[6]-Gingerol улеснява секрецията на CXCL8 и производството на ROS в първичните човешки неутрофили чрез насочване към канала TRPV1, част 2

2.6. Влияние на [6]-гингерол върху секрецията на CXCL8 при стимулация на fMLF

Предишният резултат повдигна въпроса дали променената протеинова експресия на повърхността на неутрофилите засяга общите реакции на тези клетки към добре известни активиращи молекули като fMLF.

Когато изолираните неутрофили бяха предварително инкубирани с [6]-гингерол в концентрация от 50 nM за 2 часа и стимулирани с различни концентрации на fMLF за допълнителни 4 часа, увеличение на секрецията на CXCL8 след последващо стимулиране с fMLF при концентрации от 0.3 nM (22 процента, p {{10}}.08), 0.5 nM (32 процента, p = 0.05), и 1 nM (33 процента, p=0.03) беше демонстрирано в сравнение с единствената стимулация с fMLF (Фигура 6). Също така, предварителното инкубиране на неутрофилите в продължение на 2 часа с 50 nM [6]-гингерол насърчава изместване на стойността на EC50 от 0,66 до 0,49, което показва повишена чувствителност на клетките към fMLF. Обратно, предварителното инкубиране на неутрофилите с 50 nM [6]-гингерол за 2 часа самостоятелно не индуцира секреция на CXCL8 (CXCL8 не се открива, данните не са показани).

Неутрофилите са едни от най-важните клетки в човешката имунна система. Те имат ключови имунни функции и могат ефективно да ни защитят от различни микроби, вируси, бактерии и други патогени, като по този начин подобряват имунитета ни.

Основната функция на неутрофилите е бързо да навлязат в мястото на лезията, когато са инфектирани или наранени, за да фагоцитират и усвояват патогени, некротични клетки и имунни комплекси и др., и да освобождават серия от антибактериални вещества и възпалителни медиатори, като комплемент, интерферон, клетъчни фактори и т.н., като по този начин активира и насочва други имунни клетки да се борят с патогените и да възстановят увредените тъкани. В допълнение, неутрофилите също могат да участват в производството на автоантитела и възстановяването на тъканите в тялото.

Следователно неутрофилите са тясно свързани с имунитета на тялото. Ниският брой на неутрофилите може да направи тялото податливо на инфекция или автоимунно заболяване, докато високият брой може да доведе до прекомерно възпаление или дисбаланс на имунната система. Следователно поддържането на нормален брой неутрофили е много важно за поддържането на човешкия имунитет.

Като спортуваме, храним се здравословно, спим достатъчно и т.н., можем да подобрим имунитета си, да се борим срещу различни патогени, да намалим възпалението и да защитим здравето си. В същото време, когато се появи заболяване, ние можем също така да поддържаме нормален брой неутрофили, да укрепим имунитета и да насърчим възстановяването чрез активно лечение и избягване на ненужна злоупотреба с лекарства.

Накратко, неутрофилите са важна част от имунната система на нашето тяло. Поддържането на нормален брой неутрофили може да подобри нашия имунитет и да защити здравето ни. Затова нека поддържаме положително отношение към живота, обръщаме внимание на здравето си, ефективно подобряваме имунитета и се радваме на здравословен и щастлив живот. От тази гледна точка трябва да обърнем внимание на подобряването на имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като пепелта от месо съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират месото. Всички видове клетки на имунната система повишават имунната си активност.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

2.7. Въздействие на [6]-Gingerol върху производството на ROS

След това анализирахме дали инкубацията на неутрофили с [6]-гингерол влияе върху тяхното генериране на реактивни кислородни видове след 2-часовия инкубационен период с [6]-гингерол и след последващо стимулиране с 1 nM fMLF.

