Напредъкът на свързания с болестта на Алцхаймер глюкозен метаболизъм, регулиране на хормоните и изследователска перспектива в ноотропите на билковата медицина

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Jia-Qi Zhao, Xiao-Qing Li, Yi-Ming Zhang, Mei-tong Guo, Cheng Han, Yang Shen, Qi Zhang, Shi-Feng Chu, Nai-hong Chen, Wen-Bin He

1 Шанси Ключова лаборатория по китайска медицина Енцефалопатия, Шанси университет по китайска медицина, Тайюан, Китай;

2 Институт по Материя Медика, Китайска академия на медицинските науки, Пекин, Китай.

Маркирайте

Тази статия прави преглед на проучванията, които свързват хормоните, регулиращи метаболизма на глюкозатаБолест на Алцхаймери предполага, че качеството на пациентите с Алцхаймер се подобрява чрез регулиране на метаболизма на глюкозата. Тъй като има значителни епидемиологични проучвания, които са установили ясна връзка между метаболитните и невродегенеративните разстройства като цяло, и също така е установено, че патологичните промени на инсулиновата резистентност и нарушенията на глюкозния метаболизъм при AD са подобни на тези при диабет, обещаващо е да се намерете нов път за разглеждане на изследователската стратегия за изследване на кандидатите за ноотропи, вкоренени в билковата медицина и нейната формула.

Билката Cistanche може да предотврати и лекуваБолест на Алцхаймер

Резюме

Болест на Алцхаймере едно от невродегенеративните заболявания, неговите патологични механизми все още остават неясни. Има доказателства, че диабетът е свързан сБолест на Алцхаймер. Въпреки това, основната причина за диабета е неправилният метаболизъм на глюкозата. Може да има неразривна връзка между хормоните, регулиращи метаболизма на глюкозата, и болестта на Алцхаймер. Тук правим преглед на проучванията, които свързват хормоните, регулиращи глюкозния метаболизъм, с болестта на Алцхаймер и които предполагат, че качеството на пациентите с Алцхаймер се подобрява чрез регулиране на глюкозния метаболизъм.

Ключови думи: болест на Алцхаймер; Диабет; Метаболизъм на глюкозата; Хормони, регулиращи метаболизма на глюкозата

Анти-болест на Алцхаймер: Cistanche

Хормон за регулиране на метаболизма на глюкозата и AD

Инсулин

AD и диабет тип 2 (T2DM) са два вида най-чести заболявания на застаряващото общество. Смята се, че T2DM е причината за най-ранния му стадий от намалената чувствителност на околните тъкани към циркулиращия инсулин, което води до нарушен глюкозен толеранс [6]. Става очевидно, че подобен процес на вътреклетъчна инсулинова резистентност и недостатъчност се случва в мозъчната област при AD, включително при тези без системен диабет [7].

Инсулинът е протеин с молекулно тегло 6KD, секретиран от островните клетки, които се стимулират от ендогенни или екзогенни вещества. Инсулинът се е разглеждал като вид хормон, който трудно може да премине през кръвно-мозъчната бариера и съществува само в периферната кръв. До края на 70-те години бяха представени доказателства от първа ръка, че инсулинът присъства в мозъка на плъхове чрез метода RIA, това откритие показа, че инсулинът може през кръвно-мозъчната бариера да достигне до центъра, така че да може да се коригира от центровете на процеса на метаболизма на глюкозата, Освен това невронът може да синтезира инсулин. Инсулинът рецептор (IR) е широко разпространен в централната нервна система (ЦНС), особено в хипокампуса, кората и други области, свързани с научаването и паметта [8]. След публикуването на откриването на инсулин и инсулинови рецептори, съществуващи в ЦНС, повече проучвания показват, че инсулинът в централната област активира сигнални пътища като PI3K/Akt. Нещо повече, нервните клетки поглъщат глюкоза чрез посредничеството на инсулин [9] и регулират синаптичната пластичност [10] чрез инсулинови сигнални пътища в ЦНС.

