Перспективи за следващото поколение терапии за болестта на Алцхаймер

За болестта на Алцхаймер изследователите търсят лекарствени комбинации, ваксини и генни терапии, за да разработят лечение от следващо поколение. Когато неврологът Рейза Сперлинг получи награда за цялостно творчество на международна конференция за болестта на Алцхаймер миналия декември, тя беше по-развълнувана от новите лечения в бъдеще, отколкото да празнува минали постижения.

Щракнете върху Чингис хан цистанче за болестта на Алцхаймер

Сперлинг, която беше наградена за работата си върху клиничните изпитвания на лечението на Алцхаймер, е доволна от новата надежда за болестта на Алцхаймер. Години наред изследванията върху болестта на Алцхаймер са неясни. Повечето от другите присъстващи се чувстваха по същия начин.

Само месеци преди срещата изследователите обявиха, че лекарство с антитела, наречено леканемаб, значително намалява броя на амилоидните плаки в мозъците на участниците в клиничните изпитвания и забавя скоростта на когнитивен спад.

Сперлинг ръководи лаборатория в Харвардското медицинско училище в Бостън, Масачузетс. Когато тя излезе на сцената, за да произнесе благодарствената си реч, тя стисна микрофона, заявявайки буйно, че след повече от 30 разочароващи години на изследване на Алцхаймер най-накрая има доказателства, че хора като тях са на прав път. Но това все още не е достатъчно.

В проучванията лечението забавя скоростта на когнитивен спад с 25 процента, достатъчно, за да даде на участниците няколко месеца живот.

В тази връзка Сперлинг посочи, че победата над опустошително заболяване, което засяга десетки милиони хора по света, е друг въпрос. Нещо повече, леканемаб, продаван под търговската марка Leqembi в Съединените щати, изисква сложно и внимателно наблюдавано приложение: трябва да се влива интравенозно от медицински сестри; в същото време, тъй като лекарството може да причини животозастрашаващо подуване на мозъка и кървене, така че хората, приемащи това лекарство, трябва да бъдат наблюдавани редовно.

През 2021 г. FDA одобри подобно антитяло, адуканумаб, но решението предизвика противоречия, тъй като клиничните изпитвания на лекарството не показаха ясна ефикасност.

Въпреки тези обрати, откритията на леканемаб засилват надеждата, че болестта на Алцхаймер в крайна сметка може да бъде предотвратима, ако се лекува навреме. Този успех също повишава възможността това лекарство и бъдещите лекарства да се използват в комбинация за насочване към различни стадии на заболяването, които често се контролират от различни молекули.

Малцина очакват еднократно лечение да реши проблема. Изпитванията за комбинирана терапия обаче са скъпи и сложни, тъй като всяко лекарство трябва да се тества индивидуално и с партньорски молекули. Фармацевтичните компании може да се притесняват да обвържат своя продукт с друг продукт, в случай че комбинацията се провали и хвърли сянка върху тяхното лекарство.

Повишаващото доверие настроение сред хората от индустрията не се дължи само на успеха на антиамилоидното антитяло. В момента гамата от фармацевтични компании е пълна с потенциални нови лечения и някои кандидати за лекарства, които първоначално бяха спрени, също се върнаха на сцената.

Обещаваща комбинация

Болестта на Алцхаймер имаше дълго, тихо начало. Първо, плаки -- бучки от лепкав амилоид бета -- започват да се натрупват в мозъка. Те бързо бяха заобиколени от имунни клетки, наречени микроглия, които се опитаха и не успяха да ги канибализират.

Плаките се увеличиха по размер и брой, но останаха незабелязани в продължение на години или дори десетилетия, докато не накараха друг протеин, наречен тау, да се натрупа до токсични нива и да се разпространи в мозъка на заплитания. Учените все още изучават как се случва тази последователност от събития, но когнитивните симптоми се появяват само когато тези плаки и заплитания вървят добре. Тежестта на симптомите корелира със степента на тау възли.

Досега индивидуалните терапии, насочени към тау, са се представили слабо в опитите. Но учените смятат, че лекарствата, увреждащи тау, могат да работят по-добре, когато се комбинират с антиамилоидни терапии.

Те знаят, че амилоидът по някакъв начин стимулира натрупването на патологичен тау, който след това се разпространява като горски пожар в мозъка, казва неврологът Рандал Бейтман от Вашингтонския университет в Сейнт Луис, Мисури. Така че, смятат те, докато се опитват да потушат пламъците на тау плетениците, има смисъл да премахнат бета-амилоида, който подхранва пламъците.