Анализите не показват статистически значимо въздействие на 2 часа инкубиране на неутрофили с 50 nM [6]-гингерол (Фигура 7А). Въпреки това, предварителното инкубиране на неутрофили в продължение на 2 часа с 50 nM [6]-гингерол и последващото стимулиране на клетките с 1 nM fMLF наистина повишава производството на ROS с 27,8 процента ± 2,2 процента (Фигура 7B).

2.8. Фармакологичното инхибиране на TRPV1 обръща [6]-гингерол-индуцираните ефекти

За да се провери участието на TRPV1 в индуцираното от [6]-гингерол повишаване на секрецията на CXCL8 и продукцията на ROS след fMLF стимулация, беше приложен TRPV1 специфичният инхибитор транс-третбутилциклохексанол (BCH). [5a] Свързването на BCH с TRPV1 прекъсва неговото взаимодействие с [6]-гингерол и по този начин трябва да инхибира ефектите, предизвикани от [6]-гингерол, което би позволило заключението, че наблюдаваните ефекти са медиирани от TRPV1.

За този подход човешките неутрофили се инкубират с [6]-гингерол за 2 часа или с [6]-гингерол и BCH за 2 часа и впоследствие стимулирани с 1 nM fMLF. Можем да покажем, че увеличаването на производството на CXCL8, предизвикано от предварително инкубиране на неутрофилите с 50 nM [6]-гингерол и последващо стимулиране с 1 nM fMLF, не може да бъде открито, когато клетките са били предварително инкубирани с комбинация от [6]- гингерол и 100 μM BCH (Фигура 8А), потвърждавайки участието на TRPV1 в [6]-индуцираните от гингерол ефекти. В случай на производство на ROS, предварителното инкубиране на неутрофилите с комбинация от [6]-гингерол и BCH доведе до дори по-ниски стойности от контролата на разтворителя (Фигура 8B).

3. Дискусия

Докато хемосензорните свойства на някои TRP канали са добре описани, тяхната функция в несензорни тъкани е далеч по-малко ясна. По отношение на техния общ профил на експресия в несензорна тъкан като кръвни левкоцити, в миналото са били проведени само няколко проучвания. През 2011 г. Wenning et al.[24] анализира експресията на РНК на членове на семействата TRPC, TRPM и TRPV в първични човешки CD4 плюс Т клетки чрез RT-PCR. Те откриха последователна експресия на TRPC1, TRPC3, TRPV1, TRPM2 и TRPM7.

Освен това е показано, че TRPC3 модулира Са2 плюс-зависимата пролиферация на първични CD4 плюс Т клетки. По отношение на профила на експресия, докладваните резултати [24] са в съответствие с нашите данни, с изключение на TRPC3, който в настоящата работа беше открит само с честота от 80 процента. В човешки неутрофили, Heiner et al.[11] анализира модела на експресия на TRP-специфични транскрипти чрез RT-PCR. Те демонстрираха специфични транскрипти за LTRPC2 (TRPM2), TRPV1, ванилоиден рецептор-подобен протеин 1 (TRPV2), епителен Ca2 плюс канал 1 (TRPV5), епителен Ca2 плюс канал 2 (TRPV6) и TRPC6, което е напълно в съответствие с нашите резултати.

Въпреки това, досега, според нашите познания, не са анализирани изчерпателни количествени данни за експресията на РНК на всичките 27 члена на суперсемейството на човешкото TRP за пет от най-известните типове кръвни левкоцитни клетки. Резултатите, които получихме, ни позволяват да заключим, че експресията на TRP канала не зависи от родословието. Следователно може да се предположи, че експресията на TRP каналите е регулирана, а не индивидуално. Кои обстоятелства влияят върху експресията на всеки TRP канал във всеки клетъчен тип в определен момент от време, може само да се спекулира, но може, освен общите физиологични аспекти, да включва и диетичните навици на индивида и хранителния статус.

