Имунитет срещу противогрипна ваксина с двойна доза имунитет при ХОББ: Пилотно наблюдателно проучване

Резюме

Заден план

Пациентите с ХОББ са по-податливи на вирусни респираторни инфекции и техните последствия и имат присъщо по-слаби имунни отговори на ваксинации срещу грип и други патогени. Primeboost, имунизацията с двойна доза е предложена като обща стратегия за преодоляване на слабия хуморален отговор към ваксини, като ваксинация срещу сезонен грип, при податливи популации със слаб имунитет. Въпреки това, тази стратегия, която може също така да осигури фундаментална представа за природата на отслабения имунитет, не е официално проучена при ХОББ.

Нормалната имунна система може ефективно да защити тялото от заболяване, така че пациентите с ХОББ трябва да поддържат адекватен имунитет. Някои проучвания показват, че промените в белодробната функция при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест водят до забавяне на метаболизма на белодробната тъкан, което води до голям брой свободни радикали и оксидативен стрес, които причиняват разстройство и дегенерация на имунната система, което води до спад в имунната функция.

Но нека не забравяме, че имунната система може да повиши имунитета чрез редица средства. Например, умерените упражнения могат да подобрят имунната функция на тялото, разумната диета и почивката могат да подобрят устойчивостта на тялото, осигуряването на достатъчно време за сън също може да помогне за повишаване на имунитета на тялото и т.н.

Освен това има няколко възможни лечения, чрез които хората с ХОББ могат да поддържат имунитета си в добра форма. Например, инхалаторните бронходилататори и инхалаторните стероиди могат да намалят възпалението и да подобрят белодробната функция, като по този начин подобряват имунитета на пациентите; по отношение на превенцията на инфекциите ранната ваксинация и личната хигиена също са много важни.

Накратко, връзката между ХОББ и имунитета е неразривна. Само чрез активно и ефективно лечение и подобряване на начина на живот можем ефективно да подобрим имунитета на пациентите, да намалим отрицателното физическо и психологическо въздействие на ХОББ върху хората и да ни позволи да живеем по-здравословен живот. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин C, витамин C, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали и да намалят оксидативния стрес. Стимулират и подобряват устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

Методи

Ние проведохме отворено проучване на ваксинация срещу сезонен грип при 33 пациенти с ХОББ, преминали ваксина, избрани от установени кохорти (средна възраст 70 (95 процента CI 66,9–73,2) години; среден форсиран експираторен обем за 1 s/форсиран съотношение на витален капацитет 53,4 процента (95 процента CI 48,0–58,8 процента)). Пациентите са получили две последователни стандартни дози от квадривалентната противогрипна ваксина от 2018 г. (15 ug хемаглутинин на щам) в схема на основно усилване с интервал от 28 дни. Измерихме титрите на специфични за щама антитела, приет сурогат на вероятна ефикасност, и индукция на специфични за щама В-клетъчни отговори след първичната и усилващата имунизации.

Резултати

Докато първичната имунизация индуцира очакваното повишаване на титрите на специфични за щама антитела, втората бустер доза беше поразително неефективна при по-нататъшно повишаване на титрите на антителата. По подобен начин, първичната имунизация индуцира специфични за щама В-клетки, но втората бустер доза не усилва допълнително В-клетъчния отговор. Слабите отговори на антителата са свързани с мъжки пол и кумулативна експозиция на цигари.

Изводи

Първичната имунизация с двойна доза не подобрява допълнително имуногенността на противогрипната ваксина при предишни ваксинирани пациенти с ХОББ. Тези открития подчертават необходимостта от разработване на по-ефективни стратегии за ваксина за пациенти с ХОББ срещу грип.

Въведение

Първоначалната ваксинация с двойна доза обикновено се счита за ефективна стратегия за осигуряване на защитен имунитет при податливи популации, особено възрастни хора и такива с предразполагащи съпътстващи заболявания като хронични белодробни заболявания, където ваксините са по-малко ефективни [1]. Въпреки това, остава широко недооценено, че пациентите с ХОББ са по-податливи на респираторни вируси сами по себе си и имат присъщо по-слаби имунни отговори към ваксинации срещу грип и други патогени [2] в сравнение с техните връстници; ускореното "имуно-стареене/стареене" може да допринесе за това явление [3]. Това може особено да предразположи пациентите с ХОББ към остри грипни инфекции, последваща бактериална пневмония и животозастрашаващи тромбоемболични събития през годината след възстановяването [4, 5].