Инсулиновият сигнален път е включен главно: (1) Път на фосфоинозитид3-киназа (PI3K), свързан с клетъчния растеж и пролиферация [11]; (2) митоген-активирана протеин киназа (MAPK) път регулира клетъчна диференциация [12]. PI3K/Akt играе съществена роля в инсулиновия сигнален път. Инсулиновата резистентност (IR) е нечувствителна към инсулин в тялото. Изследването установи, че има анормални инсулинови сигнални пътища и инсулинова резистентност, които се появяват в мозъка на пациенти с AD. Инсулинът също влияе върху производството и клирънса на АВ [13]. Основният компонент на А е амилоиден прекурсорен протеин (АРР) хидролиза. Хидролизата на АРР се индуцира от сигналния път на PI3K/Akt, когато се появи инсулинова резистентност, което води до повишаване на А и обструкция на транспорта на А . В крайна сметка сенилните плаки се образуват в мозъка [14]. Независимо от това, гликоген синтаза киназа (GSK) е една от важните PI3K кинази надолу по веригата. И неговата активност може да увеличи аберантното фосфорилиране на тау и накрая да се появят NFT [15]. Амилин

Амилинът е панкреатичен клетъчен хормон, освобождаван съвместно с инсулин в отговор на приема на храна. Той намалява орексията, секрецията на стомашна киселина, ограничава скоростта на изпразване на стомаха и намалява секрецията на панкреатичен глюкагон [16]. Той е третият важен активен хормон в панкреаса и регулира баланса на кръвната захар с инсулин. В патологично състояние високите нива на амилин в кръвта имат инхибиращ ефект върху инсулина, секретиран при хипергликемия.

Има много прилики между амилина и състава на A . Например, те имат аналогична вторична структура [17], която се свързва с единния амилоиден рецептор [18]. Разграждат се от един и същ инсулин-разграждащ ензим и взаимодействат един с друг по сложни начини [19].

Emerging предлага да се подчертае, че амилинът уврежда мозъчно-съдовата система чрез отлагане на амилоид при пациенти с AD [20]. Междувременно пациентите с AD имат висока концентрация на експресия на амилин в кръвта. Следователно има тясна връзка между амилина и AD, който може да бъде вторият амилоиден протеин в мозъка на AD. Освен това, експериментът с флуоресцентно маркиране доказва, че амилинът е разпределен главно в зрели неврони в мозъка на мишки, с най-голямо разпределение в кората, следван от хипокампуса и други части. С увеличаване на възрастта на AD модел мишки, експресията на амилин в кортикалната област постепенно се увеличава и образува плаки, които са общата експресия с A [21l. Във физиологичния статус амилинът може да понижи кръвната захар, но дългосрочните високи нива на кръвната захар могат да доведат до по-високи нива на амилин, който може да премине през кръвно-мозъчната бариера и да образува агрегати, за да увреди невроцитите, което в крайна сметка води до спад в способност за учене и памет.

Глюкагоноподобни пептиди

Глюкагоноподобните пептиди са два вида глюкагоноподобен пептид-1(GLP-1) и глюкагоноподобен пептид-2(GLP-2). Единият, GLP-2, е чревен специфичен растежен фактор. Другият, GLP-1, е секретиран пептид, който действа като ключов фактор за хомеостазата на кръвната глюкоза по силата на способността си да забавя изпразването на стомаха, да подобрява секрецията на инсулин от панкреаса и да потиска секрецията на глюкагон от панкреаса. GLP-1 се секретира от L клетки на стомашно-чревната лигавица в отговор на хранене и понижаващо кръвната захар действие [22]. Секрецията на GLP-1 е тясно свързана със състава на храната. Значително GLP-1 се повишава след диети с високо съдържание на захар и мазнини [23]. Той има важна физиологична функция в ЦНС.

GLP{0}} рецепторите са разпространени главно в хипоталамуса, деутоцеребрума и тритоцеребрума. Активирането на GLP{1}} рецептора в тези области на мозъка може да контролира апетита и да намали приема на храна, което може да контролира апетита и да намали приема на храна [24].