Например, беше показано, че високите нива на глюкоза повишават експресията на TRPC1, TRPC3, TRPC5, TRPC6, TRPM6 и TRPM7 в човешки моноцити.[25] Трябва да се отбележи, че изобщо не можахме да открием TRPC3 и TRPC5 в моноцити, което може да се обясни с анализиране на клетки от различни донори, поддържайки силно индивидуална регулация на експресията на TRP канала.

От друга страна, стимулирането на неутрофилите с лиганда TRPV1 [6]-гингерол при концентрация от 50 nM за 2 часа не показва значително въздействие върху експресията на РНК и повърхностния протеин. Последният резултат може да подскаже заключението, че инкубацията не води до интернализация на рецептора. Това е до откритието, че капсаицинът провокира интернализация на TRPV1 само при по-високи концентрации (EC50: 500 nM) в TRPV1 плюс HEK293 клетки.[26]

Инкубирането на неутрофили с [6]-гингерол в концентрация от 50 nM за 2 часа доведе до значителни промени в повърхностната експресия на протеин, различна от TRPV1, т.е. повишена експресия на fMLF рецептора FPR1, CD11b и CD66b. Това откритие беше интересно с това, че преди това беше показано, че инициирането на неутрофили води до повишена повърхностна експресия на fMLF рецептора FPR1, CD11b, CD35 и CD66b.[27] Обратно, експресията на CD62L е намалена чрез ензимно отделяне в първичните неутрофили [28]. Подготовката е процес, чрез който неутрофилите се прехвърлят от състояние на покой в ​​състояние "готово за работа", което се характеризира със способност да реагират по-силно на активиращи стимули, без характеристики на пълно активиране, например производство на ROS [16b] Дали наблюдаваните фенотипни промени могат да бъдат приписани на неутрофилното прайминг остава неуловимо в този момент.

Въпреки това, повишената повърхностна експресия на FPR1 може да доведе до повишена чувствителност на неутрофилите към неговия лиганд, fMLF, най-важният и добре проучен неутрофилен активатор. Стимулирането на неутрофилите с fMLF води, наред с други отговори, до освобождаване на хемокини, като CXCL8 (IL-8) е от решаващо значение за този отговор. CXCL8 функционира като хемоатрактант към други клетки, като по този начин ги насочва към мястото на инфекцията. Наистина, предварителното инкубиране на човешки неутрофили с [6]-гингерол и последващо стимулиране с fMLF доведе до повишена секреция на хемокина CXCL8. Въпреки това, този ефект може да се наблюдава само в диапазон на концентрация от 0.3–1 nM fMLF. Причината за това може да е, че по-високите концентрации на fMLF индуцират рецепторна десенсибилизация или интернализация,

което би премахнало [6]-гингерол-индуцираното повишаване на експресията на FPR1.[29] Повишеният отговор към fMLF също беше показан за производството на ROS след предварително инкубиране на клетките с [6]-гингерол и последващо стимулиране с 1 nM fMLF. Фармакологичното инхибиране на TRPV1 от транс-тест-бутил циклохексанол води до дори по-ниски нива на ROS, отколкото в контролата, което може да показва общо частично участие на TRPV1 в производството на ROS в човешки неутрофили, както е показано за ганглийни неврони на дорзалния корен на мишка [30]. ]

Самата 2-часова предварителна инкубация не увеличава производството на ROS, което също сочи към повишена чувствителност на клетките, но не иницииране на производството на ROS от [6]-гингерол. В допълнение, скринингът на цитокини и хемокини разкрива само доста малък брой транскрипти, регулирани чрез инкубиране на неутрофили с [6]-гингерол, дори с непроменен TRPV1 транскрипт и нива на повърхностни протеини. Това означава, че наблюдаваните функционални и фенотипни промени възникват в отсъствието на de novo синтез.