При възрастните хора имуносеценцията, която отслабва имунитета срещу ваксинация срещу грип, може да бъде преодоляна отчасти чрез по-високи дози и ваксини с адювант [6, 7]. По същия начин, хомоложни протоколи за ваксинация с първично усилване, при които вторите дози от същата ваксина са разделени от 3-4 седмици, могат да засилят хуморалните имунни отговори [1, 8, 9]. Много по-малко се разбира за отговорите на ваксината при ХОББ [10, 11]. Титърът на антителата обикновено се използва като сурогатна крайна точка при изпитвания на инактивирана противогрипна ваксина [12], особено защото хуморалният, а не клетъчният имунитет се предизвиква предимно от тази технология [13, 14]. От тези антитела тези срещу хемаглутинин (HA) най-често се използват, по конвенция, за измерване на отговора, въпреки че тези срещу невраминидазата също могат да предоставят защита [15, 16].

По-рано сме докладвали, че хуморалният имунитет и нивата на сероконверсия са значително отслабени при пациенти с ХОББ след тривалентната инактивирана противогрипна ваксина от 2010 г. срещу пандемичния (H1N1) 2009 щам (A/California/7/2009), щам H3N2 (A/Perth/16 /2009) и щам B (B/Brisbane/60/2008) [11]. Такива инактивирани ваксини ефективно предизвикват реакции на хуморални антитела, но обикновено не успяват да предизвикат ефективен CD8 плюс Т-клетъчен имунитет. Скорошен преглед на Cochrane идентифицира само едно двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване за удвояване на дозата на ваксината при ХОББ [17]. В това проучване, проведено сред популация, която не е била ваксинирана предимно, е установено, че тривалентна ваксина, използвана в двойна доза от стандартната, е 76 процента ефективна за предотвратяване на грипни инфекции [18]. Въпреки това, не е докладвана ефективността на по-високи дози, първични усилващи имунизации при пациенти с ХОББ с ваксина, получаващи годишни препоръчителни ваксинации.

През 2018 г. австралийските насоки за ХОББ [19] бяха променени, за да препоръчат удвояване на дозата за ваксиниране срещу грип при пациенти с ХОББ. Тази промяна в насоките ни даде възможност да проучим ефективността на удвояване на стандартната доза противогрипна ваксина, като използваме първична имунизационна схема при пациенти с ХОББ в Мелбърн и Бризбейн, които вече са били прегледани и включени в текущия Австралийски национален съвет по здравеопазване и медицински изследвания (NHMRC) -финансирани кохортни проучвания за имунитет от ваксина. Ние оценихме титрите на антителата и специфичните за щама В-клетъчни отговори. За разлика от предишни доклади, наблюдавахме поразителна липса на ефективност на този имунизационен протокол за допълнително повишаване на титрите на антителата при повечето пациенти с ХОББ. Нашето проучване предполага, че стратегията за първично стимулиране е малко вероятно да бъде ефективна, което смекчава предприемането на по-големи рандомизирани проучвания на тази стратегия и подчертава необходимостта от конкретно изследване на ефективността на ваксината при ХОББ, за да се разработят по-ефективни стратегии.

Методи

Проучване на населението

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55-годишна възраст с текуща клинична диагноза лека до много тежка ХОББ и форсиран експираторен обем след бронходилататор за 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 градуса, свръхчувствителност към яйчни протеини и използване на перорален преднизолон или еквивалент ⩾10 mg·ден−1, или използване на друга имуносупресивна терапия. Характеристиките на пациентите са показани в таблица 1. Пациентите също бяха попитани дали някога са имали диагностицирана от лекар астма и следователно е вероятно част от пациентите да имат припокриване на ХОББ и астма, което е много често срещано в общата общност.