Аденилат циклазата се активира, когато GLP-1 се свърже с GLP-1 рецептора на повърхността на клетъчната мембрана, така че може да подобри нивата на цикличния аденозин монофосфат (cAMP), да активира PKA, cAMP-регулирания гуанинов нуклеотид обменен фактор II (Epac2), като по този начин насърчава секрецията на инсулин, стимулирана от глюкоза. За разлика от глюкозо-зависимия ефект на инсулинова секреция, GLP-1 насърчава пролиферацията и диференциацията на клетките, независимо от концентрацията на глюкоза, която може да се произвежда при нормална кръвна глюкоза. GLP-1 рецепторът надолу по веригата включва множество сигнални пътища в насърчаването на пролиферацията, диференциацията и защитата на клетките.

GLP-1 не само регулира нивото на кръвната захар в периферната кръв, но също така действа като невротрансмитер в ЦНС, което играе важна роля в клетъчната пролиферация, апоптозата и неврогенезата [25]. Междувременно, комбиниран със съответните рецептори, GLP-1 участва в PI3K и MAPK сигналните пътища, които могат да активират низходящата субстратна молекула на PKA, да насърчат освобождаването на невротрансмитери и да подобрят синаптичната пластичност[26]. В същото време той не само компенсира инсулиновия сигнал, но още повече подобрява явлението инсулинова резистентност при пациенти с AD. Експериментът установи, че аналозите на GLP-1 имат подобрен ефект върху паметта, която инжектира A [27], и намаляват образуването на A [28].

Предимства на продукта Cistanche:Против болестта на Алцхаймер

Аспросин

Аспрозинът се отрязва в края на миофибрилния протеин-1, който съдържа сегмент от 140 аминокиселини. Той може да насърчи разграждането на чернодробната глюкоза чрез пътя на G протеин in-cAMP-PKA и да улесни абсорбцията на глюкоза в клетките, за да поддържа кръвните нива на оптимални нива [29]. Предишни проучвания показват, че пациентите с неонатален прогероиден синдром (NPS) са имали инсулинова резистентност [30]. От предишния преглед можем да разберем, че AD има значителна връзка с инсулиновата резистентност.

Изследователите откриват, че моделът на мишки с диабет упражнява по-високо ниво от нормалния цикъл на Asprosin, след което е инжектирано деактивиране на моноклоналното антитяло в комбинация с Asprosin, което може да регулира нивото на инсулина. Ако се настоява за лечение, инсулиновата резистентност се нормализира [31]. Подобряването на инсулиновата резистентност играе жизненоважна роля за намаляване на честотата на AD.

Глюкокортикоиди

Глюкокортикоидите (GC) се секретират от надбъбречната кора zonafasciculata. При хората кортизолът е основният фактор, докато при гризачите това е главно кортикостеронът. Той има функцията да регулира метаболизма на гликолипидите и протеините, както и да инхибира имунния отговор, противовъзпалително и антишоково. Освобождаването на глюкокортикоидната хипоталамо-хипофизарно-адренокортикална ос (HPA) се регулира [32]. Централна характеристика на реакцията на стрес е активирането на HPA и стимулирането на надбъбречната кора да освобождава глюкокортикоиди.

GC е стероиден хормон, който преминава през кръвно-мозъчната бариера, за да се свърже с рецепторите. Глюкокортикоидът има два рецептора в мозъка, единият е минералкортикоиден рецептор (MR) с висок афинитет, а другият е глюкокортикоиден рецептор (GR) с нисък афинитет. Тези рецептори се експресират главно в областта на хипокампуса, където GR се експресира в CAl региона [33]. Временно високите нива на GC могат да подобрят паметта, докато постоянните високи нива на GC правят GR активен толкова непрекъснато, че може да увреди паметта на тялото [34].

Проучванията показват, че нивата на кортизол в плазмата, слюнката или цереброспиналната течност на пациенти с AD са по-високи от тези при нормалните хора. Промените в нивата на кортизол са положително свързани със съхранението на паметта на AD, но механизмът е неясен [35]. Хипокампусът е напредналият център на регулирането на HPA оста. При лезии на хипокампа при пациенти с AD, функцията на HPA оста е нарушена, докато нивото на GC е повишено. Това кара дендритите на хипокампалните неврони да атрофират, губят, регенерират и в крайна сметка настъпва когнитивен спад. В същото време високото ниво на GC прави APP хидролизира по-бързо и увеличава натрупването на A по-голямо. Обратно, отлагането на А е вероятно да повиши нивото на GC, да образува порочен кръг А и да влоши състоянието на AD. Високата концентрация на GC в мозъка стимулира активирането на GSK3 киназата и повишава анормалното фосфорилиране на тау протеин [36].