Относно донякъде непоследователни предишни открития, нашите резултати подкрепят функционална експресия на TRPV1 в човешки неутрофили. Въпреки това, Schepetkin et al.[22] показаха TRPV1-медиирано инхибиторно въздействие на геранил ацетон върху миграцията на неутрофили към fMLF и CXCL8-индуцирана вътреклетъчна Ca2 плюс мобилизация, за разлика от нашите резултати, които сочат стимулиращ ефект върху TRPV1 при последващо активиране . Освен че са различни съединения, една от причините за това несъответствие може да са различните използвани концентрации на съединението, тъй като Schepetkin et al. [22] приложихме концентрация от 50 μM геранил ацетон, докато в нашата работа приложихме само 50 nM [6]-гингерол. Тази концентрация беше избрана въз основа на нашата предишна работа, която показа максимална плазмена концентрация от 42, 0 ± 16, 3 nmol L-1 след 30 минути след консумация на чай от джинджифил и намаляващи концентрации през последващ курс от време от 2 часа. Чаят от джинджифил обаче е бил консумиран в рамките на 20 минути, което може да не отговаря на обичайното поведение при консумация. Следователно, ние предположихме, че плазмена концентрация от 50 nM [6]-гингерол е постижима чрез хранителен прием, докато по-високи концентрации не е много вероятно да се появят [9].

Инхибиторният ефект на геранил ацетон се приписва на кръстосана десенсибилизация, което би довело до намалени отговори към активиращи стимули и може да се предположи, че този ефект присъства само при по-високи концентрации на TRPV1 лиганд в μM диапазона, което води до по-високи вътреклетъчни Ca2 плюс концентрации. В този контекст си струва да се спомене, че анализите на концентрация-отговор в нашата предишна работа относно секрецията на цитокини в Т клетки разкриха IC50 стойност от 82,2 μM за [6]-гингерол.[9] Това, заедно с наблюдавания инхибиторен ефект на 50 μM геранил ацетон, би засилило предположението, че високите концентрации на TRPV1 лиганди действат по-скоро интуитивно, докато по-ниските концентрации увеличават функциите на имунните клетки. Концентрации на [6]-гингерол под 50 nM не са включени в проучването. Следователно остава въпросът дали по-ниските концентрации биха показали значителни, биологично значими ефекти. Независимо от това, представеното проучване показва, че концентрацията на [6]-гингерол, достигната в кръвната плазма след обичайния хранителен прием на чай от джинджифил, е достатъчна, за да улесни секрецията на CXCL8, както и производството на ROS в човешки неутрофили.

Нашите констатации показват, че при хранителни релевантни концентрации, сензорна активна хранителна съставка може да повлияе на общите клетъчни реакции в несензорни тъкани, като кръвни левкоцити чрез TRPV1 канала. Наблюдаваните модификации на функцията на неутрофилите, заедно с екстензивната експресия на TRP канали в кръвните левкоцити като потенциални целеви структури, подчертават важността на оценката на биоактивния потенциал на хранителните съставки с особен акцент върху концентрациите, постижими чрез общи диетични навици.

4. Експериментален участък

Изолиране на левкоцити: Търговски кръвни проби от анонимизирани здрави донори бяха получени от SonnenGesundheitszentrum/Transfusionsmedizin, (превод на английски: Sun Health Center/Transfusion Medicine) Мюнхен (Германия). Неутрофили, NK клетки, В клетки и Т клетки се изолират, като се използват съответните комплекти за изолиране на цяла кръв MACSxpress (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Германия) съгласно протокола на производителя. След това останалите еритроцити бяха изчерпани с помощта на MACSxpress Erythrocyte Depletion Kit (Miltenyi Biotec). За изолиране на моноцити бяха използвани CD14 микро зърна StraightFrom Whole Blood, комплект колона за цяла кръв и разтвор за лизис на червени кръвни клетки (Miltenyi Biotec).