Уча дизайн

Набирането е извършено преди сезона на грипа в южното полукълбо и е получено писмено информирано съгласие от всеки субект преди началото. Подробна клинична оценка, вземане на кръв и спирометрия бяха извършени на ден 0, преди интрамускулно приложение на единична доза от стандартната 2018 инактивирана, четиривалентна противогрипна ваксина с разделен вирион (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Париж, Франция) (имунизация протокол и събиране на проби, показани на допълнителна фигура S1). Ваксината от 2018 г. се състоеше от 15 ug HA всяка от A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобен вирус, A/Сингапур/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-подобен вирус, B /Phuket/3073/2013-подобен вирус и B/Brisbane/60/2008-подобен вирус. Участниците се върнаха на 28-ия ден след ваксината за второ посещение, където бяха взети кръвни проби преди прилагането на втора доза ваксина. Първите данни за пациенти са събрани на 9 април 2018 г., а последната проба е събрана на 29 август 2018 г.

Участниците посетиха още две клинични посещения на 56 и 84 ден, за да осигурят кръвни проби. Кръвните проби са обработени в деня на вземане; мононуклеарни клетки от периферна кръв (PBMC) и серуми се съхраняват при -80 градуса.

Годишната ваксинация срещу грип, която е субсидирана и широко достъпна, се препоръчва за всички пациенти с ХОББ в Австралия, но не е задължителна. Като документ, наличните четиривалентни ваксини преди нашето проучване през 2016 г. включваха A/California/7/2009 (H1N1)-подобен вирус, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-подобен вирус (H3N2 обикновено е най-тежката форма на грип A), B/Brisbane/60/2008-подобен вирус и B/Phuket/3073/2013-подобен вирус, а през 2017 г. включваше A/California/7/2009 (H1N1) -подобен на вирус, B/Brisbane/60/2008-подобен вирус, B/Phuket/3073/2013-подобен вирус и A/Michigan/45/2015 (H1N1)-подобен вирус.

Това проучване е проведено съгласно принципите на Декларацията от Хелзинки и Практическия кодекс на NHMRC и е регистрирано в регистъра на клиничните изпитвания на Австралия в Нова Зеландия с идентификационен номер ACTRN12620000954921. Етичното одобрение беше дадено от местната комисия по етика за всеки обект: Службата за изследване на човешката етика на Университета на Куинсланд (номер на разрешение: 2011000502), Комитетът за човешки изследвания на Metro South Health (HREC/09/QPAH/297) и Кралската болница в Мелбърн/Мелбърн Здраве (HREC MH 2019:086).

Имуногенност

Тестът за инхибиране на хемаглутинацията (HIA) беше извършен върху серуми, третирани с унищожаващи рецептори ензими, срещу компоненти на всеки ваксинален щам, като се използваха микротитърни техники в Центъра за сътрудничество на Световната здравна организация за справка и изследване на грипа (Викторианска референтна лаборатория за инфекциозни болести, Мелбърн, Австралия) [20]. Накратко, серийни двукратни разреждания в PBS (1:10 до 1:1280) се инкубират с 4 хемаглутиниращи единици от ваксиналния щам-специфичен грипен антиген и 1% пуешки еритроцити (H1N1 и B щамове) или 1% еритроцити от морско свинче в наличието на озелтамивир (H3N2). Титрите на специфични за щама НА антитела се изчисляват като реципрочна стойност на най-високото разреждане на серуми, които инхибират хемаглутинацията. Титри под границите на откриване (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Щам-специфичен В-клетъчен отговор

