27,50]. Няколко доклада също така показват понижени нива на IL-10 в Т клетките при деца с аутизъм [17,18,22,51]. Поддържането на имунната хомеостаза е баланс между осигуряването на регулация/толерантност към собствените протеини и важни полезни коменсални микроби и реагирането на патогенни микроби. Предишни проучвания, изследващи стимулираните отговори в имунните клетки при деца от AU, установиха, че тези, които имат изразени поведенчески флуктуации и стомашно-чревни симптоми, имат намален IL-10 към определени имунни стимули [23,24].

Докато повишените възпалителни медиатори спомагат за изграждането на ефективна защита срещу патогени, нарушаването на регулацията може да доведе до прекомерно възпаление и е замесено в много автоимунни заболявания, включително тези, които засягат стомашно-чревния тракт, като болестта на Crohn и улцерозен колит [52–55].

Последните проучвания показват, че имунните отговори на гостоприемника могат да повлияят на микробиома на червата, както и на нервната система и могат да бъдат включени в патологията на AU [4]. Например, вроденият имунен отговор може да оформи състава на микробиома чрез производството на антимикробни молекули, включително -дефензини и -дефензини, докато адаптивните отговори могат да доведат до IgA и Т-клетки, които са специфични за коменсални бактерии [56–58]. Освен това, производството на реактивни кислородни видове поради възпалителни реакции може да доведе до свръхрастеж на специфични бактериални видове, променяйки състава на микробиома.

Променен състав на микробиотата обикновено се среща в AU; обаче, причините за това са неизвестни и може да са свързани с хранителна чувствителност или диетични предпочитания [59]. Освен това наскоро беше показано, че симптомите на GI при AU не са свързани с промени в микробиома в AU [60], докато ние показваме тук и по-рано, че имунната активация и плазмените цитокини са свързани с GI симптоми при AU [10,22,25] . Необходими са допълнителни проучвания за изясняване на ролята на оста имун-черва-мозък, включително взаимодействието между имунната система, чревната бариерна функция, микробиома и вагусния нерв и периферната нервна система.

Като предварително проучване има няколко ограничения. Нашето проучване е ограничено от малки размери на извадката, които повлияха на всякакви поведенчески анализи в рамките на групите и ограничиха как можем да стратифицираме нашата изследвана популация.

Не открихме доказателства за предсказуеми маркери за характеристиките на състоянието и характеристиките с анализи на цитокини, използващи площта под кривата (AUC) (данните не са показани) факт, който най-вероятно отразява големия брой променливи, които се нуждаят от коригиране, и малките размери на групите . Както и при други проучвания, набирането на TD деца, които имат стомашно-чревни проблеми, беше трудно поради ниската им честота в общата популация в тази възрастова група. Фокусирахме се върху симптомите на нередовни движения на червата, тъй като те преди това са били най-свързани с GI симптоми в AU [1,3].

Поради ограничения брой не успяхме да разбием допълнително групите, за да изследваме разликите между специфични групи от симптоми на GI (напр. запек срещу диария срещу IBS), но това изисква допълнително проучване. Тъй като набирането на мъже и жени беше в съответствие с диагнозата на AU, ние нямахме достатъчна статистическа мощност, за да анализираме половите разлики поради ниския брой жени в група.

И накрая, нашето проучване включва тясна (млада) възрастова група, в последващи проучвания би било оправдано да се сравнят плазмените цитокини в по-възрастните възрастови групи, за да се види как се променят стомашно-чревните симптоми и как те са свързани с плазмените цитокини във възрастта. В допълнение, в това изследване не можем да определим посоката на повишените нива на цитокини, т.е. генерира ли се в чревния епител, lamina propria, мезентериални лимфни възли или черен дроб? Въпреки това, дори и с тези ограничения, смятаме, че това проучване предоставя безценни улики за плазмените цитокини и стомашно-чревните симптоми при деца с AU.