Изолиране на РНК, обратна транскрипция и количествена PCR в реално време: РНК от левкоцити се изолира с помощта на QIAzol Lysis Reagent (Qiagen, Hilden, Германия) след лечение с ДНКаза, като се използва комплект ДНКаза без РНКаза (Qiagen) съгласно протокола на производителя. Целостта на РНК се определя чрез RNA 6000 Nano Kit (Agilent Technologies, Waldbronn, Германия) с помощта на Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies). РНК се транскрибира в сДНК с помощта на iScript gDNA Clear cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad Laboratories GmbH, Feldkirchen, Германия). За qPCR 50 ng cDNA и SsoAdvanced Universal SYBR Green Supermix (BioRad Laboratories GmbH) бяха смесени със специфични двойки праймери.

Съответните праймери бяха валидирани чрез секвениране на PCR продукти, получени от qRT-PCR експерименти, използващи РНК от човешки мозък или тестис (от FirstChoice Human Total RNA Survey Panel, Thermo Fisher Scientific) за TRPM4, TRPM5 и TRPV5, съответно. Праймерът и съответните продуктови последователности са дадени в Таблица S1, Подкрепяща информация. ACTB, B2M, HMBS и HPRT1 бяха използвани като референтни гени и съответните праймери бяха закупени от Bio-Rad Laboratories. RT контрол, PCR контрол, gDNA контрол и RNA качествен контрол (Bio-Rad Laboratories) бяха използвани като общи PCR контроли. PCR реакциите се провеждат на CFX 96 Real-Time System (Bio-Rad Laboratories), като се използват следните PCR условия: 95 градуса за 1 минута, последвани от 45 цикъла от 95 градуса за 15 секунди и 60 градуса за 1 минута. Честотите, които показват колко от донорите са изследвали транскрипта, могат да бъдат открити, и стойностите на Δct са изчислени с помощта на Microsoft Excel.

Инкубация на неутрофили: След изолиране от кръвта на здрави донори, неутрофилите се суспендират в RPMI 1640 (Gibco, Thermo Fisher Scientific, Schwerte, Германия), без допълнителни добавки с клетъчна плътност 1 × 1{{18 }}6 mL−1. [6]-гингерол (Sigma, по-голяма или равна на 98 процента чистота) или DMSO, съответно, беше добавен в крайна концентрация от 50 nM или 0,02 процента. След това клетките се инкубират при 37 градуса и 5 процента CO2 за 2 часа и се използват директно за допълнителни анализи или се центрофугират при 300 × g за 10 минути при стайна температура, промиват се с RPMI 1640 (Gibco) и се инкубират допълнително с fMLF (Alomone Labs, Йерусалим, Израел) за 4 часа или съответно DMSO (0,02 процента) като контрола на разтворителя.

Имунооцветяване: За имунооцветяване, 105 неутрофили, третирани или нетретирани, се центрофугират при 300 × g за 10 минути. Супернатантата се аспирира и клетките се ресуспендират в PBS буфер. Антителата се добавят според производителя и суспензиите се смесват и се инкубират при 4 градуса за 10 минути на тъмно. След това клетките се промиват с помощта на 1 mL PBS буфер и се ресуспендират в 500 μL PBS буфер за анализ с помощта на MACSQuant Analyzer 16 (Miltenyi Biotec). Използваните антитела са: CD15-VioBlue (крайна концентрация: 2,5 ug mL−1), CD62LVioGreen (крайна концентрация: 7,5 ug mL−1), CD11b-APC (крайна концентрация: 2 ug mL−1), CD66b- APC/Vio770 (крайна концентрация: 1 ug mL−1), fMLP рецепторно антитяло-FITC (крайна концентрация: 20 ug mL−1) (Miltenyi Biotec), анти-TRPV1-FITC (крайна концентрация: 25 ug mL -1) (Alomone Labs), заешки IgG Isotype Control-FITC (крайна концентрация: 25 ug mL-1) (Thermo Fisher Scientific). Клетъчната жизнеспособност се оценява с помощта на оцветяване с пропидиев йодид (Miltenyi Biotec). Стойностите на средния интензитет на флуоресценция (MFI) и съответните цифри бяха получени чрез използване на софтуера Flowlogic 7.3 (minivan Technologies, Mentone, Виктория, Австралия).

