Предишното научаване на страх позволява бързото асимилиране на нови спомени за страх директно в кортикалните мрежи, част 1

Резюме

Дългосрочно: Моля, запомнете, че формирането на фирмата във всички заглавия включва всичко, където има правилно извършена реорганизация: мозъчни вериги, наречена системна консолидация. Дали и как предишно преживяване на страх влияе върху системната консолидация на нови спомени е слабо разбрано. При плъхове открихме, че предварителното учене на слуховия страх позволява на вторичния слухов кортекс незабавно да кодира нови слухови спомени, като тези нови спомени просто изискват активирането на клетъчните механизми на синаптична консолидация във вторичния слухов кортекс. Подобни резултати са получени в предния цингуларен кортекс за контекстуални спомени за страх.

Освен това, предишното обучение позволи връзки от тези кори към базолатералната амигдала (BLA), за да поддържа скорошно задържане на паметта. Ние предлагаме реорганизацията на веригите, които характеризират системната консолидация, да се случи само в първия случай, когато дадено събитие е научено, впоследствие позволявайки незабавното асимилиране на нови аналогични събития в крайните места за съхранение.

Ученето и паметта са неразделни, те взаимно си влияят и се насърчават. Ученето може да подобри и разшири паметта, а отличната памет също може да ни позволи да учим по-ефективно.

В процеса на учене е необходимо постоянно да усвояваме нови знания и умения, което изисква постоянно да използваме мозъка си, за да приемаме, разбираме и запомняме. Чрез непрекъснато учене и повтаряща се практика мозъците ни ще образуват „невронна мрежа“, за да можем по-лесно да овладяваме нови знания и да ги запомняме по-ефективно.

В същото време добрата памет може да ни позволи да учим по-ефективно. Ако можем бързо да си припомним и приложим предварително научено знание, тогава можем да овладеем нови знания по-бързо, да свързваме различни знания и умения по-лесно и да можем по-добре да се адаптираме към различни учебни среди и задачи.

Следователно трябва да се съсредоточим върху култивирането и подобряването на нашите умения за учене и памет. Можете да подобрите способностите си за учене и мислене, като четете повече, пишете повече, мислите повече и т.н. Можете също така да насърчите здравето на мозъка чрез здравословно хранене и подходяща почивка. Когато имаме отлични способности за учене и памет, можем да отидем по-далеч, да научим повече и да реализираме мечтите си. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различните активни съставки, които съдържа, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Въведение

Новите спомени преминават през продължителен процес на стабилизиране или „консолидиране“, за да се запазят дълго време. Консолидацията на паметта се извършва както на синаптично, така и на системно ниво [1–3]. Синаптичната консолидация включва промени в синаптичната трансмисия и сила и обикновено се постига в рамките на минути до часове след обучението. Системната консолидация се отнася до зависима от времето реорганизация на мозъчните вериги, които поддържат паметта, и обикновено се смята, че отнема часове и дни при гризачите и седмици до месеци при хората.

Стандартният модел на системна консолидация първоначално беше предложен за спомени, зависими от хипокампа, и предполага, че формирането и извличането на нови спомени първоначално изисква хипокампуса. С течение на времето и вероятно чрез повтарящо се взаимодействие между хипокампуса и неокортекса, веригите, които поддържат паметта, се реорганизират, така че в крайна сметка една разпределена кортикална мрежа да може да съхранява и извлича отдалечени спомени [1–5]. Тази идея е демонстрирана и при спомени за страх, зависими от хипокампа, а именно контекстуални спомени за страх, които първоначално зависят от хипокампуса и прогресивно стават зависими от кортикална мрежа, която обхваща предния зъбен кортекс (ACC) и префронталния кортекс [1,2]. ,6–8].