Поради хетерогенността на AU и докладваните различни типове имунна дисфункция, ние се опитахме да изследваме разликите в плазмените цитокини в рамките на подгрупа деца въз основа на коморбидността на симптомите на GI. Основната цел на това проучване е да се идентифицират разликите във възпалителните и регулаторните плазмени цитокини в AU със и без GI симптоми в сравнение с TD деца. Децата със симптоми на AU и GI показват най-голям брой разлики с повишени възпалителни цитокини и намален регулаторен IL-10 в сравнение с AU без GI симптоми. Свързаният с лигавицата IL-15 е повишен при AU със симптоми на GI в сравнение с всички групи. По-рано докладвахме за променен имунен отговор при деца с AU, които изпитват стомашно-чревни симптоми. Мононуклеарни клетки от периферна кръв от деца със симптоми на AU и GI произвеждат повишени цитокини, свързани с лигавицата, но намаляват активния TGF 1 след стимулация in vitro [10], което предполага нетен дисбаланс, далеч от регулиран отговор.

Тези данни, заедно с настоящото проучване, илюстрират необходимостта от намиране на общи подгрупи в рамките на AU, които могат да помогнат за определяне на по-целенасочени лечения в полза на индивидите от целия спектър [1]. Полето на АС изисква по-нататъшно изследване, за да се изясни сложната патогенеза на този широк спектър от състояния и съпътстващи заболявания. Това води до въпроса как можем да подобрим чревните разстройства в контекста на AU. Например, може ли имунната модулация да помогне за възстановяване на чревната хомеостаза и кои фактори, свързани с имунитета, трябва да бъдат насочени? Нашите данни предполагат две възможни области, или намаляване на възпалителните цитокини, или увеличаване на имунната регулация. Бъдещите проучвания могат да се съсредоточат върху активирането на имунните клетки в червата при AU, за да помогнат за разкриването на сигналните пътища и имунното активиране при деца с AU със съпътстващи заболявания на GI.

Финансиране:

Това проучване е финансирано от Autism Speaks Foundation (Грант #7567), Националните здравни институти, грантове R21HD086669, P01 ES011269-11, R01MH118209, R01HD090214, R01ES015359, NARSAD Foundation, Michael and Barbara Bass Foundation, Jane Botsford Johnson Foundation , Jonty Foundation и Brain Foundation. Тази работа беше подкрепена от Министерството на отбраната чрез програмата за изследване на аутизма под номер на награда W81XWH-18-1-0681. Мненията, тълкуванията, заключенията и препоръките са на автора и не са непременно одобрени от Министерството на отбраната или NIH.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Протоколът от проучването CHARGE беше одобрен от институционалните съвети за преглед на Калифорнийския университет в Дейвис и Комитета за защита на човешки субекти на щата Калифорния (IRB ID: 226028-33).
Декларация за информирано съгласие:

Преди участието беше получено писмено информирано съгласие.

Декларация за наличност на данни:

Данните се предоставят при поискване.

Благодарности:

Бихме искали да благодарим на участниците и техните семейства за участието им в проучването и на персонала на Калифорнийския университет Дейвис MIND Institute и проекта CHARGE за тяхната техническа подкрепа. Бихме искали да благодарим на Paula Krakowiak за нейните съвети и статистическа подкрепа.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

Coury, DL; Ashwood, P.; Фазано, А.; Fuchs, G.; Geraghty, M.; Каул, А.; Mawe, G.; Патерсън, П.; Jones, NE Стомашно-чревни състояния при деца с разстройство от аутистичния спектър: Разработване на изследователска програма. Педиатрия 2012, 130 (Допълнение S2), S160–S168. [CrossRef] [PubMed]

2. Гезундхайт, Б.; Rosenzweig, JP; Наор, Д.; Lerer, B.; Zachor, DA; Прохазка, В.; Меламед, М.; Kristt, DA; Steinberg, A.; Shulman, C.; et al. Имунологични и автоимунни съображения за разстройства от аутистичния спектър. J. Autoimmun. 2013, 44, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