Измерване на ROS: Реактивните кислородни видове бяха открити с помощта на CellROX Green Reagent (Thermo Fisher Scientific) съгласно инструкциите на производителя. Накратко, неутрофилите бяха третирани или с 50 nM [6]-гингерол за 2 часа, или с 50 nM [6]-гингерол за 2 часа и след това с 1 nM fMLF за 4 часа, или със съответните контроли на разтворителя. Реагентът CellROX се добавя към клетките при крайна концентрация от 5 μM 30 минути преди края на инкубационния период и сместа се инкубира допълнително за 30 минути при 37 градуса и 5 процента CO2. След това средата се отстранява и клетките се промиват три пъти с PBS и се анализират с помощта на MACSQuant Analyzer 16 (Miltenyi Biotec). Стойностите на средния интензитет на флуоресценция (MFI) бяха получени чрез използване на софтуера Flowlogic 7.3 (minivan Technologies).

Спектрофлуориметрия: За измерване на вътреклетъчни Ca2 плюс концентрации, неутрофилите се суспендират в RPMI 1640 (Gibco) с клетъчна плътност от 1 × 106 mL-1. Клетките бяха заредени с Fura-2 AM (Promocell, Хайделберг, Германия) в продължение на 45 минути при 37 градуса и 5 процента CO2, промити и ресуспендирани в RPMI 1640 (Gibco). Флуоресценцията на клетките се оценява с помощта на спектрофлуорометър SAFAS Xenius XC (SAFAS, Монако) при следните дължини на вълните: 340 nm възбуждане/510 nm излъчване и 380 nm възбуждане/510 nm излъчване. Fura-2 M е съотношително багрило, което може да бъде възбудено при 340 nm за неговата свързана с калций форма и 380 nm за неговата несвързана форма. Увеличаването на вътреклетъчната концентрация на калций би довело до повишена флуоресценция за калциево-свързаната форма и намалена флуоресценция за несвързаната форма. Съотношението 340/380, което беше използвано за отчитане на неравномерното клетъчно натоварване на багрилото, беше изчислено с помощта на Microsoft Excel. Съотношението 340/380 за клетките, третирани с йонофорния йономицин след 2 часа, беше настроено на 100 процента и съотношението за клетките, третирани с 50 nM [6]-гингерол и контролата на разтворителя беше отнесено към това.

Ензимно-свързан имуносорбентен анализ: Концентрациите на CXCL8 в супернатантите, получени от инкубационните експерименти (раздел 4.3) се определят чрез сандвич ELISA (DuoSet, R&D Systems, bio-techne, Minneapolis, MN, USA) съгласно протокола на производителя.

Статистически анализи: Всички експерименти бяха проведени с помощта на клетки от най-малко три независими донора. Освен ако не е посочено друго, данните са показани като средно ± стандартно отклонение (SD), изчислено от GraphPad Prism 9.0. За анализите на статистически значими разлики бяха извършени две проби от t-тестовете на Student или, в случай че бяха сравнени повече от две променливи, еднопосочна ANOVA, последвана от тест за множество сравнения на Tukey като posthoc тест. Съответният използван тест е посочен в легендата на съответната фигура. P-стойност по-малка или равна на 0.05 се счита за статистически значима.

подкрепяща информация

Поддържаща информация е достъпна от Wiley Online Library или от автора.

Благодарности

Декларацията за наличност на данни беше добавена на 20 февруари 2023 г.

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Авторски принос

GA, DK и VS замислят и планират експериментите; GA и KK извършиха експериментите; VS ръководеше проекта; GA написа първата чернова на ръкописа. Всички автори прегледаха окончателния ръкопис.

Декларация за наличност на данни

Данните се предоставят при поискване от авторите.