Съвсем наскоро зависимата от времето реорганизация на мозъчните вериги също беше описана за независими от хипокампа спомени [1, 9–15], което предполага, че може да представлява общ механизъм за поддържане на паметта във времето. Например слуховият (Te2) [10,13,16,17], префронталния [9,11,12] и ретроспленалния [14,15] кортекс са критични за отдалечени, но не скорошни слухови спомени за страх.

Повечето предишни проучвания са проведени върху експериментално наивни животни. Повечето спомени обаче са изградени върху минали преживявания. Пиаже [18] и Бартлет [19] първи предполагат, че нови спомени, които са свързани с предишни аналогични преживявания, могат да бъдат асимилирани по-лесно. По подобен начин Морис и колеги показаха, че при плъхове предишните преживявания ускориха консолидирането на нови пространствени спомени, свързани с асоциациите на мястото на вкуса, чрез включването им в асоциативна "схема" [3,20,21]. Впоследствие беше показано, че предишното контекстуално обучение на страх също променя молекулярните механизми, които са в основата на формирането на нови спомени в хипокампуса [22,23]. Въпреки това, дали и как предишните преживявания на страх влияят върху развитието и динамиката на системно ниво на консолидиране на нови спомени за страх, не е известно.

В това проучване ние разгледахме участието на Te2 и ACC в консолидирането на слухови или контекстуални спомени чрез блокадата на глутаматните йонотропни рецептори, инхибирането на протеиновия синтез и чрез оптогенетично инактивиране при наивни плъхове и при плъхове, които преди това са научили друг аналогично страхово събитие.

Резултати

Системната консолидация на предишно слухово обучение за страх позволява на слуховия кортекс от по-висок ред да бъде необходим за формирането на нови спомени

Изследвахме дали и как предишно събитие на страх може да повлияе на консолидирането на спомените за слухов страх на ниво неокортикална мрежа. Фокусирахме се върху слуховия кортекс от по-висок ред (Te2), тъй като предишни проучвания показаха, че при наивни животни този кортекс е необходим за отдалечени слухови спомени за страх, но не и за скорошни [10,13,16,17]. При бозайниците слуховата кора може да бъде разделена на област на ядрото, съответстваща на първичната слухова кора, и заобикаляща зона на колана, чиято най-задна част съответства на областта, обозначена като Te2 от Zilles и колеги [24].

Въз основа на атласа на Zilles [25], Te2 съответства предимно на темпоралната асоциативна кора, описана в атласа на Паксинос и Уотсън [26] и също така обхваща вентрално съседния екторинален кортекс, докато горната вентрална темпорална област, проектирана от Паксинос и Уотсън [26] е включен както в първичните, така и в вторичните слухови полета [10,24–28] (Фигура 1A).

Две групи плъхове бяха обучени да свързват тон (3-kHz условен стимул с чист тон, CS2) и леко болезнен шок (безусловен стимул, САЩ). Две седмици преди да направи тази връзка, 1 група животни научи връзката на различен тон (15-kHz чист тон, CS1) със САЩ, в различна среда (CS1-CS2 група), докато другата група получи само незабавни болезнени стимули по компресиран във времето начин (шокова-CS2 група), за да възпрепятства асоциативните процеси и формирането на дългосрочни контекстуални страхови спомени (фигури 1A, S1A и S1C и S1 таблица) [29,30 ]. Избрахме времевия интервал от 2 седмици въз основа на предишни проучвания, които изследваха времевата еволюция на енграмните клетки по време на консолидирането на системната памет на 10 и 14 дни след кондиционирането [7,12,31].

И в двете групи Te2 беше инактивиран 24 часа след асоциацията CS2 (3-kHz тон)-US чрез инжектиране на 6-циано-7-нитрохиноксалин2,3-дион (CNQX), който селективно блокира локалните -амино-3-хидрокси-5-метил-изоксазол4-пропионова киселина (АМРА) глутаматни рецептори. Контролните групи получават физиологичен разтвор вместо CNQX. Запазването на паметта беше тествано 4 дни по-късно (Фигура 1B). Тази процедура позволява да се действа конкретно върху процесите на консолидация на паметта, без да се намесва в сензорни или двигателни процеси, възникващи по време на фазите на придобиване или извличане [32–34].