3. Хюз, Хонгконг; Милс Ко, Е.; Роуз, Д.; Ashwood, P. Имунна дисфункция и автоимунитет като патологични механизми при разстройства от аутистичния спектър. Преден. Клетъчни неврони. 2018, 12, 405. [CrossRef] [PubMed]

4. Хюз, Хонгконг; Роуз, Д.; Ashwood, P. Чревната микробиота и дисбиозата при разстройства от аутистичния спектър. Curr. неврол. Neurosci. Rep. 2018, 18, 81. [CrossRef]

5. Хюз, Хонгконг; Морено, RJ; Ashwood, P. Вродена имунна дисфункция и невровъзпаление при разстройство от аутистичния спектър (ASD). Поведение на мозъка. имунна. 2023, 108, 245–254. [CrossRef]

6. Рестрепо, Б.; Angkustsiri, K.; Тейлър, SL; Роджърс, SJ; Cabral, J.; Хийт, Б.; Хехтман, А.; Соломон, М.; Ashwood, P.; Амарал, ДГ; et al. Профили на развитието и поведението при деца с разстройство от аутистичния спектър и съпътстващи стомашно-чревни симптоми. аутизъм Рез. 2020, 13, 1778–1789. [CrossRef]

7. Светилище, МР; Kain, JN; Chen, SY; Каланетра, К.; Lemay, DG; Роуз, DR; Янг, HT; Танкреди, DJ; немски, JB; Slupsky, CM; et al. Пилотно проучване на добавки с пробиотик/коластра върху функцията на червата при деца с аутизъм и стомашно-чревни симптоми. PLoS ONE 2019, 14, e0210064. [CrossRef]

8. Канер, Л. Аутистични нарушения на афективния контакт. Nerv. Дете 1943, 2, 217–250.

9. Ашууд, П.; Мърч, SH; Антъни, А.; Pellicer, AA; Торенте, Ф.; Томсън, Масачузетс; Уокър-Смит, JA; Wakefield, AJ Популации на чревни лимфоцити при деца с регресивен аутизъм: Доказателство за обширна имунопатология на лигавицата. J. Clin. Immunol. 2003, 23, 504–517. [CrossRef]

10. Роуз, DR; Янг, Х.; Серена, Г.; Sturgeon, C.; Ма, Б.; Careaga, М.; Хюз, Хонгконг; Angkustsiri, K.; Роуз, М.; Hertz-Picciotto, I.; et al. Диференциални имунни отговори и профили на микробиота при деца с разстройства от аутистичния спектър и съпътстващи стомашно-чревни симптоми. Поведение на мозъка. имунна. 2018, 70, 354–368. [CrossRef]

11. Торенте, Ф.; Антъни, А.; Heuschkel, RB; Томсън, Масачузетс; Ashwood, P.; Murch, SH Фокално усилен гастрит при регресивен аутизъм с характеристики, различни от гастрит на Crohn и Helicobacter pylori. Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 598–605. [CrossRef]

12. Чайдез, В.; Hansen, RL; Hertz-Picciotto, I. Стомашно-чревни проблеми при деца с аутизъм, забавяне на развитието или типично развитие. J. Autism Dev. Разстройство. 2014, 44, 1117–1127. [CrossRef]

13. Кареага, М.; Роджърс, С.; Hansen, RL; Амарал, ДГ; Van de Water, J.; Ashwood, P. Имунни ендофенотипи при деца с разстройство от аутистичния спектър. Biol. Психиатрия 2017, 81, 434–441. [CrossRef]

14. Корбет, бакалавърска степен; Кантор, AB; Шулман, Х.; Уокър, WL; Лит, Л.; Ashwood, P.; Rocke, DM; Sharp, FR Протеомно изследване на серум от деца с аутизъм, показващо диференциална експресия на аполипопротеини и протеини на комплемента. Mol. Психиатрия 2007, 12, 292–306. [CrossRef]

15. Goines, PE; Ashwood, P. Цитокинова дисрегулация при разстройства от аутистичния спектър (ASD): Възможна роля на околната среда. Невротоксикол. Teratol. 2013, 36, 67–81. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com