лечебна билка: цистанче

Изследователска перспектива в ноотропите на билковата медицина

Както бе споменато по-горе, анормалният метаболизъм на глюкозата и свързаният с него хормон имат тясна връзка с появата и развитието на AD. Въпреки че са предложени основните теории за патогенезата на AD, които са холинергичната хипотеза и хипотезата за бета-амилоидната каскада, механизмът все още трябва да бъде изяснен. Клинично, лекарствата за лечение на AD включват главно антихолинестеразното лекарство донепезил, литов амин, галантамин и антагонист на глутаматния рецептор мемантин. Въпреки това AD все още не може да бъде ефективно предотвратено или излекувано. Междувременно тези лекарства имат много странични ефекти, освен продължителността на терапията. Появилите се доказателства показват, че намесата на билкови лекарства има характеристиките на малък страничен ефект и висока безопасност, което го прави да притежава определени предимства при лечението на AD.

Една от изследователските групи за билкова медицина установи в предишното си изследване, че куркуминът намалява агрегацията на A в мозъка на AD мишка и подобрява симптомите на увреждане на паметта. Освен това те са използвали имунохистохимия и Western blot техники за откриване на глюкозния метаболизъм и инсулиновия път в АРР трансгенни мишки. Резултатите показват, че куркуминът облекчава дефицита на инсулиновия сигнален път и подобрява пространственото учене и способността за памет чрез регулиране на експресията на инсулиноподобен растежен фактор протеин [37]. Durairajan и др. предполагат, че берберинът инхибира фосфорилирането на амилоиден прекурсорен протеин, за да предотврати отлагането на A [38]. Проучване показва, че DanHong Injection може да подобри паметта на пациенти с диабет [39]. В клинично изпитване приемането на DanShenDiWan може да намали отлагането на A и да подобри когнитивната функция при пациенти с диабет [40]. ZhengSunetal откри, че рецептата ZiBuPiIYin може да предотврати увреждане на мозъка при плъхове с диабет. Механизмите може да са свързани с подобряване на аберантната митохондриална функция, инсулинова резистентност и намаляване на A лезията [41]. Китайската медицина се основава на събирането на сложни взаимодействия, с други думи, необходими са повече изследвания върху синергичните ефекти на билковите комбинации, за да се разберат по-добре механизмите на заболяването [42].

Значително епидемиологично проучване установи ясно връзка между метаболитни и невродегенеративни разстройства като цяло [43]. Установено е също, че патологичните промени на инсулиновата резистентност и нарушението на метаболизма на глюкозата при AD са подобни на тези при диабет. Ето защо е обещаващо да се намери нов път за разглеждане на изследователската стратегия за изследване на кандидатите за ноотропи, вкоренени в билковата медицина и нейната формула.

Невропротективни ефекти на цистанче

Препратки

1 Dong YH, Mao XQ, Liu L, et al. Разпространение на деменция сред китайци на възраст 60 години и над мета-анализ. Chin J Public Health 2014, 30(4): 512-515.

2. Roberts RO, Knopman DS, Przybelski SA, et al. Асоциация на диабет тип 2 с мозъчна атрофия и когнитивно увреждане. Neurol 2014, 82 (13): 1132–1141.

3. Morris JK, Vidoni ED, Honea RA, et al. Нарушената гликемия увеличава прогресията на заболяването при леко когнитивно увреждане. Neurobiol Aging 2014, 35 (3): 585–589.

4. Cai H, Cong WN, Ji S, et al. Метаболитна дисфункция приБолест на Алцхаймери свързани невродегенеративни разстройства. Curr Alzheimer Res 2012, 9(1): 5-17.

5. Kop FD, Frolich L. Риск от инцидентБолест на Алцхаймерпри пациенти с диабет: систематичен преглед на проспективни проучвания. J Alzheimers Dis 2009, 16 (4): 677–685.