PBMCs се изолират с помощта на центрофугиране с градиент на плътност и се съхраняват при -80 градуса, докато се изисква. За да се определи количеството и фенотипа на предизвиканите В-клетки, грип-специфичните В-клетки бяха идентифицирани с помощта на рекомбинантни НА проби и оценени чрез поточна цитометрия, както е описано другаде [20]. Бяха разработени сонди за два щама на ваксина срещу грип в южното полукълбо от 2018 г.: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-подобен вирус и B/Phuket/3073/2013-подобен вирус. Поради липсата на наличност на сонди за A/Singapore/INFIMH-16-0019/ 2016 (H3N2)-подобен вирус и B/Brisbane/60/2008-подобен вирусни щамове, данните за В-клетките за тези щамовете не са оценени. За фенотипиране на В-клетки на паметта, специфични за щама, CD19 плюс IgD− B-клетки бяха идентифицирани с рекомбинантни HA сонди и експресията на повърхностен маркер CD27 и CD21 беше определена чрез поточна цитометрия, за да се разграничат класическите В-клетки на паметта (CD27 плюс CD21 плюс), активирани В-клетки на паметта (CD27 плюс CD21−), наивни В-клетки (CD27−CD21 плюс) и атипични В-клетки на паметта (CD27−CD21−, наричани също "анергични" или "изтощени") популации. Стратегията за стробиране и използваните антитела са описани съответно в допълнителна фигура S3 и допълнителна таблица S1. По-рано сме наблюдавали в нашата кохорта с ХОББ, че инактивираните ваксини не предизвикват CD8 Т-клетъчни отговори, така че те не са измерени в това проучване.

Статистически анализ

Набрани са 41 участници. Седем участници не предоставиха кръвни проби за всичките 4 дни, а един не предостави пълна демографска информация и бяха изключени от статистическия анализ. За останалите 33 участници в проучването описателната статистика е изчислена отделно за всеки ваксинален щам. Титрите на HIA на антитялото бяха обобщени като средни геометрични титри с 95 процента доверителни интервали. Титрите на антителата бяха логаритмично трансформирани и значителни разлики за всяка времева точка в сравнение с базовата линия, определени чрез ANOVA с повторени измервания. Промените в средните проценти и фенотипа на щам-специфичните В-клетки бяха оценени с теста на Wilcoxon за съвпадение на двойки със знак. Корелациите между титъра на HIA на ден 28 и клиничните характеристики и титъра на HIA на ден 28 и специфичните за щама В-клетки и титъра бяха оценени с помощта на корелационния коефициент на Spearman (rs) за не-гаусови разпределения. Със способността за сероконвертиране като зависима променлива бяха използвани обобщени линейни модели (GLM) за идентифициране на фактори, независимо свързани с отговора на антитялото и всякакви взаимодействия между такива фактори. Описателните статистически анализи бяха изчислени с Prism версия 8.4.2 (464) (GraphPad, Сан Диего, Калифорния, САЩ). GLM и клиничните корелации бяха изчислени с помощта на R версия 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Виена, Австрия). p-стойност от<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Резултати

Участници в проучването

Характеристиките на 33-те участници в проучването са описани в таблица 1. Повечето са били на възраст между 60 и 70 години и са имали умерена до тежка ХОББ (средно FEV1 52.8 процента (95 процента CI 45,8–59,8 процента) предвидено) . 66 процента от участниците са мъже и малко над 30 процента са настоящи пушачи. Повечето участници са били ваксинирани през предходните 2 години; само четирима участници не са били ваксинирани срещу грип (таблица 1).

Втора ваксинационна доза на 28-ия ден не подобрява титрите на специфичните за щама антитела

Ваксинирането със сезонната четиривалентна противогрипна ваксина от 2018 г. (15 ug HA на щам) доведе до предвидимото увеличение на средните серумни титри на A/H1N1-специфични антитела на 28-ия ден (фигура 1), въпреки че нивата на сероконверсия бяха<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Подобни модели на отговор са наблюдавани при другите ваксинални щамове (A/H3N2, B/Phuket и B/Brisbane): втората доза ваксина на 28-ия ден не предизвиква допълнително повишаване на средните титри на антитела на 56-ия или 84-ия ден и не предотвратяване на спад в средните титри на антитела на 84-ия ден (фигура 1). Анализът на GLM показа, че жените са по-склонни да сероконвертират отколкото мъжете, въпреки че това е значимо само за щама A/H1N1 (p=0.0278) (таблица 2). Поетапният GLM анализ, използващ текущото състояние на тютюнопушене, пакет години и съотношението FEV1/FVC, показва, че пакет години имат по-голямо влияние върху способността за сероконверсия, отколкото текущия статус на тютюнопушене или съотношението FEV1/FVC. Отрицателната асоциация между пакет-годините и сероконверсията е статистически значима за щама A/H1N1 при едномерен анализ (p=0.049); въпреки това, той не е значим, когато се коригира за текущия статус на тютюнопушене и съотношението FEV1/FVC (таблица 2). Допълнителни подробности за нивата на сероконверсия за всеки щам са предоставени в допълнителна таблица S2.