Бейтман и др. започнаха да планират такова изпитване през 2015 г., но то не беше осъществимо доскоро, тъй като амилоидната терапия може да се окаже ефективна. Миналата година те стартираха международно изпитване, наречено Tau NexGen. Те набират 168 участници, всички от които са изложени на риск от развитие на болестта на Алцхаймер в ранна възраст -- обикновено на 30-те, 40-те или 50-те години -- поради мутация в един от техните гени, която ги е причинила да развият болестта на Алцхаймер Произвеждат бета-амилоид.

Участниците бяха разделени на две групи въз основа на това дали вече са имали симптоми на деменция или се очаква да развият симптоми през следващото десетилетие (тези хора са склонни да развиват симптоми на същата възраст като техните родители със същия генетичен дефект).

Всички участници ще получат леканемаб и тау-редуциращо антитяло, но в различен ред. Тези без симптоми ще получат анти-тау антитяло E2814 за една година, последвано от леканемаб; групата със симптоми ще получава леканемаб в продължение на шест месеца, след което ще добави E2814. Изследователите, провеждащи изпитването, се надяват, че могат да използват тази настройка, за да научат за най-добрата комбинация от лечения.

Още анти-тау лекарства в крайна сметка ще бъдат включени в това проучване, като първите резултати се очакват след 2027 г.

Tau NexGen е първото и засега единствено текущо клинично изпитване на комбинираното лекарство за заболяването. Подобно изпитване се планира в Съединените щати за спорадична болест на Алцхаймер с късно начало, която засяга предимно възрастни хора и попада в тази категория на повечето случаи на Алцхаймер. Очаква се Националните здравни институти (NIH) да решат през следващите месеци дали да формират публично-частно партньорство с фармацевтичната компания, за да съфинансират усилията, наречени ATP изпитване. Ако е така, набирането на пациенти може да започне през следващата година.

Няколко фармацевтични и биотехнологични компании разработват анти-тау терапии, някои като антитела, други използват други малки молекули или нови генетични подходи за блокиране на производството на патологични форми на тау. Адам Боксер, невролог от Калифорнийския университет в Сан Франциско, който ръководи проучването ATP, отбелязва, че няколко от тези компании вече официално са изразили интерес да участват.

Подобно на Tau NexGen, това ще бъде предпазно изпитване. Участниците ще имат малко или никакви откриваеми симптоми, но има доказателства от кръвни тестове и сканирания, че мозъците им съдържат ранни признаци на плаки и тау възли. Приблизително 900 участници ще бъдат разделени в 6 групи: 1, първа самостоятелна тау терапия; 2, самостоятелна втора тау терапия; 3, първа тау терапия, комбинирана с леканемаб; 4, втора тау терапия Терапията е комбинирана с леканемаб; 5, само кино; 6, плацебо.

Изследователският екип се надява, че анти-тау терапията ще увеличи терапевтичната полза от леканемаб и в един благоприятен кръг, чрез намаляване на тежестта на плаката, киното ще създаде по-добри условия за работа на анти-тау терапията.

Ключът към изпитването е набор от чувствителни нови биомаркери -- измервания в мозъка или кръвта, които могат да потвърдят болестното състояние. Мозъчните сканирания проследяват наличието и тежестта на амилоидните плаки и тау възлите; тестове на кръв или цереброспинална течност могат да измерват много други молекули в патологичната верига, като различни форми на амилоид и тау.

Изследователите очакват, че богатството от молекулярни и клинични данни, които са генерирали, ще помогне да се разкрие повече за механизмите на болестта на Алцхаймер. Боксер предупреждава, че досега доказателствата сочат тау като двигател на симптомите на Алцхаймер, увреждането и в крайна сметка смъртта. Но тази хипотеза трябва да бъде тествана върху хора.

Изпитванията на комбинираните терапии имат някои недостатъци: те са сложни и скъпи за прилагане. Въпреки новите биомаркери, които биха могли да подобрят ефективността на клиничните изпитвания, изпитването на ATP все пак ще струва стотици милиони долари, изчислява Boxer.