6. Reaven GM. Лекция на Banting 1988. Роля на инсулиновата резистентност при човешки заболявания. Диабет 1988, 37: 1595–1607. 7. Марк Ярчоан, Стивън Е. Арнолд. Преназначаване на лекарства за диабет за мозъчна инсулинова резистентност при болестта на Алцхаймер. Диабет, 2014, 63(7): 2253-2261.

8. Mielke JG, Wang YT. Инсулин, синаптична функция и възможности за невропротекция．ProgMolBiolTranslSci 2011, 98: 133-186．

9. Zhang B, Sun L, Zhang Y, et al. Експресия и корелация на глобулин, свързващ полови хормони, инсулинова сигнална трансдукция и глюкозни транспортни протеини в плацентарната тъкан на гестационния захарен диабет. J China Med Univ 2017, 46 (2): 97-102.

10. Bondy CA, Cheng CM. Сигнализиране чрез инсулиноподобен растежен фактор 1 в мозъка. Eur J Pharmacol 2004, 490(1-3): 25-31.

11. Scrima M, Marco CD, Fabiani F, et al. Сигнални мрежи, свързани с активирането на AKT при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC): Нови прозрения за ролята на фосфатидилинозитол-3 киназата. PLoS One 2012, 7(2): e30427.

12. Sramek Jan, Vlasta NF, Kamila B, et al. p38 MAPK се активира, но не играе ключова роля по време на индукция на апоптоза от наситена мастна киселина в човешки панкреатични клетки. Int J MolSci 2016, 17 (2): 159.

13. Bosco D. Възможни последици от инсулиновата резистентност и метаболизма на глюкозата вБолест на Алцхаймерпатогенеза. J Cell Mol Med 2011, 15: 1807-1821.

14. Dineley KT, Jahrling JB, Denner L. Инсулинова резистентност вБолест на Алцхаймер. Neurobiol Dis 2014, 72 (Pt A): 92-103.

15. Ridler C. Болест на Алцхаймер: неправилно нагънати диабет-мелитус пептидни семена амилоидна агрегация. Nat Rev Neurol 2017, 13(3):128.

16. Lutz TA. Ролята на амилина в контрола на енергийната хомеостаза. Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2010, 298: R1475-R1484.

17. Lim YA, Ittner LM, Lim YL, et al. Човешкият, но не и плъшият амилин споделя невротоксични свойства с Abeta42 в дългосрочни хипокампални и кортикални култури. FEBS Lett 2008, 582 (15): 2188-2194.

18. Fu W, Ruangkittisakul A, MacTavish D, et al. Амилоид-бета (Абета) пептид директно активира амилин-3 рецепторен подтип чрез задействане на множество вътреклетъчни сигнални пътища. J BiolChem 2012, 287 (22): 18820-18830.

19. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, et al. Структурите на човешкия инсулин-разграждащ ензим разкриват нов механизъм за разпознаване на субстрата. Nature 2006, 443(7113): 870-874.

20. Jackson K, Barisone GA, Diaz E, et al. Отлагане на амилин в мозъка: Вторият амилоид при болестта на Алцхаймер. Ann Neurol 2013, 74 (4): 517-526.

21. Zhang T, Zeng QH, Liu Y, et al. Разпределение и експресия на амилин в мозъка наБолест на Алцхаймери нормални мишки. Вестник на трети военномедицински университет 2016, 38(3): 258-262.

22. Прашант Надкарни, Олег Г. Чепурм, Джордж Г. Холц. Регулиране на глюкозната хомеостаза чрез GLP-1. NIH Public Access 2014, 121: 23-65.

23. WU MJ, LU TT, WANG FJ и др. Ролята на GLP-1 за централната нервна система. Med Recapitulate 2016, 22(5): 886-889.

24. Dickson SL, Shirazi RH, Hansson C, et al. Аналогът на глюкагоноподобния пептид 1 (GLP-1), ексендин-4, намалява полезна стойност на храната: нова роля за мезолимбичните GLP-1 рецептори. J Neurosci, 2012, 32(14): 4812-4820.