Ключови думи

храна, джинджифил, имунна система, имуномодулация, полиморфонуклеарни левкоцити (PMN).

справка

[1] DE Clapham, Nature 2003, 426, 517.

[2] MJ Caterina, MA Schumacher, M. Tominaga, TA Rosen, JD Levine, D. Julius, Nature 1997, 389, 816.

[3] В. Н. Дедов, В. Х. Тран, К. С. Дюк, М. Конър, М. Дж. Кристи, С. Мандади, Б. Д. Руфогалис, Бр. J. Pharmacol. 2002, 137, 793.

[4] CM Hochkogler, B. Lieder, P. Rust, D. Berry, SM Meier, M. Pignitter, A. Riva, A. Leitinger, A. Bruk, S. Wagner, J. Hans, S. Widder, JP Ley, GE Krammer, V. Somoza, Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600731.

[5] a) B. Rohm, AK Holik, N. Kretschy, MM Somoza, JP Ley, S. Widder, GE Krammer, D. Marko, V. Somoza, J. Cell. Biochem. 2015, 116, 1153; б) B. Lieder, M. Zaunschirm, AK Holik, JP Ley, J. Hans, GE Krammer, V. Somoza, Front. Pharmacol. 2017, 8, 316.

[6] J. Walker, JP Ley, J. Schwerzler, B. Lieder, L. Beltran, PM Ziemba, H. Hatt, J. Hans, S. Widder, GE Krammer, V. Somoza, Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600474. [7] HS Kim, HJ Kwon, GE Kim, MH Cho, SY Yoon, AJ Davies, SB Oh, H. Lee, YK Cho, CH Joo, SW Kwon, SC Kim, YK Kim, Карциногенеза 2014, 35, 1652.

[8] a) S. Bertin, Y. Aoki-Nonaka, PR de Jong, LL Nohara, H. Xu, SR Stanwood, S. Srikanth, J. Lee, K. To, L. Abramson, T. Yu, T Хан, Р. Тума, X. Ли, Дж. М. Гонзалес-Навахас, С. Хердман, М. Кор, Г. Фу, Х. Донг, Й. Гуак, А. Франко, У. А. Джефрис, Е. Раз, Нац. Immunol. 2014, 15, 1055; b) R. Samivel, DW Kim, HR Son, YH Rhee, EH Kim, JH Kim, JS Bae, YJ Chung, PS Chung, E. Raz, JH Mo, OncoTargets Ther. 2016, 7, 148; c) RK Majhi, SS Sahoo, M. Yadav, BM Pratheek, S. Chattopadhyay, C. Goswami, FEBS J. 2015, 282, 2661.

[9] C. Schoenknecht, G. Andersen, I. Schmidts, P. Schieberle, J. Agric. Food Chem. 2016, 64, 2269.

[10] SA Köse, M. Nazıroglu, ˘ Free Radic. Рез. 2015, 49, 338.

[11] I. Heiner, J. Eisfeld, CR Halaszovich, E. Wehage, E. Jüngling, C. Zitt, A. Lückhoff, Biochem. J. 2003, 371, 1045.

[12] E. Kolaczkowska, P. Kubes, Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 159.

[13] GM Bokoch, Кръв 1995, 86, 1649.

[14] WL Lee, RE Harrison, S. Grinstein, Microbes Infect. 2003, 5, 1299.

[15] a) M. Faurschou, N. Borregaard, Microbes Infect. 2003, 5, 1317; б) П. Лейси, Г. Айцен, Предна част. Biosci. 2008, 13, 5559.

[16] а) С. Дюпре-Кроше, М. Ерард, О. Нюе, Ж. Леукок. Biol. 2013, 94, 657; б) J. El-Benna, PM Dang, MA Gougerot-Pocidalo, Semin. Имунопатология. 2008, 30, 279; c) GT Nguyen, ER Green, J. Mecsas, Front Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 373.

For more information:1950477648nn@gmail.com