Антителата са скъпи лечения сами по себе си. Lecanemab ще бъде на цена от $26 500 за едногодишен курс на лечение. Aducanumab (продаван под името Aduhelm в САЩ) първоначално струва $56000 за една година лечение, но производителят намали цената наполовина след обществен протест.

Тези лекарства също са неудобни за пациентите, защото трябва да се вливат през няколко седмици. Неврологът Пол Айзен от Университета на Южна Калифорния в Сан Диего, който ръководи Консорциума за клинични проучвания на Алцхаймер в САЩ, посочва данни от клинични проучвания, които показват, че е необходимо лечение през целия живот, за да се контролира болестта на Алцхаймер. болен. Изглежда, че заболяването се възстановява, когато инфузията се спре. Тъй като дългосрочната терапия с антитела е непрактична, те смятат, че може да има смисъл да се поддържа ниско амилоидно състояние с перорално лекарство, което блокира производството на пептид, след като антителата премахнат плаките.

Такива съединения съществуват. Започвайки около 2010 г., изследователите експериментираха с набор от перорални лекарства, предназначени да намалят амилоида в мозъка чрез модулиране на активността на ензим, наречен бета-секретаза и гама-секретаза, ключ към производството на протеини. Но клиничните изпитвания на тези лекарства се провалиха и интересът към тях намаля, докато сега те получават втори шанс.

Други кандидати за лекарства

През 2018 г. група фармацевтични компании се съгласиха да направят нещо необичайно в тяхната обикновено секретна индустрия. Те решиха да споделят поверителни клинични данни от шест неуспешни проучвания помежду си и с група експерти, свикана от Асоциацията на Алцхаймер, група за правата на пациентите, базирана в Чикаго, Илинойс. лобистки групи.

Обществото се надява да научи възможно най-много от катастрофалните клинични изпитвания, всяко от които тества различен бета-секретазен инхибитор. Нито едно от лекарствата не е показало полза и още по-лошо, много от тях имат токсични странични ефекти, включително влошаване на когнитивните способности в някои случаи.

Асоциацията иска да обсъди данните от изпитанията в детайли, а не данните от изпитанията да бъдат заключени в чекмеджето. Главният научен директор на обществото, Мария Карийо, казва, че целта е „да се помогне на полето да научи повече за организмите, свързани с болестта, към които са насочени тези изследвани лекарства“.

Преглед на групата, който ще бъде публикуван през 2021 г., предполага, че участниците в изпитването може да са били твърде болни, за да може класът лекарства да подобри симптомите и че по-ниските дози биха могли да избегнат странични ефекти. Aisen вярва, че след като съществуващата плака бъде изчистена от антитела, може да е възможно тези лекарства да се използват в ниски дози, за да се предотврати повторната поява на плака.

Няколко клинични изпитвания, насочени към -секретаза, също се провалиха. Но вместо да се откажат от тази цел, изследователите работят върху по-фин подход. Те искаха да променят поведението на ензима, а не да го блокират напълно --, което според клиничните изпитвания може да доведе до токсични странични ефекти.

Съединение, разработено в академично сътрудничество с такава функция, ще бъде тествано в ранните клинични изпитвания тази година. Лекарството, приемано през устата, кара ензимите да разграждат амилоида на по-къси протеини, които са нетоксични и дори защитни. Изпитването ще бъде спонсорирано от Acta Pharmaceuticals, ново стартиране в Бостън, Масачузетс, и финансирано от Националния институт по здравеопазване.

Повечето от лекарствата, които се разглеждат за комбинирани изпитвания, са насочени към амилоид или тау протеини. Но някои ранни подходи се опитват да подобрят естествената имунна защита на мозъка срещу Алцхаймер. Отново, изследователите са научили много от семейства с генетични мутации, които ги предразполагат към Алцхаймер.

Въпросната мутация е в ген, наречен TREM2, който произвежда молекула, която се намира на повърхността на микроглията, бойците на имунната система на мозъка. Регулирането на микроглиите може да ги направи по-ефективни при изчистване на плаката или предотвратяване на разпространението на амилоидна патология, казва неврологът Кристиан Хаас от университета Лудвиг Максимилиан в Мюнхен в Германия. Особено ако тежестта на плаките първо се намали чрез антиамилоидна терапия. Той планира експерименти с мишки, за да тества как антитяло, което свързва TREM2 и активира микроглия, може да работи, ако се прилага заедно с антиамилоидна терапия. Подобно антитяло е в ранни клинични изпитвания като монотерапия.