Втора ваксинационна доза на 28-ия ден не подобрява индукцията на специфични за щама В-клетки и не променя фенотипа на циркулиращите В-клетки

След това попитахме дали втора последователна ваксинация променя индукцията на В-клетки, специфични за ваксиналния щам. Това включва използването на валидирани сонди, разпознаващи антигени от тип A (A/H1N1) и тип B (B/Phuket) [21–23]. Ваксинацията доведе до увеличаване както на A/H1N1-, така и на B/Phuket-специфични В-клетки на 28-ия ден (фигура 2). Въпреки това, втора ваксинация на 28-ия ден не индуцира никакви допълнителни B/Phuket-специфични B-клетки и не успя да поддържа A/H1N1-специфичните B-клетки, индуцирани от първоначалната ваксинация (фигура 2). Имаше силни връзки между титрите на специфичните антитела и пропорциите на A/H1N1-специфичните B-клетки и B/Phuket-специфичните B-клетки са показани на допълнителна фигура S4.

По същия начин, докато първоначалната ваксинация на ден 0 индуцира увеличаване на активираните В-клетки на паметта и съпътстващо намаляване на процента на A/H1N1-специфични класически В-клетки на паметта на ден 28, втора ваксинация на ден 28 не предизвиква никакви допълнителни ефекти върху процента на която и да е популация на ден 56 (фигура 3). Ваксинацията имаше минимален ефект върху относително ниските проценти на наивни и атипични популации на В-клетки на паметта (допълнителна фигура S5).

Дискусия

В настоящото проучване ние оценихме резултата от доставянето на двойна доза от обичайната ваксина срещу сезонен грип на пациенти с ХОББ, като използвахме схема за първична имунизация, за да определим дали това може да повиши имуногенността. Първичната имунизация индуцира значително повишаване на титрите на специфични за щама антитела във всичките четири щама на ваксината. Въпреки това, нашите резултати разкриват поразителна липса на ефективност на второто "подсилващо" рамо на тази стратегия, което не успя да увеличи допълнително титрите на антителата или В-клетъчните отговори. Тези резултати значително контрастират с предишен доклад при пациенти с ХОББ, нелекувани с противогрипна ваксина; въпреки това, това проучване не използва схема за ваксиниране с основно усилване [18].

Независимо от неуспеха на стимулирането да повиши имунитета, важно е да се отбележи, че ние, както и други, наблюдавахме положителен хуморален отговор на първичната ваксинация при много пациенти. Като се има предвид чувствителността на пациентите с ХОББ към грип, постинфекциозна пневмония и нейните последствия, нашите резултати подкрепят продължаването на употребата на противогрипна ваксинация при тази популация. Нашето проучване не е предназначено да разбере дали стратегията за първично усилване и двойна доза предотвратява грипната инфекция, тъй като такива проучвания изискват много големи кохорти от хиляди пациенти за продължителен период от време.

В нашето проучване наблюдавахме, че по-голямата част от пациентите са имали известно повишаване на титъра на антителата и до 36 процента са достигнали 4-кратното увеличение, което обикновено се счита за сероконверсия. Трябва да се отбележи, че няколко от антигените, присъстващи във ваксината от 2018 г., са присъствали и във ваксините от 2016 г. и 2017 г. (както беше описано по-рано) и това може да е повлияло на отговора през 2018 г. към тези антигени, например чрез постигане на по-висока базова линия и следователно по-малка промяна в титър. Тези отговори на антителата се отразяват чрез увеличаване на специфичните за ваксинен щам В-клетки. Имунологично е известно, че инактивираните противогрипни ваксини активират както В-клетките, така и Т фоликуларните помощни (TFH) клетки, за да индуцират клетки, секретиращи антитела, и да повишат титрите на серумните антитела [21].