В съответствие с предишни констатации [10,13,16,17], наскоро придобитата памет за страх не се повлиява от кортикална инактивация при животни, които преди това не са научили другата слухова асоциация на страха. Изненадващо, плъховете в групата CS1-CS2 показват намалено замръзване след инактивиране на Te2, което предполага, че скорошното задържане на паметта за CS2 е значително нарушено при плъхове, които са научили другата, различна, слухова асоциация на страха 2 седмици по-рано (Фигура 1C ). Този ефект беше специално причинен от предишно асоциативно обучение, тъй като липсваше при животни, които са преживели само непосредствени болезнени стимули (Фигура 1C). Тези резултати са получени също чрез балансиране на 2 тона (S1D фиг.).

След това проучихме дали това явление може да бъде предизвикано и от слухово преживяване, което не е свързано с асоциативни процеси или от асоциативно обучение, но не е свързано със слухови стимули. Te2 се инактивира 24 часа след асоциацията CS2 (3-kHz тон)-US при плъхове, които 2 седмици преди това са получили само слухови стимули (15-kHz чист тон), които не са свързани с никакви US (Tone-CS2 група) или при плъхове, които са се научили да свързват обонятелен стимул със САЩ (група отор-CS2). И в двете групи не са открити амнезични ефекти (фигури 1D, 1E и S1E). По този начин, научаването на предварителна връзка между тон и УЗ, но не и възприемането на слухови стимули или УЗ само по себе си или научаването на асоциация на страх от различна сензорна модалност, прави Te2 необходим за научаване на нови слухови спомени за страх.

Това повдигна въпроса дали кортикалната асимилация на скорошни спомени възниква специално чрез постепенния процес на системна консолидация, задействан от предишна памет, или дали просто се дължи на предишно научено преживяване на страх, независимо дали е настъпила системна консолидация. Повторихме предишния експеримент, но с първото и второто учене на страха, разделени едно от друго само със 7 часа, вместо 2 седмици. Освен това, тъй като системната консолидация може да настъпи по време на сън [1–3], ние проведохме допълнителен експеримент, в който 2-те асоциации бяха разделени една от друга с 24 часа, за да проверим дали цикъл ден-нощ може да бъде достатъчен за реорганизация на кортикалната верига [ 35]. Въпреки това, инактивирането на Te2 не повлия на замразяването до скорошния CS2, който остана висок във всички групи, което предполага, че инактивирането на Te2 не повлия на скорошното задържане на паметта (Фигура 1F и 1G).

Това повдигна въпроса дали кортикалната асимилация на скорошни спомени възниква специално чрез постепенния процес на системна консолидация, задействан от предишна памет, или дали просто се дължи на предишно научено преживяване на страх, независимо дали е настъпила системна консолидация. Повторихме предишния експеримент, но с първото и второто учене на страха, разделени едно от друго само със 7 часа, вместо 2 седмици. Освен това, тъй като системната консолидация може да настъпи по време на сън [1–3], ние проведохме допълнителен експеримент, в който 2-те асоциации бяха разделени една от друга с 24 часа, за да проверим дали цикъл ден-нощ може да бъде достатъчен за реорганизация на кортикалната верига [ 35]. Въпреки това, инактивирането на Te2 не повлия на замразяването до скорошния CS2, който остана висок във всички групи, което предполага, че инактивирането на Te2 не повлия на скорошното задържане на паметта (Фигура 1F и 1G).