Ваксини, гени и плазма

Все повече и повече лечения за болестта на Алцхаймер навлизат в клинични изпитвания. Изследователите се стремят да доставят полезни молекули в мозъка чрез ваксини, вирусни вектори или кръвопреливане.

Подобно на ензимните лекарства, ваксините се преоткриват много след като първите клинични изпитвания на антиамилоидна ваксина бяха спрени през 2002 г., когато беше наблюдавано възпаление на мозъка при някои участници.

Няколко анти-тау и анти-амилоидни ваксини в момента се подготвят за ранни клинични изпитвания. Те включват фрагменти от тау или бета-амилоид, които са скринирани и опаковани, за да се избегнат тежки възпалителни реакции. Те са предназначени да стимулират имунната система на мозъка да разпознае и унищожи пълната версия на протеина, предимно за предотвратяване на заболяване или забавяне на прогресията на заболяването в ранен стадий. Учените дори са се опитали да разработят ваксини, които атакуват както тау, така и бета-амилоид.

Други изследователи залагат на генната терапия за преодоляване на болестта на Алцхаймер, причинена от генетични мутации.

Различните форми на гена APOE, който кодира протеин, участващ в метаболизма на мазнините, повлияват риска от Алцхаймер по различни начини. Алелът APOE4 е свързан с повишен риск, докато алелът APOE2 намалява риска.

Базираната в Ню Йорк Lexeo Therapeutics включи 15 доброволци с леки симптоми на болестта на Алцхаймер в своето отворено проучване, които имаха две копия на гена APOE4. Те искаха да тестват дали предаването на варианта на гена APOE2 ще смекчи вредните ефекти от високорисковия генен вариант. Така те лигираха гена към вирусен вектор и го инжектираха директно в гръбначномозъчната течност на доброволците.

Генният трансфер изглежда успешен. Lexeo съобщи миналата година, че генът APOE2 е открит в гръбначномозъчната течност на някои участници една година след инжектирането, че досега не са наблюдавани сериозни странични ефекти и нивата на тау са спаднали при участниците. Твърде рано е да се прецени дали прогресията на заболяването е забавена в резултат на това, но участниците ще бъдат наблюдавани до 2028 г.

Генната терапия не е за всеки, защото известните генетични мутации определят само малък процент от случаите на Алцхаймер. Но концепцията за алтернативната медицина е възприета от други. Базираната в Сан Карлос, Калифорния Alkahest завърши малко клинично изпитване, тестващо дали факторите в кръвта на младите хора могат да заменят тези, загубени по време на стареенето.

Някои изследователи са постигнали успех с нискотехнологични подходи. Например, голямо, добре контролирано проучване показа, че 18 месеца аеробни упражнения или стречинг могат да потиснат когнитивния спад при пациенти с леко когнитивно увреждане, подкрепяйки стойността на поддържането на активност по време на лечението с лекарства.

Твърде рано е да се каже кое, ако има такова, от тези потенциални нови лечения ще бъде успешно. Повечето изследователи са съгласни, че лечението трябва да бъде индивидуализирано: хората в различни стадии на заболяването се нуждаят от различно лечение. Страхотно е да видиш толкова много правдоподобни подходи, предупреждава Айсен. Но все още ни предстои дълъг път.

Все пак е окуражаващо, че толкова много подходи се превръщат в клинични изпитвания, каза Сперлинг. Нова зора на успех ни кара напред.

Как екстрактът от Cistanche лекува болестта на Алцхаймер

Има някои изследвания, които предполагат, че екстрактът от Cistanche може да има защитен ефект срещу болестта на Алцхаймер.

Един възможен механизъм е способността му да повишава нивата на някои невротрансмитери, като ацетилхолин, в мозъка. Ацетилхолинът е невротрансмитер, който е важен за паметта и познанието, и нивата на този невротрансмитер често са намалени при хора с болестта на Алцхаймер.

Екстрактът от Cistanche също съдържа редица биоактивни съединения, включително фенилетаноиди и иридоиди, за които е доказано, че имат невропротективни и противовъзпалителни ефекти. Тези ефекти могат също да помогнат за предотвратяване или забавяне на прогресията на болестта на Алцхаймер.

Оригинално търсене:

Алисън Абът. (2023) Побеждаването на Алцхаймер: поглед към терапиите на бъдещето. Природа: 616, 26-28.