KOUTSAKOS et al. [21] проучване в обща популация от здрави възрастни демонстрира, че инактивираните противогрипни ваксинации индуцират три основни В-клетъчни отговора, включващи преходна CXCR5-CXCR3 плюс антитяло-секретираща В-клетъчна популация, CD21hiCD27 плюс В-клетки на паметта и CD21loCD27 плюс В-клетки . Показано е, че активирането на циркулиращи TFH клетки корелира с развитието на В-клетки на паметта CD21lo и CD21hi [21]. В нашето проучване, въпреки че тенденцията не беше изразена или статистически значима, много пациенти показаха малко намаление на титъра на антителата след усилване. Предишни проучвания са наблюдавали отрицателна корелация между предишни нива на антитела и последващи В-клетъчни отговори. Дали повторната имунизация към същия епитоп води до клинично значимо намаляване на хуморалния имунитет и ако е така какъв механизъм(и) може(т) да причини това, са области на текущи противоречия.

За да разберем по-добре корелатите на лошите хуморални реакции, ние анализирахме множество потенциални детерминанти, използвайки статистически подход на GLM. Мъжките сероконвертират по-малко лесно в сравнение с женските. Интересното е, че текущото пушене не е независимо свързано със сероконверсия, въпреки че общата история на опаковката е отрицателно корелирана. Многократно е доказано, че активното пушене или дори излагането на пасивен цигарен дим повишава чувствителността към грип и други вируси и се смята, че това отразява потискането на имунната система на лигавицата. Вероятно е обаче дългото излагане на дим, отразено в опакогодишната история, да уврежда имунната система до степен, в която активното пушене вече не се явява като рисков фактор [24]. Възрастта, добре установена детерминанта на слабите отговори на ваксината, не беше значително свързана със сероконверсията, най-вероятно защото всички наши пациенти бяха в напреднала възраст и в тесен възрастов диапазон. Известно е, че отговорите на клетките на TFH са необходими за консолидиране на производството на антитела с висок афинитет и че те намаляват с възрастта [25], въпреки че не е известно дали COPD конкретно отслабва това отделение.

Нашето проучване има няколко ограничения. Ключово сред тях е, че нашето проучване, по етични причини, беше ограничено до отворен дизайн и че не е възможно да се измери действителната защита срещу грипна инфекция за проучвания с такъв размер и продължителност. Проучванията за защита изискват много големи кохорти от хиляди субекти и продължителна продължителност. Ние не измервахме антитела върху повърхностите на респираторната лигавица, нито можахме да оценим анатомичното разпределение на клетките на паметта, които в следсмъртни изследвания са показали склонност към преразпределение от кръв към белодробна тъкан. Въпреки че е възможно пациентите с ХОББ да покажат благоприятни промени в титрите на антителата в тези отделения, но не и в кръвообращението, това изглежда малко вероятно. Дори при здрави хора инактивираните противогрипни ваксини предизвикват относително слабо и обикновено преходно повишаване на лигавичните антитела [26].

Всички пациенти в нашето проучване отговарят на критериите на Глобалната инициатива за хронична обструктивна белодробна болест (GOLD) за диагностициране на ХОББ; въпреки това, част от пациентите съобщават за минала диагноза астма, която е широко разпространена сред населението в Австралия, а някои е вероятно да имат поне някои характеристики на припокриване на астма и ХОББ, често срещани в кохортите от „реалния свят“. Нашето проучване не беше достатъчно мощно, за да определи дали отговорите на противогрипната ваксина с двойна доза се различават при пациенти с чиста ХОББ спрямо тези с ХОББ и астма. Това е ограничение на нашето проучване и изисква по-нататъшно разследване в по-големи проучвания. Заслужава обаче да се отбележи, че нашето скорошно много по-голямо проучване на еднодозова ваксинация срещу грип установи, че нито ХОББ, нито астмата са свързани със сероконверсия и серопротекция [27].

Бихме искали също изрично да заявим, че нашите резултати не могат да се обобщават за аденовирусни или РНК технологии за ваксини, използвани срещу тежък остър респираторен синдром коронавирус 2. Например, инактивираните противогрипни ваксини не произвеждат никакви или незначителни антивирусни Т-клетъчни отговори.