Известно е, че научаването на страх може да бъде придружено от процес на генерализиране на страха, при който страхът се разпространява към нови стимули [36–39]. Поради тази причина ние изложихме предварително плъхове на 15-kHz тон преди сдвояването му със САЩ, процедура, която значително намали генерализирането на страха (S2 Фигура). Инактивирането на Te2 след асоциацията 3-kHz US предизвика намаляване на замразяването на този CS2 (S2 фиг.). Подобен резултат беше получен чрез кондициониране на плъхове към бял шум (WN) вместо 15-kHz тон, т.е. стимул, значително различен от 3-kHz техника, която не предизвика значително генерализиране на страха (S2 Фиг. ). По този начин, предварителното учене на страх позволява на неокортекса бързо да кодира нови спомени дори при липса на генерализация на страха.

Предишното учене на страх позволява на Te2 да кодира нови спомени незабавно и само чрез клетъчни механизми на синаптична консолидация

След това разгледахме как системната консолидация на първата памет засилва кортикалната консолидация на втората памет. Тъй като Te2 е инактивиран 24 часа след второто обучение, може да има 2 интерпретации. Системната консолидация на първата памет може да ускори в рамките на 24 часа системната консолидация на втората памет, както се предлага за пространствени памети [3,20,21]. Алтернативно, системната консолидация на първата памет може да реорганизира кортикалните вериги, така че те да могат незабавно да кодират нова информация, без да се изисква друг кръг от реорганизация на системно ниво.

За да се справим с тази точка, ние дезактивирахме Te2 1 h след второто обучение, т.е. в рамките на период, който е твърде кратък, за да завърши консолидирането на паметта на системата, дори ако е ускорено (Фигура 1H и 1I). Критично, при животни, които преди това са научили друга асоциация, инактивирането на Te2 нарушава скорошното запазване на паметта (Фигура 1I). Този кратък времеви интервал след обучението се вписва по-добре и обикновено се свързва с времевата рамка на синаптичната консолидация [1,2].

Този резултат повдигна интригуващата възможност, че след предварително обучение на страх, кората може да кодира нови спомени просто чрез клетъчни механизми, които са в основата на локалната синаптична консолидация [1,2]. За да се тества тази възможност, анизомицин беше инжектиран в Te2 1 h след научаване на страх. Смята се, че анизомицинът, широкоспектърен инхибитор на транслацията, пречи на консолидирането на паметта чрез инхибиране на протеиновия синтез [1,2], въпреки че скорошно проучване показа, че може да намали невронната активност [40]. Наистина, CNQX и анизомицин повлияват процесите на паметта по различен начин [41,42].

Анизомицинът причинява значително намаляване на замръзването до скорошния CS2 само при животни, които са научили друго отдалечено събитие на страх (Фигура 1J и 1K). Като цяло, тези данни показват, че след като събитието на страх е научено първоначално, системната консолидация, предизвикана от това събитие, позволява на кората на главния мозък да кодира незабавно последващи нови спомени, чрез клетъчните механизми, участващи във формирането на дългосрочни спомени локално и които са характерни на синаптичната консолидация.

Предварителното обучение позволява връзки от Te2 към базолатералната амигдала, за да поддържа скорошно и дистанционно задържане на паметта

Различната времева скала (мин/ч спрямо дни/седмици) е само една от характеристиките, които отличават синаптичната консолидация от системната консолидация. Ключовата характеристика на модела на системна консолидация е, че невронните вериги, които поддържат паметта, претърпяват зависима от времето реорганизация, така че мозъчните области, които допринасят за запазването на скорошни спомени, могат да се различават от тези, необходими за отдалечени спомени [1–5,9,35] .

Като показваме, че системната консолидация на предишна памет позволява на кората да бъде необходима и за скорошни спомени, нашите резултати предполагат, че системната консолидация, предизвикана от първото научено събитие, може да реорганизира мозъчните вериги, така че веригите, участващи в съхранението на отдалечени спомени, също могат да бъдат участват в ранното консолидиране на скорошни страхови спомени.