25. Li Y, Duffy KB, Ottinger MA, et al. Стимулирането на GLP-1 рецептора намалява натрупването на амилоид-бета пептид и цитотоксичността в клетъчни и животински модели наБолести на Алцхаймерд. J Alzheimers Dis 2010, 19(4): 1205-1219.

26. Holscher C. Аналозите на инкретин, които са разработени за лечение на диабет тип 2, обещават като нова стратегия за лечение наБолест на Алцхаймер. Скорошно Pat CNS Drug Discov 2010, 5: 109-117.

27. Gault VA, Holscher. GLP-1 агонистите улесняват хипокампалния LTP и обръщат увреждането на LTP, индуцирано от бета-амилоид. Eur J Pharmacol 2008, 587: 112-117.

28. Tang J, Dong Q.Болест на Алцхаймери напредък в лечението на аналозите на GLP-1. Chin J Clin Neurosci 2015, 23 (1): 95-101.

29. Чейс Ромере, Клеменс Дуершмид, Хуан Бурнат и др. Аспрозин, индуциран от гладуване глюкогенен протеинов хормон. Cell 2016, 2(63): 1-14.

30. Bindlish S, Presswala LS, Schwartz F. Липодистрофия: синдром на тежка инсулинова резистентност. Postgrad Med 2015, 127: 511-516.

31. Денис Р. Вкусът може да стимулира храненето независимо от AgRP невроните. Cell Metab 2015, 22: 646-657.

32. Zhu LJ, Liu MY, Li H, et al. Различните роли на глюкокортикоидите в хипокампуса и хипоталамуса при хронична стрес-индуцирана хиперактивност на HPA оста. PLOS ONE 2014, 9(5): e97689.

33. Копер JW, Vanr OSSUM EF. Полиморфизми и хаплотипове на глюкокортикоидните рецептори и тяхната експресия при здраве и болест. Стероиди 2014, 92: 62-73.

34. Yu XJ, Li Y, Tai LW, et al. Глюкокортикоидни ефекти върху възрастни хипокампални нервни прогениторни клетки. Chin J Tissue EngRes 2013, 19(16): 3521-3526.

35. Hu WH, Lu GH, Xu H. Промени в нивата на серумния кортизол при пациенти сБолест на Алцхаймери леко когнитивно увреждане. Chin J геронтология 2016, 36 (17): 4295-4297.

36. Ю X. Ролята на стреса в развитието наБолест на Алцхаймер. World Latest Med Inf 2017, 17(21): 167-168.

37. Penguin Wang, Caixin Su, HuiliFeng и др. Куркуминът регулира инсулиновите пътища и метаболизма на глюкозата в мозъците на APP swe/PS1dE9 мишки. Int J ImmunopatholPharmacol 2017, 30(1): 25-43.

38. Durairajan SSK, Liu LF, Lu JH и др. Берберинът подобрява -амилоидна патология, глиоза и когнитивно увреждане вБолест на Алцхаймермодел на трансгенна мишка. Neurobiol Aging 2012, 33: 2903-2919.

39. Sun BL, Chiang CK. Ефект от инжектирането на танци върху пациенти със синдром на апнея-хипопнея с диабет тип 2. Chin J Clin Rational Drug Use 2014; 7: 121–122.

40. Lin JY, Liu JH, Liu XH и др. Ефект на FufangDanshenDiwan върху когнитивната функция на пациенти с диабет, усложнени с коронарна болест на сърцето. Chin J Нови лекарства 2009, 18: 1213–1216.

41. Zheng S, Li BZ, Li NL, et al. Рецептата ZiBuPiYin предотвратява свързания с диабета когнитивен спад при плъхове: възможно участие в подобряване на митохондриалната дисфункция, пътя на инсулиновата резистентност и хистопатологичните промени. BMC Complement Altern Med 2016, 16: 200.

42. SW Seto, GY Yang, A Bensoussan и др. Захарен диабет, когнитивно увреждане и традиционна китайска медицина. Int J Endocrinol 2015: 810439.

43. Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, et al. Инсулиновата резистентност в мозъка променя оборота на допамин и причинява поведенчески разстройства. ProcNatlAcadSci USA 2015, 112: 3463-3468.