Въпреки тези ограничения, нашето проучване демонстрира, че имунизационният график с двойна доза с основно усилване не е ефективен за повишаване на хуморалния имунитет при ХОББ. Като се има предвид, че пациентите с ХОББ са голяма и силно уязвима популация, нашите проучвания подчертават необходимостта от специално изследване на тази популация и, което е по-важно, от разработване на много по-ефективни стратегии за ваксиниране срещу грип в тази група.

Произход: Изпратена статия, рецензирана.

Това проучване е регистрирано в регистъра на клиничните изпитвания на Австралия и Нова Зеландия с идентификационен номер ACTRN12620000954921. Индивидуалните данни за участниците, които са в основата на резултатите, докладвани в тази статия, след деидентификация (текст, таблици, фигури и приложения), както и протоколът от изследването, планът за статистически анализ и аналитичният код ще бъдат достъпни в началото на 3 месеца и в края на 5 години след статията публикация, на изследователи, които предоставят методологично обосновано предложение, за постигане на целите в одобреното предложение. Предложенията трябва да бъдат насочени към Гари Андерсън (gpa@unimelb.edu.au). За да получат достъп, заявителите на данни ще трябва да подпишат споразумение за достъп до данни.

Авторски принос: Всички автори отговарят на критериите за авторство на Международния комитет на редакторите на медицински списания. По-конкретно всички те: направиха значителен принос към концепцията или дизайна на произведението; или придобиване, анализ или интерпретация на данни за работата; изготви работата или я преработи критично за важно интелектуално съдържание; и дадоха окончателното си одобрение на версията, която ще бъде публикувана; и се съгласявате да носите отговорност за всички аспекти на работата, като гарантирате, че въпросите, свързани с точността или целостта на която и да е част от работата, са подходящо проучени и решени.

Конфликт на интереси:

Всички автори декларират липса на конфликт на интереси.

Изявление за подкрепа:

Проучването е финансирано от Националния съвет по здравеопазване и медицински изследвания на Австралия (грант номер APP1081433). Информацията за финансирането на тази статия е депозирана в регистъра на спонсорите на Crossref.

Препратки

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 ваксини: доклад за състоянието. Имунитет 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Насочването към PI3K-p110 потиска инфекцията с грипен вирус при хронична обструктивна белодробна болест. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Анормално стареене на белите дробове при хронична обструктивна белодробна болест и идиопатична белодробна фиброза. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. Ваксинация срещу сезонен грип при пациенти с ХОББ: систематичен преглед на литературата. BMC Pulm Med 2017; 17: 79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Ваксинация срещу грип за пациенти с хронична обструктивна белодробна болест: разбиране на имуногенността, ефикасността и ефективността. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Висока доза тривалентна противогрипна ваксина в сравнение със стандартна доза ваксина при възрастни хора: безопасност, имуногенност и относителна ефикасност през сезон 2009–2010 г. Ваксина 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Сравнителна ефективност на противогрипни ваксини с висока доза срещу стандартна доза при жители на САЩ на възраст 65 години и повече от 2012 г. до 2013 г., използвайки данни от Medicare: ретроспективен кохортен анализ. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG и др. МРНК ваксина срещу SARS-CoV-2 – предварителен доклад. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Безопасност и имуногенност от изпитване фаза I на инактивирана коронавирусна ваксина срещу тежък остър респираторен синдром. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK и др. Имунитет към грип при по-възрастни хора с хронична обструктивна белодробна болест. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Клинични фактори, свързани с хуморалния имунен отговор към ваксинация срещу грип при хронична обструктивна белодробна болест. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 Американска администрация по храните и лекарствата. Ръководство за индустрията. Необходими са клинични данни в подкрепа на лицензирането на ваксини срещу пандемичен грип. 2007 г. www.fda.gov/media/73691/download Дата на последен достъп: 21 август 2022 г.

13 Potter C, Oxford J. Детерминанти на имунитета към грипна инфекция при човека. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Имунологична оценка на противогрипни ваксини и имунни корелати на защита. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, et al. Динамика на гладката мускулатура на дихателните пътища: общ път на обструкция на дихателните пътища при астма. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com