За да тестваме тази идея, анализирахме мозъчната верига, пренасяща информация от Te2 до базолатералната амигдала (BLA). Всъщност, освен Te3 и перириналния кортекс, Te2 представлява основната кортикална област, изпращаща слухови входове към BLA. При наивни животни, докато BLA участва както в скорошни, така и в отдалечени интервали от време, пътят, спускащ се от Te2 до това ядро, е необходим в отдалечени, но не и в скорошни времеви точки [13,17,43]. Проследихме проекциите на Te2 към BLA чрез инжектиране на ретро перли в BLA на плъхове, обучени в 2 различни асоциации за слухов страх, разделени от 2 седмици, и при тези, при които асоциацията CS2-US беше предшествана само от непосредствени болезнени стимули (S3A фиг.).

И двете групи бяха тествани за скорошно задържане на паметта за страх и мозъците бяха събрани 90 минути по-късно. Количественият сляп анализ на белязаните с Te{1}} неврони показа подобен брой неврони, прожектиращи към BLA в 2-те групи (Фигура 2A и 2B). Въпреки това, при животни, които са научили 2-те различни асоциации на страха, има по-висока експресия на зависимия от активността протеин cFos (Фигура 2C), както и по-голям брой двойно положителни клетки, които показват колокализация на експресията на cFos и ретроградна индикатор (фиг. 2D). Тези данни показват, че пътят Te2-към-BLA е значително по-активиран по време на запазването на наскоро придобита памет при плъхове, които са научили 2 различни асоциации.
Освен това и в двете групи броят на клетките, експресиращи cFos, корелира със замразяването, показано по време на скорошния тест на паметта (Фигура 2E). Интересното е, че чрез нормализиране на броя на cFos и повторно маркирани двойно положителни клетки към общото количество cFos-позитивни неврони, ние не открихме разлика между 2-те групи (Фигура 2F). Тези данни предполагат, че при наивни плъхове, научаването на нова асоциация за първи път може да активира (или „маркира“ [44]) пътя Te2-to-BLA. Последващият процес на системна консолидация може да увеличи активността в този път, така че последващото учене на нова асоциация да може да бъде подкрепено от по-голям брой активирани неврони, образуващи този път.

За да проверим дали пътят Te{0}}към-BLA е причинно необходим за скорошно задържане на паметта, ние инжектирахме адено-асоцииран вирусен вектор (AAV-5), експресиращ подобрената светлочувствителна хлоридна помпа халородопсин eNpHR3.0, комбиниран с червен флуоресцентен протеин (mCherry) в Te2. Експресията на слетия протеин е под контрола на CaMKII промотор (AAV5-CaMKIIa-eNpHR3.0-mCherry), който управлява експресията в пирамидалните неврони, невроните, които са основният източник на еференти към подкоровите ядра [43,45]. Друга група плъхове получиха контролния вектор (AAV5-CaMKIIa-mCherry). Оптичните влакна бяха двустранно имплантирани над BLA, за да инхибират Te2 терминалите в BLA (фигури 3A–3C и S3B) [43].

Плъховете бяха обучени да научават асоциацията CS2 (3-kHz тон)-US и 24 часа по-късно тествахме скорошно запазване на паметта. По време на теста за задържане, инхибирането на проекциите на Te2-to-BLA причинява значително намаляване на замразяването до CS2 само при плъхове, инжектирани с eNpHR3.0-mCherry вектор, който преди това е научил различен тон ( 15-kHz тон, CS1)-американска асоциация (Фиг. 3A и 3D). Важно е, че при тези плъхове инхибирането на този път значително намалява реакцията на замръзване по време на задържането на отдалечената асоциация CS1-US (Фигура 3E). По този начин, след като животните са формирали нова памет за първи път, невронните вериги, участващи в това задържане на паметта в отдалечени времеви точки, също са необходими за задържането на нови, впоследствие формирани спомени.

For more information:1950477648nn@gmail.com